Malattia da farmaco nel problema delle reazioni avverse ai farmaci: stato attuale dell'arte

Nel XX secolo, gli effetti collaterali dei farmaci e le malattie indotte dai farmaci continuano a rappresentare i problemi medici e sociali più urgenti.

Secondo l'OMS, gli effetti collaterali dei farmaci sono attualmente al quinto posto nel mondo, dopo le malattie cardiovascolari, oncologiche, polmonari e gli infortuni.

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Cause di malattie indotte da farmaci

Le ragioni del costante aumento annuale dei casi di reazioni avverse ai farmaci e di malattie indotte dai farmaci sono:

• violazione dell'ecologia dell'ambiente;
• la presenza di pesticidi, conservanti, antibiotici e agenti ormonali nei prodotti alimentari;
• durata di un ciclo di trattamento con medicinali (MP) per numerose patologie;
• polifarmacia (sullo sfondo dello stress, dell'urbanizzazione, della chimica dell'industria, dell'agricoltura e della vita quotidiana);
• automedicazione;
• irresponsabilità della politica statale in materia di vendita di medicinali (senza prescrizione medica);
• boom farmacologico (crescita della produzione di farmaci di marca, generici, integratori alimentari).

Il boom farmaceutico è testimoniato dai dati relativi all'utilizzo sul mercato farmaceutico ucraino di oltre 7.000 farmaci in 15.000 forme farmaceutiche, prodotti da 76 paesi del mondo. Questi dati sono confermati dai volumi di vendita in farmacia di farmaci di produzione nazionale ed estera, espressi in termini monetari, fisici e in dollari equivalenti.

Di tutte le manifestazioni di effetti collaterali dei farmaci, secondo il Centro Ucraino per lo Studio della PDLS, il 73% sono reazioni allergiche, il 21% sono effetti collaterali associati all'azione farmacologica dei farmaci e il 6% sono altre manifestazioni. In dermatovenerologia, le manifestazioni di effetti collaterali dei farmaci più frequentemente registrate includono:

• vere reazioni allergiche (malattia da farmaci e da siero) - 1-30%;
• reazioni tossico-allergiche - 19%;
• reazioni pseudoallergiche - 50-84%;
• farmacofobia - nessun dato.

Nonostante la lunga storia dei problemi degli effetti collaterali dei farmaci e delle malattie indotte da farmaci, ci sono ancora molte questioni irrisolte e controverse: la mancanza di statistiche ufficiali, la mancanza di una visione unificata sulla loro terminologia e classificazione, la mancanza di conformità della terminologia nazionale delle vere reazioni allergiche ai farmaci con la terminologia della decima revisione dell'ICD, problemi di diagnosi degli effetti collaterali dei farmaci e delle malattie indotte da farmaci e, in particolare, l'opportunità di eseguire test cutanei con i farmaci prima dell'intervento chirurgico e dell'inizio della terapia antibiotica, problemi di terapia per le malattie indotte da farmaci.

Attualmente, le statistiche ufficiali rappresentano solo la punta dell'iceberg, poiché non vengono praticamente conservate.

Non esiste una classificazione generalmente accettata delle reazioni avverse ai farmaci. Gli approcci principali (eziologico e clinico-descrittivo), precedentemente utilizzati nella compilazione delle classificazioni, non erano applicabili in questo caso, poiché è noto che lo stesso farmaco può causare quadri clinici diversi e viceversa. Pertanto, il principio patogenetico è spesso utilizzato come base per le classificazioni attualmente esistenti delle reazioni avverse ai farmaci. La classificazione più adatta ai concetti moderni è quella che distingue:

• effetto collaterale farmacologico;
• effetto collaterale tossico;
• effetto collaterale causato da un disturbo del sistema immunitario;
• reazioni pseudoallergiche ai farmaci;
• effetto cancerogeno;
• effetto mutageno;
• effetto teratogeno;
• effetti collaterali causati da batteriolisi massiva o cambiamenti nell'ecologia dei microbi (reazione di Jarisch-Herxheimer, candidosi, disbatteriosi);
• tossicodipendenza (tossicodipendenza e abuso di sostanze, tolleranza, sindrome di astinenza, reazioni psicogene e psicofobia).

Nella pratica clinica, tra tutti i tipi di effetti collaterali della farmacoterapia, i più diffusi sono le reazioni causate da un disturbo del sistema immunitario, le cosiddette reazioni allergiche vere e proprie. Tuttavia, la questione della loro terminologia è ancora controversa. Se EA Arkin (1901), EM Tareyev (1955), E. Ya. Severova (1968), G. Majdrakov, P. Popkhristov (1973), NM Gracheva (1978) hanno definito le manifestazioni di vere reazioni allergiche ai farmaci "malattia da farmaci", considerandola un analogo della "malattia da siero", altri ricercatori l'hanno definita allergia ai farmaci, tossicodermia. Nel frattempo, secondo osservazioni cliniche a lungo termine e studi sperimentali condotti dal nostro istituto, vi sono fondati motivi per considerare le vere reazioni allergiche ai farmaci non come un sintomo o una sindrome, ma come una malattia multifattoriale indipendente, ovvero come una seconda malattia che si sviluppa sullo sfondo di qualsiasi processo patologico e della somministrazione ripetuta di dosi terapeutiche medie di farmaci, causata non tanto dalle caratteristiche farmacologiche del farmaco quanto dalle caratteristiche del sistema immunitario del paziente e dalla sua predisposizione costituzionale e genetica. I risultati degli studi indicano che, con lo sviluppo di una malattia da farmaci, tutti gli apparati dell'organismo sono coinvolti nel processo patologico, nonostante il fatto che clinicamente la malattia possa progredire con un danno predominante a uno di essi, il più delle volte la pelle. Ecco perché la malattia da farmaci, insieme ai medici di tutte le specialità, è di particolare interesse soprattutto per i dermatologi.

