Malattia di Wilson-Conovalov - Patogenesi

La malattia di Wilson-Konovalov è causata da un difetto genetico nella sintesi della ceruloplasmina (rame ossidasi) nel fegato, correlata alle α2-globuline. L'importanza della ceruloplasmina risiede nel fatto che mantiene il rame nel sangue in uno stato legato. L'organismo assume circa 2-3 mg di rame al giorno con il cibo; circa la metà di questa quantità viene assorbita nell'intestino, entra nel sangue, si lega alla ceruloplasmina, viene trasportata ai tessuti e incorporata in specifici apoenzimi.

Il rame è coinvolto nell'emopoiesi e nella formazione delle ossa. Una piccola quantità di rame si trova nel sangue in forma ionizzata e viene escreta nelle urine.

Quando la sintesi della ceruloplasmina viene interrotta, il livello ematico di rame non associato alla ceruloplasmina aumenta e inizia a depositarsi in organi e tessuti: fegato, reni, cervello, pancreas, ecc. Ciò è facilitato dal maggiore assorbimento di rame nell'intestino, che si osserva anche in questa malattia. L'accumulo di rame sopprime l'attività dei gruppi sulfidrilici degli enzimi ossidativi, interrompe la respirazione tissutale, la glicolisi e ha un effetto tossico sul cervello.

Meccanismi genetici molecolari

La malattia è ereditaria con modalità autosomica recessiva. La sua prevalenza è di circa 1:30.000 e la frequenza di portatori del gene difettoso è di 1:90. Il gene della malattia di Wilson è localizzato sul braccio lungo del cromosoma 13; è stato clonato e studiato. Il gene codifica per l'ATPasi trasportatrice di rame, che lega 6 atomi di rame. La posizione nella cellula e l'esatta funzione di questo trasportatore non sono chiare. Potrebbe essere coinvolto nell'escrezione del rame con la bile o nel suo trasferimento alla ceruloplasmina. Attualmente, sono state identificate più di 25 diverse mutazioni genetiche nella malattia di Wilson. La maggior parte di esse porta a cambiamenti nel dominio funzionale dell'ATPasi piuttosto che nelle regioni che legano il rame. In molti pazienti, la mutazione non può essere identificata. Si presume che, con mutazioni che portano a una violazione del dominio funzionale, la malattia si manifesti in età più precoce. Nella maggior parte dei pazienti, le mutazioni su ciascun cromosoma sono diverse, rendendo difficile stabilire una corrispondenza tra fenotipo e genotipo. La diversità delle mutazioni rende inappropriato il loro studio nei singoli pazienti per stabilire una diagnosi.

L'analisi degli aplotipi, ovvero lo studio degli alleli dei marcatori microsatellite localizzati in prossimità del gene difettoso sul cromosoma 13, ha svolto un ruolo importante nello stabilire il locus di questo gene. Tuttavia, anche dopo la clonazione del gene difettoso, questa analisi non ha perso la sua importanza e viene utilizzata per escludere la malattia di Wilson nei fratelli e nelle sorelle del paziente o per stabilire la loro omozigosi o eterozigosità per il gene difettoso o per la norma.

Questo è importante perché i portatori eterozigoti non sviluppano la malattia. Esiste un legame tra l'aplotipo e alcune mutazioni, che può aiutare a identificare nuove mutazioni.

I ratti LEC (Long-Evans Cinnamon) sono un modello naturale per lo studio della malattia di Wilson. Presentano un significativo accumulo di rame nel fegato, bassi livelli sierici di ceruloplasmina e, nei primi mesi di vita, epatite acuta e successivamente cronica. Queste alterazioni possono essere prevenute con la penicillamina. Il difetto genetico in questi ratti consanguinei si basa sulla delezione del gene dell'ATPasi che trasporta il rame, omologo al gene della malattia di Wilson.

La ridotta escrezione di rame con la bile nella malattia di Wilson, così come negli esperimenti sugli animali, porta all'accumulo di quantità tossiche di rame nel fegato e in altri tessuti. La perossidazione lipidica provoca danni mitocondriali, che possono essere ridotti nell'esperimento con la vitamina E.

Normalmente, i neonati presentano livelli di rame nel fegato significativamente elevati e livelli sierici di ceruloplasmina ridotti. Nelle cavie neonate, i livelli di rame nei tessuti e i livelli plasmatici di proteina legante il rame diventano presto simili a quelli degli adulti. Non è chiaro se questo processo sia correlato a cambiamenti nell'attività del gene della malattia di Wilson.

Patomorfologia

Fegato

Il grado di alterazioni nel tessuto epatico può variare: dalla fibrosi periportale alla necrosi submassiva e alla grave cirrosi nodulare di grandi dimensioni.

L'esame istologico rivela una degenerazione a palloncino e cellule epatiche multinucleate, accumuli di glicogeno e vacuolizzazione del glicogeno nei nuclei degli epatociti. Caratteristica è l'infiltrazione grassa degli epatociti. Le cellule di Kupffer sono solitamente ingrandite. In alcuni pazienti, queste alterazioni sono particolarmente pronunciate; si riscontrano corpi di Mallory, che ricordano il quadro morfologico dell'epatite alcolica acuta. In alcuni pazienti, si osservano alterazioni epatiche caratteristiche dell'epatite cronica. Le alterazioni istologiche del fegato nella malattia di Wilson non sono diagnostiche, ma il rilevamento delle suddette alterazioni in pazienti giovani con cirrosi epatica consente di sospettare questa malattia.

Il metodo di rilevazione del rame mediante colorazione con acido rubeanico o rodamina è inaffidabile perché il rame è distribuito in modo non uniforme ed è assente dai linfonodi rigenerativi. L'accumulo di rame si verifica solitamente negli epatociti periportali ed è accompagnato dalla comparsa di depositi atipici di lipofuscina.

Microscopia elettronica

Anche nei casi asintomatici, si riscontrano vacuoli autofagici e mitocondri alterati di grandi dimensioni. L'infiltrazione adiposa può essere associata a danno mitocondriale. È possibile osservare l'infiltrazione dello spazio intercellulare con fibre di collagene, nonché cellule epatiche chiare e scure.

Danni ad altri organi

Nei reni si riscontrano alterazioni grasse e idropiniche, nonché depositi di rame nei tubuli contorti prossimali.

L'anello di Kayser-Fleischer è formato dal deposito di pigmento contenente rame nella membrana di Descemet lungo la periferia della superficie posteriore della cornea.