Malattia di Wilson-Konovalov: patogenesi

Nella malattia di Wilson ha un difetto genetico nella sintesi di ceruloplasmina fegato (ossidasi rame) relativi a a2-globuline. Il significato di ceruloplasmina sta nel fatto che mantiene il rame nel sangue in uno stato legato. Con organismo commestibile riceve ogni giorno per circa 2-3 mg rame, nell'intestino, circa la metà della quantità assorbita nel sangue, si lega alla ceruloplasmina, viene consegnato ai tessuti e attivato in specifici apoenzyme.

Il rame è coinvolto nell'ematopoiesi, nella formazione dell'osso. Una piccola quantità di rame è nel sangue in forma ionizzata ed è escreto nelle urine.

Quando c'era sintesi ceruloplasmina aumenta rame sangue, non ceruloplasmina, e comincia ad essere depositati in organi e tessuti -. Fegato, rene, cervello, pancreas, ecc Questo contribuisce ad un aumento dell'assorbimento di rame nell'intestino, che si riscontra anche in questa malattia . Accumulo di rame inibisce ossidazione dei gruppi sulfidrilici degli enzimi spedisce respirazione dei tessuti e glicolisi ha un effetto tossico sul cervello.

Meccanismi genetici molecolari

La malattia è ereditata dal tipo autosomico recessivo. La sua prevalenza è di circa 1:30 000 e la frequenza di trasporto del gene difettoso è 1:90. Il gene della malattia di Wilson si trova sul braccio lungo del cromosoma 13, è clonato e studiato. Il gene codifica per un ATPasi trasferente il rame, a cui si legano 6 atomi di rame. La posizione nella cella e la funzione esatta di questo vettore non sono chiare. Forse è coinvolto nell'escrezione del rame con la bile o nel trasferirlo in ceruloplasmina. Attualmente, con la malattia di Wilson, sono state identificate oltre 25 diverse mutazioni del gene. Molti di essi portano a cambiamenti nel dominio funzionale dell'ATPasi piuttosto che nelle aree che collegano il rame. In molti pazienti, la mutazione non può essere identificata. Si presume che con le mutazioni che portano a un dominio funzionale, la malattia si manifesti in età precoce. Nella maggior parte dei pazienti, le mutazioni su ciascun cromosoma sono diverse, il che rende difficile stabilire una corrispondenza tra il fenotipo e il genotipo. La varietà di mutazioni rende il loro studio in pazienti separati con l'obiettivo di stabilire una diagnosi poco pratica.

L'analisi dell'aplotipo, che è lo studio degli alleli dei marcatori microsatelliti situati vicino al gene difettoso sul cromosoma 13, ha svolto un ruolo importante nello stabilire il locus di questo gene. Tuttavia, anche dopo la clonazione del gene difettoso, questa analisi non ha perso il suo significato ed è utilizzata per escludere la malattia di Wilson nei fratelli e nelle sorelle del paziente o per stabilire la loro omosessualità o eterozigosi da un gene difettoso o da una norma.

Questo è importante, perché la malattia non si sviluppa nei portatori eterozigoti. Esiste un legame tra l'aplotipo e alcune mutazioni, che può aiutare a identificare nuove mutazioni.

I ratti LEC (Long-Evans Cinnamon) sono un modello naturale per studiare la malattia di Wilson. Durante i primi mesi di vita hanno un significativo accumulo di rame nel fegato, un basso livello di ceruloplasmina nel siero e lo sviluppo di epatite acuta e, successivamente, cronica. Questi cambiamenti possono essere prevenuti con la somministrazione di penicillamina. Il difetto genetico in questi ratti consanguinei si basa sulla delezione del gene ATPasi di trasferimento del rame, che è omologa al gene della malattia di Wilson.

Ridurre l'escrezione del rame con la bile nella malattia di Wilson, così come in un esperimento sugli animali, porta all'accumulo di quantità tossiche di rame nel fegato e in altri tessuti. Come risultato della perossidazione lipidica, si verifica un danno ai mitocondri, che nell'esperimento può essere ridotto con l'aiuto della vitamina E.

Normalmente, i neonati aumentavano significativamente il contenuto di rame nel fegato e riducevano il livello di ceruloplasmina nel siero. Nelle cavie appena nate, il contenuto di rame nei tessuti e il livello delle proteine leganti il rame nel plasma diventano presto le stesse degli individui adulti. Non è chiaro se questo processo sia associato a un cambiamento nell'attività del gene della malattia di Wilson.

Pathomorphology

Il fegato

Il grado di alterazione del tessuto epatico può essere diverso: da fibrosi periportale a necrosi sottomessa e grave cirrosi nodulare grossolana.

L'esame istologico rivela la distrofia del palloncino e le cellule epatiche polinucleari, gli accumuli di glicogeno e la vacuolizzazione del glicogeno dei nuclei degli epatociti. Infiltrazione grassa caratteristica degli epatociti. Le celle di Kuffffer sono generalmente ingrandite. In alcuni pazienti, questi cambiamenti sono particolarmente pronunciati; il vitello di Mallory è rivelato, che assomiglia al quadro morfologico dell'epatite alcolica acuta. Alcuni pazienti sperimentano cambiamenti epatici caratteristici dell'epatite cronica. I cambiamenti istologici nel fegato con la malattia di Wilson non sono diagnostici, tuttavia, la rilevazione dei cambiamenti descritti sopra nei pazienti giovani con cirrosi epatica può essere sospettata di questa malattia.

Il metodo di rilevazione del rame mediante colorazione con acido rubico o rodamina è inaffidabile, poiché il rame è distribuito in modo non uniforme e non vi è alcuna rigenerazione nei siti. L'accumulo di rame di solito si verifica negli epatociti periportali ed è accompagnato dalla comparsa di depositi atipici di lipofuscina.

Microscopia elettronica

Anche nel decorso asintomatico della malattia, si rivelano vacuoli autofagici e grandi mitocondri alterati. L'infiltrazione di grasso può essere associata a danni ai mitocondri. È possibile vedere l'infiltrazione dello spazio intercellulare con fibre di collagene, così come le cellule chiare e scure del fegato.

La sconfitta di altri organi

Nei reni vengono rilevati cambiamenti grossi e idropici, deposizione di rame nei tubuli contorti prossimali.

L'anello Kaiser-Fleischer è formato depositando un pigmento contenente rame nel guscio di descemet intorno al perimetro della superficie posteriore della cornea.