Lo sviluppo di una malattia indotta da farmaci si basa su meccanismi immunologici che corrispondono pienamente ai modelli di qualsiasi altra reazione allergica a un antigene. Pertanto, nel corso di una malattia indotta da farmaci, come nel corso di qualsiasi processo allergico, si distinguono tre fasi: immunologica, patochimica e patofisiologica (o fase delle manifestazioni cliniche). Le caratteristiche della malattia indotta da farmaci si manifestano solo nella fase immunologica e consistono nel fatto che in questa fase il farmaco si trasforma da aptene in un antigene a tutti gli effetti, verso il quale i linfociti P iniziano a produrre anticorpi e linfociti sensibilizzati in grandi quantità. Maggiore è la quantità di antigene che entra nell'organismo, maggiore è la concentrazione di anticorpi e linfociti sensibilizzati. In termini morfologici e funzionali, le cellule sensibilizzate non differiscono da quelle normali e una persona sensibilizzata è praticamente sana finché l'allergene non entra nuovamente nel suo organismo e si verificano reazioni antigene-anticorpo, accompagnate da un massiccio rilascio di mediatori e disturbi patofisiologici.

Lo sviluppo del processo allergico nelle malattie indotte da farmaci si verifica solitamente secondo quattro tipi di reazioni allergiche. In questo caso, la degranulazione IgE-dipendente è avviata solo da allergeni specifici, che già presenti nell'organismo si legano alle molecole di IgE fissate sulla superficie dei basofili e dei mastociti grazie a uno speciale recettore ad alta affinità per il frammento Fc delle IgE. A sua volta, il legame di uno specifico allergene alle IgE genera un segnale trasmesso attraverso i recettori e comprende un meccanismo biochimico di attivazione sia dei fosfolipidi di membrana con la produzione di inositolo trifosfato e diacilglicerolo, sia della fosfochinasi con successiva fosforilazione di diverse proteine citoplasmatiche. Questi processi modificano il rapporto tra cAMP e cGMP e portano a un aumento del contenuto di calcio citosolico, che favorisce il movimento dei granuli basofili verso la superficie cellulare. Le membrane dei granuli e la membrana cellulare si fondono e il contenuto dei granuli viene rilasciato nello spazio extracellulare. Durante il processo di degranulazione dei basofili e dei mastociti del sangue periferico, che coincide con la fase patochimica della reazione allergica, vengono rilasciati in grandi quantità mediatori (istamina, bradichinina, serotonina) e diverse citochine. A seconda della localizzazione dei complessi antigene-anticorpo (IgE-mastociti o basofili del sangue periferico) su un particolare organo in stato di shock, possono svilupparsi diverse manifestazioni cliniche della malattia da farmaco.

A differenza delle malattie indotte da farmaci, le reazioni pseudoallergiche non hanno una fase immunologica e, pertanto, le loro fasi patochimiche e patofisiologiche si verificano senza la partecipazione di anticorpi IgE allergici, con un rilascio eccessivo di mediatori, che avviene in modo aspecifico. Tre gruppi di meccanismi partecipano alla patogenesi di questo rilascio eccessivo e aspecifico di mediatori nella pseudoallergia: istamina; disturbi dell'attivazione del sistema del complemento; disturbi del metabolismo dell'acido arachidonico. In ogni caso specifico, il ruolo principale è attribuito a uno di questi meccanismi. Nonostante le differenze nella patogenesi delle malattie indotte da farmaci e delle reazioni pseudoallergiche, nella fase patochimica in entrambi i casi vengono rilasciati gli stessi mediatori, il che causa gli stessi sintomi clinici e rende estremamente difficile la loro diagnosi differenziale.

Nelle patologie indotte da farmaci, oltre alle alterazioni dell'omeostasi immunitaria, vengono alterati: la regolazione neuroendocrina, i processi di perossidazione lipidica e la protezione antiossidante. Negli ultimi anni, il ruolo del legame periferico dell'eritrone è stato studiato nella patogenesi delle patologie indotte da farmaci, il che ha permesso di identificare un aumento dell'eterogeneità della popolazione di eritrociti circolanti con una predominanza delle loro macroforme, un'alterazione delle funzioni barriera delle membrane eritrocitarie, una ridistribuzione dei gradienti potassio-sodio tra plasma ed eritrociti, che si manifesta con la perdita di potassio in eccesso e un aumento dell'ingresso di ioni sodio nelle cellule e indica una violazione della funzione di trasporto ionico degli eritrociti. Allo stesso tempo, è stata rivelata una dipendenza degli indicatori che caratterizzano le proprietà fisico-chimiche degli eritrociti dai sintomi clinici delle patologie indotte da farmaci. L'analisi di questi studi indica che gli eritrociti rappresentano un anello sensibile nel sistema periferico dell'eritrone nei meccanismi di sviluppo delle malattie indotte da farmaci e, pertanto, i loro indicatori morfometrici, così come lo stato funzionale delle loro membrane, possono essere inclusi nell'algoritmo per l'esame dei pazienti. Questi dati hanno costituito la base per lo sviluppo di metodi biofisici per la diagnosi rapida delle malattie indotte da farmaci, basati sulla misurazione dei livelli di assorbimento degli ultrasuoni da parte degli eritrociti e sulla valutazione della velocità di eritrosedimentazione in presenza di sospetti allergeni dei farmaci, che si confrontano favorevolmente con i test immunologici tradizionali, poiché sono più sensibili e consentono di effettuare la diagnosi in 20-30 minuti.

