Miastenia gravis - Trattamento

Il trattamento della miastenia comprende la terapia sintomatica con inibitori dell'acetilcolinesterasi e la terapia mirata a modificare la storia naturale della malattia (timectomia, immunosoppressione con corticosteroidi, azatioprina e/o ciclosporina, plasmaferesi, immunoglobuline per via endovenosa). Sebbene la conoscenza della patogenesi della miastenia contribuisca indubbiamente a spiegare gli effetti benefici di questi trattamenti, purtroppo non esistono ampi studi controllati in doppio cieco per determinare quale trattamento sia più appropriato per un particolare paziente in un momento specifico. Di conseguenza, diversi specialisti raccomandano diversi regimi terapeutici per la miastenia.

I farmaci anticolinesterasici possono aumentare la forza muscolare prolungando l'emivita dell'AChR a livello della giunzione neuromuscolare, aumentando la probabilità che il neurotrasmettitore sia in grado di attraversare la fessura sinaptica allargata e di interagire con il ridotto numero di AChR sulla membrana muscolare. La piridostigmina è l'inibitore dell'acetilcolinesterasi più ampiamente utilizzato. Il trattamento viene solitamente iniziato con una dose di 60 mg, somministrata fino a 4-6 volte al giorno. È disponibile una formulazione a rilascio prolungato di piridostigmina contenente 180 mg, solitamente somministrata prima di coricarsi per mantenere la forza muscolare nelle prime ore del mattino e consentire al paziente di deglutire la dose mattutina. L'azione farmacologica di una dose di 60 mg inizia dopo 30-60 minuti e raggiunge il picco dopo 2-3 ore, per poi indebolirsi entro 2-3 ore. La sensibilità muscolare al farmaco è variabile, pertanto, per aumentarne la potenza, è necessario aumentare la dose e la frequenza di somministrazione del farmaco. Tuttavia, la necessità di assumere il farmaco a una dose superiore a 120 mg più spesso di ogni 3 ore si verifica raramente. È importante notare che con un aumento della dose di un inibitore dell'acetilcolinesterasi, la forza può aumentare in alcuni muscoli, mentre in altri può diminuire. Durante il periodo di trattamento, è necessario monitorare attentamente che il miglioramento della funzionalità di alcuni gruppi muscolari non sia accompagnato da un deterioramento della funzione respiratoria, che deve essere monitorata con particolare attenzione. Gli effetti collaterali degli inibitori dell'acetilcolinesterasi includono diarrea, spasmi dolorosi e aumento della secrezione bronchiale, la maggior parte dei quali facilmente correggibili. Poiché gli inibitori dell'acetilcolinesterasi forniscono solo un miglioramento sintomatico, vengono spesso associati a una terapia immunosoppressiva, che influenza il decorso della malattia.

I corticosteroidi hanno indubbiamente un effetto positivo nella miastenia, ma non vi è consenso tra gli specialisti sullo schema ottimale del loro utilizzo. L'effetto terapeutico dei corticosteroidi è probabilmente associato alla loro influenza sui processi immunitari, ma i meccanismi specifici della loro azione nella miastenia rimangono poco chiari. Come con altre malattie autoimmuni, iniziare il trattamento con alte dosi di corticosteroidi può ottenere un effetto più rapido rispetto alla prescrizione di dosi più basse. Gli effetti collaterali sono il principale fattore che limita la durata della terapia corticosteroidea. Questi effetti collaterali includono diabete mellito, ulcera gastrica, ipertensione arteriosa, aumento di peso, ritenzione idrica, necrosi ossea asettica, osteoporosi e cataratta. Desta preoccupazione anche la possibilità di infezioni ricorrenti, che spesso si verificano con l'uso di qualsiasi regime terapeutico. Se il paziente presenta una di queste condizioni (ad esempio, diabete mellito, ulcera gastrica), i corticosteroidi sono controindicati prima del trattamento.

L'uso di corticosteroidi nella miastenia è associato a un rischio particolare, poiché dosi elevate possono provocare un rapido aumento della debolezza, soprattutto dei muscoli respiratori. A seconda della dose e della via di somministrazione, questa complicanza può verificarsi 4-7 giorni dopo l'inizio del trattamento. Pertanto, dosi elevate di corticosteroidi devono essere prescritte solo con la possibilità di un attento monitoraggio delle condizioni del paziente. In caso di grave debolezza dei muscoli orofaringei o respiratori, è solitamente indicato il ricovero ospedaliero per garantire il monitoraggio dello stato neurologico, della funzione respiratoria e della risposta al trattamento. Nella miastenia generalizzata grave, in pazienti con disturbi della deglutizione e insufficienza respiratoria lieve o moderata, in assenza di controindicazioni, si possono utilizzare dosi elevate di metilprednisolone per via endovenosa (1000 mg/die per 5 giorni) con un attento monitoraggio della glicemia, della pressione arteriosa e della funzione respiratoria. Preparati a base di calcio e antagonisti dei recettori H2 devono essere prescritti contemporaneamente. In caso di peggioramento della funzionalità respiratoria, il paziente deve essere trasferito in terapia intensiva e devono essere valutati altri metodi di immunoterapia, come la plasmaferesi e le immunoglobuline per via endovenosa. Con la remissione dei sintomi, il paziente passa alla somministrazione orale di prednisolone a giorni alterni. Alcuni centri hanno somministrato con successo metilprednisolone per via endovenosa utilizzando regimi leggermente diversi.

