Miastenia grave: trattamento

Il trattamento miastenia comprende la terapia sintomatica con inibitori dell'acetilcolinesterasi, così come la terapia per cambiare il corso naturale della malattia (timectomia, immunosoppressione con corticosteroidi, azatioprina, e / o ciclosporina, plasmaferesi, immunoglobuline per via endovenosa). Sebbene la conoscenza della patogenesi della miastenia gravis, certamente aiuta a spiegare gli effetti positivi di questi trattamenti, purtroppo, non condotti ampi studi controllati in doppio cieco, i cui risultati contribuirebbero a determinare quale trattamento è più adatto in un particolare paziente in un dato momento. Di conseguenza, diversi specialisti raccomandano regimi di trattamento ineguali per miastenia grave.

Anticolinesterasici farmaci possono aumentare la forza muscolare, estendendo l'emivita degli AChR nella giunzione neuromuscolare, che aumenta la probabilità che un neurotrasmettitore in grado di superare maggiore spazio sinaptico e impegnarsi con AChRs sulla membrana muscolare, i cui numeri vengono ridotti. Degli inibitori dell'acetilcolinesterasi la più usata è la piridostigmina. Il trattamento di solito inizia con una dose di 60 mg, che viene prescritta fino a 4-6 volte al giorno. Disponibile piridostigmina forma di dosaggio di rilascio prolungato, contenenti 180 mg di farmaco e viene di solito prescritto al momento di coricarsi - per mantenere la forza muscolare nelle prime ore del mattino e permettere al paziente di ingoiare la dose mattutina. Dose effetto farmacologico di 60 mg comincia in 30-60 minuti e raggiunge un picco in 2-3 ore e poi attenuato per 2-3 ore. La sensibilità dei muscoli al farmaco è variabile, in tale contesto, per migliorare la loro resistenza e la frequenza di somministrazione della dose del farmaco è necessario aumentare. Tuttavia, la necessità di assumere il farmaco in una dose superiore a 120 mg, più spesso di ogni 3 ore, si verifica raramente. È importante notare che con l'aumento della dose dell'inibitore dell'acetilcolinesterasi in alcuni muscoli, la forza può aumentare, mentre in altri può diminuire. Durante il trattamento, la cura deve essere presa al fine di migliorare la funzione di alcuni gruppi muscolari non sono accompagnati da un deterioramento della funzione respiratoria, che dovrebbe essere attentamente controllato. Dell'acetilcolinesterasi effetti inibitori collaterali includono diarrea, spasmi dolorosi, una maggiore secrezione bronchiale, la maggior parte dei quali è facilmente corretto. Poiché gli inibitori dell'acetilcolinesterasi forniscono solo un miglioramento sintomatico, sono spesso associati a una terapia immunosoppressiva, che influisce sul decorso della malattia.

I corticosteroidi hanno indubbiamente un effetto positivo sulla miastenia grave, ma gli esperti non sono d'accordo sullo schema ottimale per il loro uso. L'effetto terapeutico dei corticosteroidi è probabilmente correlato al loro effetto sui processi immunitari, ma i meccanismi specifici della loro azione nella miastenia non sono chiari. Come con altre malattie autoimmuni, iniziando il trattamento con alte dosi di corticosteroidi, si può ottenere un effetto più rapido rispetto alla prescrizione di dosi più basse. Gli effetti collaterali sono il principale fattore che limita la durata della terapia con corticosteroidi. Questi effetti collaterali includono diabete mellito, ulcera gastrica, ipertensione, aumento di peso, ritenzione di liquidi, necrosi asettica delle ossa, osteoporosi, cataratta. Le paure causano anche la possibilità di infezioni ricorrenti, che si verificano spesso quando si utilizza qualsiasi regime di trattamento. Se un paziente già prima del trattamento rivela una di queste condizioni (ad esempio diabete mellito, malattia da ulcera peptica), i corticosteroidi sono controindicati.

L'uso dei corticosteroidi nei bambini è associata a un rischio particolare a causa delle loro dosi elevate può provocare la rapida crescita di debolezza, in particolare dei muscoli respiratori. A seconda della dose e delle modalità di somministrazione del farmaco, questa complicanza può verificarsi 4-7 giorni dopo l'inizio del trattamento. Di conseguenza, alte dosi di corticosteroidi possono essere prescritte solo se esiste la possibilità di un attento monitoraggio delle condizioni del paziente. In grave debolezza del orofaringea o muscoli respiratori in genere il ricovero al fine di garantire il controllo dello stato neurologico, funzione respiratoria, e la risposta al trattamento. In grave miastenia generalizzata grave nei pazienti con deglutizione e da lieve a moderata insufficienza respiratoria, in assenza di controindicazioni, si può ricorrere ad endovenosa di metilprednisolone ad alte dosi (1000 mg / die per 5 giorni), con un attento monitoraggio della glicemia, la pressione sanguigna, la funzione respiratoria. Allo stesso tempo, dovrebbero essere prescritti preparati di calcio e antagonisti dei recettori H2. Con il deterioramento della funzione respiratoria del paziente deve essere trasferito alla unità di terapia intensiva e di considerare altri metodi di immunoterapia, come plasmaferesi e / nella somministrazione di immunoglobulina. Con la diminuzione dei sintomi, il paziente viene trasferito al prednisolone, somministrato per via orale ogni due giorni. In alcuni centri, metilprednisolone viene somministrato con successo iv in un modo leggermente diverso.