Il ruolo della sindrome da intossicazione endogena è stato accertato nella patogenesi delle malattie indotte da farmaci, come dimostrato dall'elevato livello di peptidi a media molecola, nonché dalla presenza della frazione A con le sottofrazioni Al, A2, A3, assenti nelle persone praticamente sane, durante l'analisi cromatografica. La struttura dei geni che controllano i meccanismi della risposta farmacologica e sono responsabili della sintesi delle immunoglobuline E e dello sviluppo della sensibilizzazione è alterata. Allo stesso tempo, le condizioni favorevoli allo sviluppo della sensibilizzazione si verificano principalmente in individui con un fenotipo specifico dei sistemi enzimatici, ad esempio con una ridotta attività dell'acetiltransferasi epatica o dell'enzima glucosio-6-fosfato deidrogenasi degli eritrociti, pertanto, ora più che mai, è estremamente importante studiare il fenotipo nella patogenesi delle malattie indotte da farmaci: manifestazioni esterne del genotipo, ovvero un insieme di segni in individui predisposti a sviluppare reazioni allergiche ai farmaci.

La diversità dei tipi immunologici nelle malattie indotte da farmaci è espressa dal polimorfismo delle manifestazioni cliniche: lesioni generalizzate (multisistemiche) (shock anafilattico e condizioni anafilattoidi, malattia da siero e malattie simil-siero, linfoadenopatie, febbre da farmaci).

• con lesioni cutanee predominanti:
• frequentemente riscontrati (come orticaria ed edema di Quincke; pitiriasi rosea di Gibert, eczema, vari esantemi),
• meno comuni (come eritema multiforme essudativo; eruzioni cutanee vescicolari simili alla dermatite di Duhring; vasculite; dermatomiosite), rari (sindrome di Lyell; sindrome di Stevens-Johnson);
• con danni predominanti a singoli organi (polmoni, cuore, fegato, reni, tratto gastrointestinale);
• con danno predominante agli organi emopoietici (trombocitopenia, eosinofilia, anemia emolitica, agranulocitosi);
• con danno predominante al sistema nervoso (encefalomielite, neurite periferica).

Tuttavia, non esiste ancora una visione unificata sulla classificazione clinica delle malattie indotte dai farmaci.

L'assenza nell'ICD-10 di un termine che unisca le manifestazioni di vere e proprie reazioni allergiche ai farmaci indica, in primo luogo, una discrepanza tra la terminologia internazionale e la nostra e, in secondo luogo, non consente di fatto di effettuare statistiche e ci costringe a studiare la prevalenza degli effetti collaterali della farmacoterapia principalmente in base al numero di richieste.

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Diagnosi di malattia indotta da farmaci

Con un'anamnesi allergologica caratteristica e manifestazioni cliniche tipiche, la diagnosi di malattia indotta da farmaci non presenta difficoltà. La diagnosi viene confermata rapidamente e facilmente quando esiste una correlazione temporanea tra l'assunzione di farmaci e lo sviluppo di un processo allergico, la natura ciclica del processo e la sua remissione piuttosto rapida dopo la sospensione del farmaco mal tollerato. Tuttavia, le difficoltà nella diagnosi differenziale tra la malattia indotta da farmaci e la malattia sottostante, per la cui complicazione spesso si ricorre al farmaco, non sono rare, poiché i sintomi cutanei della malattia indotta da farmaci presentano una grande somiglianza con il quadro clinico di molte dermatosi vere e proprie, alcune malattie infettive, nonché reazioni tossiche e pseudoallergiche.

Tenendo conto di quanto sopra, viene utilizzata una diagnosi passo dopo passo delle malattie indotte dai farmaci:

• valutazione dei dati della storia allergica e dei criteri clinici per le malattie indotte da farmaci;
• valutazione dei risultati degli esami clinici e di laboratorio;
• valutazione dell'esame immunologico specifico al fine di identificare il fattore eziologico del processo allergico;
• diagnosi differenziale tra reazioni allergiche vere e pseudo-allergiche ai farmaci;
• diagnosi differenziale delle malattie indotte da farmaci e delle reazioni tossiche;
• diagnosi differenziale delle malattie indotte da farmaci e di alcune malattie infettive (morbillo, scarlattina, rosolia, varicella, sifilide secondaria precoce fresca e ricorrente);
• diagnosi differenziale tra malattie indotte da farmaci e dermatosi vere e proprie;
• diagnosi differenziale tra malattie indotte da farmaci e reazioni psicogene (psicofobie).

La diagnosi di reazioni vere e pseudoallergiche si basa principalmente su criteri soggettivi di differenziazione (nella pseudoallergia, secondo l'anamnesi allergologica, non esiste un periodo di sensibilizzazione; la durata delle reazioni pseudoallergiche è breve; non si verificano reazioni ripetute con l'uso di farmaci chimicamente simili). Tra i criteri diagnostici differenziali oggettivi, ci si può basare solo sui risultati dei test immunologici specifici in provetta, che, nelle reazioni pseudoallergiche ai farmaci, sono generalmente negativi.