In caso di lieve debolezza, i pazienti possono essere trattati ambulatorialmente; inizialmente il prednisolone viene prescritto a una dose giornaliera di 60 mg e, dopo diverse settimane, il farmaco viene gradualmente sostituito con una somministrazione a giorni alterni. Successivamente, la dose di prednisolone viene ridotta di 10 mg al mese fino a raggiungere la dose minima che garantisce il mantenimento dell'effetto clinico. Generalmente, la dose di mantenimento è di 15-20 mg a giorni alterni. Tuttavia, anche assumendo una dose di 60 mg/die, alcuni pazienti manifestano un improvviso aumento della debolezza. A questo proposito, alcuni specialisti iniziano il trattamento con una dose di 20 mg/die, per poi aumentarla di 10 mg a settimana fino a raggiungere una dose di 60 mg/die. Successivamente, il farmaco viene gradualmente sostituito con una somministrazione a giorni alterni. Aumentando gradualmente la dose del corticosteroide, è possibile evitare un improvviso peggioramento della funzione respiratoria, ma con questo schema, l'effetto terapeutico si sviluppa più lentamente e la probabilità di altri effetti collaterali non diminuisce. La necessità di una riduzione graduale della dose di corticosteroidi è dettata dal desiderio di bilanciare il miglioramento clinico, sotto forma di aumento della forza muscolare, con l'aumento del rischio di effetti collaterali. Tuttavia, se la dose di corticosteroidi viene ridotta troppo rapidamente, i sintomi della miastenia possono peggiorare.

L'azatioprina alla dose di 2-3 mg/kg/die ha un effetto positivo in una percentuale significativa (70-90%) di pazienti con miastenia. Come dimostrano gli studi clinici, l'efficacia della monoterapia con prednisolone o azatioprina, così come della loro combinazione, non varia significativamente. Tuttavia, nei casi gravi con resistenza al prednisolone, una combinazione di prednisolone e azatioprina può essere efficace. Gli svantaggi dell'azatioprina includono il lento sviluppo dell'effetto clinico (si verifica solo dopo 3-6 mesi). Il trattamento con azatioprina viene solitamente iniziato con una dose di 50 mg/die, che viene poi aumentata di 50 mg ogni 3 giorni fino a raggiungere una dose giornaliera di 150-200 mg. Occorre prestare particolare attenzione alla possibilità di sviluppare complicanze ematologiche e danni al fegato. L'effetto irritante sul tratto gastrointestinale può essere attenuato se l'azatioprina viene assunta in dosi frazionate dopo i pasti. La possibilità di un effetto mutageno esclude l'uso dell'azatioprina nelle donne in età fertile. L'uso dell'azatioprina è inoltre limitato dal suo costo relativamente elevato.

Secondo alcuni dati, la ciclosporina determina un miglioramento significativo nei pazienti con miastenia grave non precedentemente trattati con agenti immunosoppressori. Il trattamento con ciclosporina inizia con una dose di 5 mg/kg/die, prescritta in 2 dosi a intervalli di 12 ore sotto controllo dei livelli sierici del farmaco. L'uso della ciclosporina è limitato dal suo costo elevato e dai possibili effetti collaterali, tra cui effetti tossici su reni e fegato, ipertensione arteriosa, che tuttavia può essere corretta riducendo la dose del farmaco. Tuttavia, a causa dell'elevato costo e del rischio di effetti collaterali, la maggior parte dei medici non considera la ciclosporina il farmaco di scelta per la miastenia grave.

La plasmaferesi è indicata principalmente in caso di improvviso peggioramento dei sintomi della miastenia, quando è necessario aumentare la forza muscolare in preparazione a un intervento chirurgico, quando si sviluppano effetti collaterali dei corticosteroidi e quando altri trattamenti risultano inefficaci. La plasmaferesi determina un miglioramento che può durare solo pochi giorni, ma a volte si protrae per diverse settimane. Nella maggior parte dei casi, vengono eseguite 6 sedute con una sostituzione di 2 litri nell'arco di 9 giorni. Dopo la procedura, vengono prescritti 30 mg di prednisolone e 100 mg di ciclofosfamide al giorno per evitare un aumento rebound dei sintomi. Al termine del ciclo di plasmaferesi, il regime di prednisolone viene modificato: il paziente alterna dosi di 50 mg e 10 mg del farmaco a giorni alterni; la ciclofosfamide viene prescritta per 1 mese e poi sospesa. L'associazione della plasmaferesi con i due immunosoppressori indicati consente di prolungarne l'effetto, solitamente limitato nel tempo, per diversi mesi. Di conseguenza, molti pazienti trattati con questo regime non necessitano di una nuova plasmaferesi prima di un anno. Gli effetti collaterali di questo regime sono generalmente minimi. L'uso della plasmaferesi è limitato principalmente dall'elevato costo e dalle possibili complicanze, come dolore e infezioni, associate al posizionamento di uno shunt per fornire accesso al letto vascolare.