Gli effetti collaterali tossici dei farmaci sono indicati da:

• sovradosaggio di farmaci; accumulo di farmaci dovuto a eliminazione alterata causata da insufficienza epatica e renale; rilevazione di enzimopatie, caratterizzate da un rallentamento del metabolismo delle dosi terapeutiche dei farmaci.
• Un test intradermico positivo con soluzione salina indica psicofobia.
• La controversia più grande sorge quando si stabilisce la diagnosi eziologica delle patologie indotte dai farmaci.
• Di norma, la diagnosi eziologica delle malattie indotte da farmaci viene effettuata utilizzando:
• test provocativi (test sublinguale, test nasale, test cutanei);
• test immunologici e biofisici specifici.

Tra i test provocativi, i test sublinguali, nasali e congiuntivali sono eseguiti relativamente raramente, sebbene non siano stati descritti casi di complicanze allergiche. Tradizionalmente, la stadiazione graduale dei test con gocce, applicazione, scarificazione e intradermica è più ampiamente utilizzata, il cui valore diagnostico è rimasto controverso per diversi decenni. Insieme agli oppositori dell'uso dei test cutanei a scopo prognostico e diagnostico delle patologie da farmaci, anche coloro che si affidano alla loro stadiazione ne ammettono l'inopportunità, associata al pericolo per la vita del paziente e allo scarso contenuto informativo dovuto allo sviluppo di reazioni false positive e false negative. Nel frattempo, negli ultimi anni, è stata emanata una bozza di un nuovo regolamento per il miglioramento della diagnostica delle patologie da farmaci, in cui l'enfasi diagnostica continua a essere posta sui test cutanei.

Le cause più comuni di reazioni falso-positive dei test cutanei sono: aumentata sensibilità dei capillari cutanei all'irritazione meccanica; azione irritante aspecifica degli allergeni dovuta alla loro non corretta preparazione (l'allergene deve essere isotonico e avere una reazione neutra); difficoltà nel dosaggio dell'allergene somministrato; sensibilità ai conservanti (fenolo, glicerina, timerosal); reazioni metallergiche (reazioni positive in una certa stagione dell'anno con allergeni a cui i pazienti non reagiscono in altri periodi dell'anno); presenza di gruppi allergenici comuni tra alcuni allergeni; utilizzo di soluzioni non standardizzate per la diluizione dei farmaci.

Le cause note di reazioni false negative sono: assenza dell'allergene medicinale necessario; perdita delle proprietà allergeniche del medicinale dovuta alla sua conservazione prolungata e impropria o durante il processo di diluizione, poiché non sono ancora disponibili allergeni medicinali standardizzati; assenza o ridotta sensibilità della pelle del paziente causata da:

• assenza di anticorpi sensibilizzanti cutanei;
• fase iniziale dello sviluppo dell'ipersensibilità;
• deplezione delle riserve anticorpali durante o dopo un'esacerbazione della malattia;
• diminuzione della reattività cutanea associata a ridotta irrorazione sanguigna, gonfiore, disidratazione, esposizione alle radiazioni ultraviolette ed età avanzata;
• assunti dal paziente immediatamente prima di provare gli antistaminici.

Un fattore importante che limita l'uso dei test cutanei con i farmaci è il loro valore diagnostico relativo, poiché la registrazione dei loro risultati positivi indica in una certa misura la presenza di un'allergia, mentre quelli negativi non indicano in alcun modo l'assenza di una condizione allergica nel paziente. Questo fatto può essere spiegato dal fatto che, in primo luogo, la maggior parte dei farmaci sono apteni, allergeni incompleti che diventano completi solo quando si legano alle albumine sieriche del sangue. Per questo motivo non è sempre possibile ricreare sulla pelle una reazione adeguata a quella che si verifica nell'organismo del paziente. In secondo luogo, quasi tutti i farmaci subiscono una serie di trasformazioni metaboliche nell'organismo e la sensibilizzazione si sviluppa, di norma, non al farmaco in sé, ma ai suoi metaboliti, il che può anche essere definito come una reazione negativa al farmaco testato.

Oltre al loro basso contenuto informativo e al relativo valore diagnostico, i test cutanei presentano numerose altre controindicazioni, le principali delle quali sono: fase acuta di qualsiasi malattia allergica; anamnesi di shock anafilattico, sindrome di Lyell, sindrome di Stevens-Johnson; malattie infettive intercorrenti acute; esacerbazione di malattie croniche concomitanti; condizioni scompensate nelle malattie del cuore, del fegato, dei reni; malattie del sangue, malattie oncologiche, sistemiche e autoimmuni; sindrome convulsiva, malattie nervose e mentali; tubercolosi e conversione del test alla tubercolina; tireotossicosi; diabete mellito grave; gravidanza, allattamento, primi 2-3 giorni del ciclo mestruale; età inferiore a tre anni; periodo di trattamento con antistaminici, stabilizzatori di membrana, ormoni, broncodilatatori.

Uno dei punti importanti che limitano l'uso dei test cutanei è l'impossibilità di prevedere lo sviluppo di effetti collaterali non mediati dall'immunoglobulina E. L'esecuzione dei test cutanei è complicata dall'inadeguatezza dei farmaci insolubili per essi, nonché dalla durata della loro esecuzione quando somministrati in modo graduale, soprattutto considerando che il test, in qualsiasi sua variante, può essere eseguito con un solo farmaco al giorno e il suo valore diagnostico è limitato a un breve periodo di tempo. Ovviamente, tenendo conto di tutte le carenze dei test cutanei con farmaci, questi non sono stati inclusi negli standard diagnostici, ovvero nell'elenco dei metodi obbligatori per l'esame dei pazienti con reazioni tossiche-allergiche acute ai farmaci, raccomandati dall'Istituto di Immunologia del Ministero della Salute della Federazione Russa e dall'Associazione Russa di Allergologi e Immunologi Clinici. Nel frattempo, in numerose pubblicazioni non solo del passato, ma anche degli ultimi anni, inclusi i documenti legislativi dell'Ucraina, i test cutanei continuano a essere raccomandati sia per stabilire una diagnosi eziologica di una patologia farmacologica, sia per prevederla prima di iniziare il trattamento, in particolare prima di somministrare una terapia antibiotica iniettiva. Pertanto, secondo l'ordinanza del Ministero della Salute e dell'Accademia delle Scienze Mediche dell'Ucraina del 02.04.2002 n. 127 "Sulle misure organizzative per l'implementazione di moderne tecnologie per la diagnosi e il trattamento delle malattie allergiche" e l'appendice n. 2 ad essa allegata, sotto forma di Istruzioni sulla procedura per l'esecuzione della diagnosi di allergia ai farmaci in tutte le strutture mediche e preventive, quando si prescrive un trattamento a pazienti che utilizzano antibiotici e anestetici iniettabili, i test cutanei obbligatori sono regolamentati per prevenire le complicanze della farmacoterapia. Secondo le istruzioni, l'antibiotico viene diluito con una soluzione certificata in modo che 1 ml contenga 1000 U dell'antibiotico corrispondente. Il test cutaneo viene eseguito sull'avambraccio, dopo aver deterso la pelle con una soluzione di alcol etilico al 70% e aver fatto un passo indietro di 10 cm dalla piega del gomito, con un intervallo di 2 cm tra i test e contemporaneamente con non più di 3-4 farmaci, nonché in parallelo con controlli positivi (soluzione di istamina allo 0,01%) e negativi (liquido di diluizione). Si raccomanda di eseguire principalmente un prick test, che, a differenza del test di scarificazione, è più unificato, specifico, estetico, economico, meno pericoloso e traumatico. Per aumentare ulteriormente il contenuto informativo del test cutaneo, si raccomanda di eseguire un prick test rotazionale, la cui essenza consiste nel fissare una lancetta speciale dopo la puntura della pelle per un massimo di 3 secondi, quindi ruotarla liberamente di 180 gradi in una direzione e di 180 gradi nell'altra. La reazione viene registrata dopo 20 minuti (in caso di reazione negativa: nessuna iperemia, in caso di reazione dubbia: iperemia 1-2 mm).con reazione positiva - 3-7 mm, con reazione positiva - 8-12 mm, in caso di reazione iperergica - 13 mm o più).

Nelle Istruzioni sulla procedura per la diagnosi delle allergie ai farmaci, oltre alla natura controversa della questione della legittimità dell'utilizzo dei test cutanei con farmaci a tale scopo, vi sono molti altri punti controversi riguardanti la tecnologia della loro implementazione. Pertanto, secondo le istruzioni, un test di provocazione cutanea può essere eseguito in caso di reazione allergica di tipo reagina, mentre in caso di reazione di tipo citotossico e immunocomplesso, sono indicati test di laboratorio e, in caso di reazione di ipersensibilità ritardata, test di laboratorio e test applicativi. Tuttavia, come dimostrano le osservazioni cliniche, prima di iniziare la terapia antibiotica iniettiva, è semplicemente impossibile prevedere in anticipo il tipo di reazione allergica in un paziente con un'anamnesi allergologica non compromessa, se questa reazione si sviluppa improvvisamente.

Non meno controversa è l'indicazione circa la possibilità di effettuare test cutanei contemporaneamente con 3-4 farmaci, poiché su questo argomento vi sono pareri contrastanti, secondo cui un test cutaneo può essere effettuato solo con un farmaco nello stesso giorno.

È dubbio se sia possibile attuare il postulato di istruzione secondo cui i test cutanei con farmaci debbano essere eseguiti sotto la supervisione di un allergologo o di medici che abbiano seguito una formazione specifica in allergologia, comprese le misure per fornire assistenza rianimatoria ai pazienti con anafilassi. In Ucraina esiste un numero limitato di tali specialisti, rappresentato solo da medici di studi allergologici e ospedali cittadini e regionali, e pertanto, secondo i documenti normativi, i test cutanei con farmaci in tutte le strutture mediche e preventive saranno eseguiti, come in precedenza, da personale medico non qualificato. In effetti, il documento normativo sull'organizzazione del servizio allergologico in Ucraina non ha una base economica per la sua attuazione, poiché, data la situazione economica del paese, è attualmente altrettanto irrealistico formare specialisti competenti in allergologia per tutte le strutture mediche, quanto fornire a tali strutture strumenti e kit farmacologici standardizzati per la diagnostica di screening.

Considerando tutte le carenze e le controindicazioni dei test cutanei, nonché l'aumento annuale delle reazioni allergiche e pseudoallergiche ai farmaci, l'opportunità del loro utilizzo in concomitanza con gli antibiotici prima dell'inizio della terapia antibiotica iniettiva è discutibile, sia nei pazienti con dermatosi comuni con piodermite complicata, sia nei pazienti con infezioni sessualmente trasmissibili, nella fase acuta o subacuta della malattia. Nel frattempo, nonostante tutte le controindicazioni e i pericoli dei test cutanei, nonché il loro scarso contenuto informativo, i documenti legislativi relativi al servizio dermatovenereologico continuano a insistere sull'opportunità del loro utilizzo prima dell'inizio della terapia antibiotica, come dimostra la bozza di nuovo ordine pubblicato dal Ministero della Salute e dall'Accademia Nazionale delle Scienze Mediche dell'Ucraina sul miglioramento della diagnosi delle patologie farmacologiche, in cui l'enfasi è ancora posta sui test cutanei.