Anche l'immunoglobulina per via endovenosa viene utilizzata con successo nella miastenia. In media, l'effetto dell'immunoglobulina si manifesta dopo pochi giorni e dura diverse settimane, ma la reazione varia notevolmente da paziente a paziente. In presenza di controindicazioni all'uso di corticosteroidi e plasmaferesi, la somministrazione endovenosa di immunoglobuline può essere il metodo di scelta. Nella miastenia, l'immunoglobulina viene prescritta allo stesso dosaggio di altre malattie neuromuscolari, ovvero 2 g/kg. Viene somministrata per via endovenosa in diverse dosi nell'arco di 2-5 giorni. Per mantenere l'effetto, si utilizza la "terapia pulsata" con somministrazione endovenosa di 600 mg/kg di immunoglobuline una volta al mese. Sebbene il meccanismo d'azione dell'immunoglobulina nella miastenia non sia noto con precisione, è probabilmente lo stesso di altre malattie: grazie alla presenza di anticorpi antiidiotipici che bloccano i componenti Fc degli anticorpi, l'immunoglobulina previene la deposizione del complemento, lo sviluppo di una reazione immunitaria e la produzione di citochine. Gli effetti collaterali delle immunoglobuline – brividi, mal di testa, febbre – sono stati descritti in precedenza. Il principale fattore che limita l'uso delle immunoglobuline per via endovenosa è il loro costo elevato. In uno studio recente, 87 pazienti affetti da miastenia grave con sintomi in peggioramento sono stati randomizzati in due gruppi, trattati con tre sedute di plasmaferesi o immunoglobuline per via endovenosa (400 mg/kg) per 3-5 giorni. L'effetto è stato osservato con l'uso di entrambi i metodi, ma con l'uso delle immunoglobuline gli effetti collaterali sono stati leggermente meno comuni. La dimensione del campione in questo studio era piuttosto ridotta e sono necessari studi clinici più ampi, ben progettati e controllati per confrontare l'efficacia della plasmaferesi e delle immunoglobuline per via endovenosa e determinare il regime ottimale per il loro utilizzo.

La timectomia ha indubbiamente un effetto positivo anche sulla miastenia. Il suo effetto continua ad aumentare anche 7-10 anni dopo l'intervento, con un tasso di remissione di circa il 50%. Il miglioramento si osserva sia negli uomini che nelle donne ed è duraturo. Nelle donne con esordio precoce della malattia, iperplasia del timo e alto titolo di anticorpi anti-AChR, l'effetto si manifesta prima, ma non sempre in modo più significativo. Nei pazienti di età superiore ai 60 anni, il tessuto timico funzionante è di dimensioni molto limitate e pertanto l'efficacia della timectomia può essere inferiore. Una preparazione ottimale all'intervento chirurgico nei pazienti con grave debolezza può richiedere una plasmaferesi preliminare o una terapia immunosoppressiva. Nelle mani di un chirurgo esperto, l'accesso transsternale transtoracico crea le migliori condizioni per la massima rimozione del tessuto timico. Il trattamento postoperatorio, eseguito in terapia intensiva da specialisti esperti, garantisce un buon risultato finale. La presenza di un timoma nel mediastino anteriore, rilevata mediante tomografia computerizzata, richiede un intervento chirurgico. Nel periodo postoperatorio, la sensibilità dei pazienti agli inibitori dell'acetilcolinesterasi aumenta notevolmente, pertanto è richiesta cautela nell'uso di questi farmaci nelle prime 24-36 ore dopo l'intervento.

Lo sviluppo di una crisi miastenica con difficoltà respiratorie e deglutitorie richiede il ricovero ospedaliero d'urgenza. Una riduzione della capacità vitale polmonare inferiore a 2 litri è un'indicazione al trasferimento in un'unità di terapia intensiva con esperienza nel trattamento dell'insufficienza respiratoria. In caso di ulteriore deterioramento della funzione respiratoria e di una riduzione della capacità vitale polmonare inferiore a 1 litro o al 25% del valore atteso, sono indicate l'intubazione e la ventilazione artificiale. Particolare attenzione deve essere prestata anche al bilancio idroelettrolitico e al possibile sviluppo di infezioni. In terapia intensiva, in assenza di infezione, è indicata la plasmaferesi per accelerare la guarigione. In presenza di infezione, è preferibile l'immunoglobulina per via endovenosa in combinazione con un'adeguata terapia antibatterica. Sebbene anche la terapia immunosoppressiva possa essere efficace, un fattore più importante nel determinare l'esito della crisi è, a quanto pare, un'adeguata terapia di supporto e, soprattutto, respiratoria, eseguita da specialisti esperti. Oggi, la prognosi per i pazienti affetti da miastenia è migliorata notevolmente, con oltre il 90% di loro in grado di tornare a una vita piena e produttiva.

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