A nostro avviso, poiché i test cutanei con farmaci presentano numerose controindicazioni e limitazioni, sono pericolosi per la vita dei pazienti e spesso presentano il rischio di falsi positivi e falsi negativi, è più opportuno utilizzare test immunologici specifici per la diagnosi eziologica. L'approccio a questi test, così come ai test cutanei, non è meno controverso a causa dei loro limiti: tempi di esecuzione lunghi; mancanza di allergeni farmaceutici diagnostici standardizzati; difficoltà nell'acquisizione del materiale di base necessario (vivarium, laboratorio radioimmunologico, microscopio a fluorescenza, analizzatore immunoenzimatico, sistemi di test, ecc.). Inoltre, va tenuto presente che non esistono ancora allergeni farmaceutici diagnostici standardizzati, per cui è necessario lavorare con allergeni caratterizzati da diversi parametri fisico-chimici, per i quali non è sempre possibile selezionare concentrazioni ottimali, così come con i loro solventi. Per questo motivo, negli ultimi anni sono stati sviluppati metodi biofisici per la diagnosi rapida delle malattie indotte da farmaci, che consentono di effettuare la diagnosi eziologica entro 20-30 minuti, mentre quasi tutti i test immunologici specifici richiedono tempi di esecuzione lunghi.

Tra i metodi biofisici di diagnosi eziologica espressa delle malattie indotte da farmaci, sviluppati presso l'Istituto statale "Istituto di dermatologia e venereologia dell'Accademia nazionale delle scienze mediche dell'Ucraina", in base alla valutazione, va segnalato quanto segue:

• massima intensità di luminescenza ultra-debole del siero sanguigno preincubato con un sospetto allergene farmacologico e indotta dal perossido di idrogeno;
• la velocità di insorgenza dell'emolisi eritrocitaria in presenza di sospetti allergeni farmacologici;
• velocità di eritrosedimentazione in presenza di sospetti allergeni dei farmaci;
• il livello di assorbimento degli ultrasuoni negli eritrociti preincubati con un sospetto allergene farmacologico.

Inoltre, l'istituto ha sviluppato dispositivi diagnostici per la diagnosi eziologica espressa valutando: la velocità di eritrosedimentazione (in collaborazione con l'Università tecnica nazionale di radioelettronica); il livello di assorbimento degli ultrasuoni da parte degli eritrociti preincubati con un sospetto allergene farmacologico (in collaborazione con lo stabilimento di produzione di strumenti TG Shevchenko Kharkov).

I sistemi informativi automatizzati (AIS), sviluppati in collaborazione con l'Università Politecnica Nazionale di Kharkiv e l'Istituto di Radioelettronica di Kharkiv, forniscono un valido aiuto nella diagnosi precoce delle malattie indotte da farmaci. Consentono di: identificare i gruppi a rischio; quantificare il grado di rischio di allergodermatosi per ciascun individuo esaminato; valutare lo stato psicoemotivo di lavoratori e dipendenti delle aziende; condurre una selezione professionale automatizzata dei candidati per l'assunzione; tenere traccia delle malattie allergiche legate al lavoro e professionali; analizzare l'efficacia delle misure preventive; fornire raccomandazioni sulla scelta di un complesso preventivo individuale in base allo stato dell'omeostasi immunitaria e alle capacità adattative e compensatorie dell'organismo.

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Trattamento delle malattie indotte da farmaci

Il trattamento della bronchite farmacologica è difficile a causa della frequente polisensibilizzazione anche ai corticosteroidi e agli antistaminici. Si basa sui dati relativi ai meccanismi patogenetici e tiene conto delle condizioni individuali. Il trattamento della bronchite farmacologica si svolge in due fasi. Nella prima fase del trattamento, vengono adottate misure per far uscire il paziente dalla condizione acuta, in cui il metodo più efficace è rimuovere dall'organismo e dall'ambiente il farmaco a cui il paziente è sensibilizzato, nonché escluderne l'ulteriore utilizzo, il che non è sempre fattibile. I principali farmaci per le manifestazioni acute della bronchite farmacologica nelle condizioni moderne continuano a essere i corticosteroidi. Un ruolo importante nella terapia è occupato dagli antistaminici e dalle misure volte a normalizzare l'equilibrio idro-elettrolitico-proteico mediante l'introduzione di soluzioni disintossicanti (soluzione isotonica, reopoliglucina, emoderivato) e diuretici (lasix, furosemide, ecc.). Nel frattempo, la mancanza di moderni farmaci isensibilizzanti iniettabili crea difficoltà nel somministrare una terapia intensiva ai pazienti con shock anafilattico.

Un ruolo importante nel trattamento delle patologie farmacologiche con manifestazioni cliniche acute è occupato dalla terapia esterna. Oltre alle lozioni, sono ampiamente utilizzati unguenti e creme a base di corticosteroidi, la cui efficacia dipende non solo dal corticosteroide attivo, ma anche dalla sua base. Le creme Advantan, Elokom e Celestoderm B meritano particolare attenzione e, in caso di infezione, Celestoderm con Garamicina e Diprogent.

La seconda fase del trattamento inizia con la fase di remissione, durante la quale viene attuata una gamma completa di misure volte a modificare la reattività del paziente e a prevenire future ricadute. In caso di polisensibilizzazione ai farmaci, spesso associata ad allergie alimentari, batteriche, polliniche, solari e da raffreddore, è indicata una terapia aspecifica, che utilizza agenti desensibilizzanti tradizionali (corticosteroidi e antistaminici, a base di calcio, sodio, ecc.). Tra gli antistaminici, si preferisce ricorrere ai farmaci di seconda generazione (Claritin, Semprex, Histalong) o di terza generazione (Telfast, Histafen, Xyzal), che presentano un'elevata affinità e forza di legame per i recettori HI, il che, insieme all'assenza di effetto sedativo, consente l'uso del farmaco una volta al giorno, per un lungo periodo, senza doverlo sostituire con un altro antistaminico alternativo. Per i pazienti con una storia di malattia ricorrente indotta da farmaci, il farmaco di scelta è attualmente costituito dagli antistaminici di terza generazione Telfast, Gistafen, Xyzal, che sono privi degli effetti collaterali dei farmaci di seconda generazione, ovvero quelli a carico del sistema nervoso centrale e cardiovascolare.

L'enterosorbimento (carbone attivo, sorbogel, polifenolo, enterodesi, ecc.) viene utilizzato con successo.

Sulla base dei dati sulla regolazione neuroumorale dei processi di immunogenesi, vengono utilizzati farmaci con azione bloccante adrenergica: bloccanti adrenergici nazionali, pirroxano e butirroxano, che agiscono selettivamente sui neuroni adrenergici concentrati nell'ipotalamo.

Considerando il ruolo del sistema nervoso autonomo nei meccanismi di sviluppo delle patologie indotte da farmaci, è efficace prescrivere kvateron (dose giornaliera di 0,04-0,06 g), che ha un effetto normalizzante sulla disfunzione del sistema nervoso autonomo grazie al blocco dei recettori H-colinergici dei gangli autonomici. Sono efficaci anche i farmaci antiossidanti (vitamine A, E, C, ecc.), l'agopuntura e le sue varianti, come il qigong. È stato dimostrato un uso più ampio di altri metodi di trattamento non farmacologici e fisioterapici, come l'elettrosleep, la terapia a microonde sulle ghiandole surrenali, la magnetoterapia, l'ultrasuonoterapia, la terapia a frequenza ultraelevata, l'elettroforesi farmacologica, la psicoterapia, l'ipnosi, la climatoterapia, l'ipotermia, ecc.

Tra i nuovi metodi di trattamento delle malattie indotte dai farmaci sviluppati presso l'istituto, vale la pena menzionare quanto segue:

• un metodo complesso-sequenziale, consistente nell'effetto sequenziale di un complesso di farmaci su vari livelli di integrazione dell'organismo, iniziando dalle parti superiori del sistema nervoso centrale e terminando con gli organi dell'immunogenesi;
• un metodo di trattamento di pazienti con dermatosi allergiche con anamnesi allergologica complicata, che comprende la somministrazione di ultrasuoni nell'area di proiezione delle ghiandole surrenali, che si distingue per il fatto che un campo magnetico alternato con un'intensità di 1-2 W/cm2 viene somministrato inoltre quotidianamente alla ghiandola del timo per 10 minuti, in modalità costante, mentre gli ultrasuoni vengono somministrati a giorni alterni, utilizzando un emettitore con un diametro di 4 cm, una tecnica labile, una modalità a impulsi, un'intensità di 0,4 W/cm2, la durata della procedura è di 5 minuti per lato fino al verificarsi della remissione clinica;
• un metodo di trattamento dei pazienti con allergie ai farmaci, compresa la prescrizione di un complesso di agenti farmacologici e influenze fisioterapiche, che si distingue per il fatto che in caso di vera allergia, il conflitto immunologico viene normalizzato prescrivendo la terapia magnetica con metodo transcerebrale e ultrasuoni nell'area di proiezione del timo, che vengono alternati a giorni alterni con la terapia a microonde nell'area dei nodi simpatici cervicali e ultrasuoni nell'area di proiezione della milza, e in caso di pseudoallergia, i rapporti cortico-ipotalamo-ipofisari e la funzionalità epatica vengono corretti prescrivendo la terapia magnetica nella zona del collare e ultrasuoni nell'area di proiezione del fegato, il livello di istamina con antistaminici, il livello di acidi grassi insaturi con calcio antagonisti e l'attività del complemento con inibitori della proteolisi, ripetendo i regimi di trattamento fino al verificarsi della remissione clinica;
• un metodo di trattamento di pazienti con dermatosi allergiche con anamnesi allergologica complicata, che comprende la somministrazione di ultrasuoni nell'area di proiezione delle ghiandole surrenali, che si distingue per il fatto che viene inoltre eseguita un'irradiazione laser sopracubitale per 15 minuti a una potenza laser da 5 a 15 W, alternando queste procedure a giorni alterni, e viene inoltre somministrato quotidianamente alla ghiandola del timo un campo magnetico alternato con un'intensità di 1-2 W per 10 minuti in modalità costante fino al verificarsi della remissione clinica;
• un metodo di trattamento delle dermatosi con un'anamnesi allergologica complessa, compresi gli agenti farmacologici, che si distingue per il fatto che a giorni alterni viene prescritta anche l'elettrosonforesi con pirroxano (con ipertensione concomitante) o butirroxano (con ipotensione concomitante e pressione sanguigna normale) e nei giorni liberi - terapia a microonde sulla proiezione delle ghiandole surrenali;
• un metodo di trattamento delle dermatosi con un'anamnesi allergologica complessa, compresi gli agenti farmacologici, che si distingue per il fatto che viene prescritta anche l'elettroterapia ad alta frequenza sulla proiezione delle ghiandole surrenali, alternata all'elettrosonno, mentre nei giorni di elettrosonno viene prescritta anche la fonoforesi ultrasonica dell'acetato di tocoferolo sulla proiezione del fegato;
• un metodo di trattamento delle dermatosi con anamnesi allergica gravata, compresi gli agenti farmacologici, che si distingue per il fatto che viene prescritta anche l'ipotermia locale, alternata con effetti a bassa temperatura su 3-4 BAP di azione riflessa generale e segmentale, mentre la temperatura di esposizione durante il corso della terapia viene ridotta da + 20 a - 5 gradi Celsius e il periodo di esposizione viene aumentato da 1 a 10 minuti.

Per quanto riguarda l'uso delle nuove tecnologie nel trattamento della malattia da polisensibilizzazione indotta da farmaci in fase di remissione, l'applicatore di correzione della risonanza dei carichi di scambio di informazioni "AIRES" può essere considerato il mezzo di scelta, se il corpo è considerato un organo che percepisce e trasmette un flusso continuo di informazioni e la malattia indotta da farmaci è il risultato di un fallimento informativo.

Considerando la malattia indotta da farmaci come un crollo dei meccanismi protettivi e adattativi e una violazione dell'adattamento (disadattamento), che è accompagnata da cambiamenti strutturali e funzionali a tutti i livelli e soprattutto da disturbi del sistema neuroendocrino e immunitario, che sono la base patogenetica per lo sviluppo della malattia, negli ultimi anni è cresciuto l'interesse per il problema dell'immunoterapia, cioè la prescrizione ai pazienti di un complesso di farmaci che influenzano attivamente la reattività immunitaria dell'organismo a seconda dei disturbi identificati in uno o nell'altro anello del sistema immunitario.

Se consideriamo la malattia indotta dai farmaci come un processo cronico ricorrente e lo stress associato causato da una violazione dell'adattamento, allora ciò comporta la comparsa di cambiamenti fisici e psicologici con lo sviluppo di segni caratteristici della sindrome da stanchezza cronica con sintomi astenici, riducendo la qualità della vita dei pazienti e richiedendo misure riabilitative, durante le quali è consigliabile dare la preferenza a metodi non farmacologici o alla loro combinazione con agenti iposensibilizzazione.

Riassumendo quanto sopra, va notato che, nonostante i successi nel problema delle patologie da farmaci, permangono ancora molte questioni irrisolte. Pertanto, rimane aperta la questione di lavorare con la Classificazione Statistica Medica Internazionale delle Malattie, Decima Revisione (ICD-10). Non esistono statistiche ufficiali sulla prevalenza delle patologie da farmaci, il che rende impossibile analizzarne le dinamiche per regione e complica l'attuazione di misure preventive, anti-ricadute e riabilitative tra i pazienti e i gruppi a rischio. Le difficoltà nella diagnosi differenziale tra le patologie da farmaci e le vere e proprie dermatosi (orticaria, vasculite, eczema, ecc.), alcune malattie infettive (scarlattina, morbillo, rosolia, scabbia, sifilide ricorrente, ecc.), le reazioni psicogene e pseudoallergiche ai farmaci creano una situazione in cui è difficile per un medico formulare una diagnosi corretta, e in relazione a ciò, i pazienti con patologie da farmaci vengono spesso registrati con altre diagnosi. La situazione è aggravata dal fatto che, anche se in base all'anamnesi allergologica e ai dati clinici si sospetta che il paziente stia sviluppando una malattia indotta da farmaci, la maggior parte dei medici non può confermare la diagnosi clinica con i risultati di specifici test immunologici, perché molte istituzioni mediche semplicemente non si occupano di diagnosi eziologica.

Tra le questioni controverse, si può evidenziare la mancanza di una visione unitaria sulla terminologia e la classificazione delle malattie indotte da farmaci, nonché l'opportunità o meno di eseguire test cutanei con farmaci prima dell'intervento chirurgico e dell'inizio della terapia antibiotica. Non meno controverse sono le questioni relative al consenso tra dermatologi e allergologi sulla gestione dei pazienti con malattie indotte da farmaci e altre dermatosi allergiche. È noto che la responsabilità funzionale degli allergologi è identificare il fattore eziologico delle allergie e trattarle principalmente con allergeni specifici. Tuttavia, osservazioni a lungo termine mostrano che il trattamento specifico delle malattie indotte da farmaci e delle dermatosi allergiche è attualmente praticamente inutilizzato. La diagnostica specifica per identificare il farmaco responsabile dello sviluppo di una condizione allergica è importante, ma comunque ausiliaria. Il ruolo principale nella diagnosi delle malattie indotte da farmaci, insieme ai dati dell'anamnesi allergologica, è il quadro clinico. Pertanto, per i pazienti con patologie indotte da farmaci con manifestazioni prevalentemente cutanee, che sono quelle più frequenti, lo specialista di riferimento è il dermatologo, poiché solo lui è in grado di effettuare una diagnosi differenziale di manifestazioni cliniche simili a una vera dermatosi. Un allergologo, anche qualificato, ma privo di conoscenze dermatologiche, può interpretare erroneamente le manifestazioni cliniche e scambiare una malattia cutanea o infettiva per una patologia indotta da farmaci.

Prof. EN Soloshenko. Malattie indotte da farmaci nel problema degli effetti collaterali dei farmaci: stato attuale // Rivista Medica Internazionale - N. 3 - 2012