Con lieve debolezza, i pazienti possono essere trattati in regime ambulatoriale, inizialmente il prednisolone viene prescritto alla dose di 60 mg / die al giorno, e dopo poche settimane passano gradualmente a prendere il farmaco a giorni alterni. Successivamente, la dose di prednisolone viene ridotta di 10 mg al mese alla dose minima che mantiene l'effetto clinico. Di solito la dose di mantenimento è di 15-20 mg a giorni alterni. Tuttavia, anche assumendo una dose di 60 mg / die in alcuni pazienti improvvisamente crescendo in debolezza. A questo proposito, alcuni specialisti iniziano il trattamento con una dose di 20 mg / die, e poi settimanalmente aumentano la dose di 10 mg per raggiungere una dose di 60 mg / die. Dopo di che passano gradualmente a prendere il farmaco ogni altro giorno. Aumentando lentamente la dose di corticosteroide, è possibile evitare un improvviso deterioramento della funzione respiratoria, ma utilizzando questo schema, l'effetto terapeutico si sviluppa più lentamente e la probabilità di altri effetti indesiderati non diminuisce. La necessità di ridurre gradualmente la dose di corticosteroide è dettata dal desiderio di bilanciare il miglioramento clinico sotto forma di aumento della forza muscolare con un crescente rischio di effetti collaterali. Tuttavia, con una diminuzione troppo rapida della dose di corticosteroidi, i sintomi della miastenia grave possono aumentare.

L'azatioprina alla dose di 2-3 mg / kg / die ha un effetto positivo in una parte significativa (70-90%) dei pazienti con miastenia grave. Studi clinici hanno dimostrato che l'efficacia della monoterapia con prednisolone o azatioprina e la loro combinazione non è significativamente diversa. Tuttavia, nei casi gravi con resistenza al prednisolone, l'effetto può portare una combinazione di prednisolone e azatioprina. Le carenze di azatioprina comprendono lo sviluppo lento dell'effetto clinico (si verifica solo dopo 3-6 mesi). Il trattamento con azatioprina di solito inizia con una dose di 50 mg / die, quindi aumenta di 50 mg ogni 3 giorni per raggiungere una dose giornaliera di 150-200 mg. Particolare attenzione dovrebbe essere data alla possibilità di sviluppare complicanze ematologiche e danni al fegato. L'effetto irritante sul tratto gastrointestinale può essere indebolito se si prende l'azatioprina frazionata dopo i pasti. La possibilità di un effetto mutageno esclude l'uso di azatioprina nelle donne fertili. L'uso di azatioprina limita anche il suo costo relativamente alto.

Secondo alcuni dati, la ciclosporina causa un miglioramento significativo nei pazienti con miastenia grave, precedentemente non trattati con agenti immunosoppressori. Il trattamento con ciclosporina inizia con una dose di 5 mg / kg / die, che è prescritta in 2 dosi suddivise a intervalli di 12 ore sotto il controllo dei livelli sierici del farmaco. L'uso della ciclosporina limita i costi elevati e i possibili effetti collaterali, compresi effetti tossici sui reni e sul fegato, ipertensione arteriosa, che tuttavia possono essere corretti riducendo la dose del farmaco. Tuttavia, a causa dell'elevato costo e del rischio di effetti collaterali, la maggior parte dei medici non considera la ciclosporina il farmaco prescelto nella miastenia grave.

Plasmaferesi è indicata principalmente dal improvviso accumulo di sintomi di miastenia gravis, se necessario, aumentare la forza muscolare in preparazione per la chirurgia, lo sviluppo di effetti collaterali di corticosteroidi, nonché l'inefficacia di altri trattamenti. La plasmaferesi causa un miglioramento che può durare solo pochi giorni, ma a volte dura molte settimane. Più spesso, 6 sessioni vengono eseguite con la sostituzione di 2 litri per 9 giorni. Dopo la procedura, vengono prescritti giornalmente 30 mg di prednisolone e 100 mg di ciclofosfamide per evitare un aumento del numero di sintomi. Dopo il completamento del circuito di plasmaferesi ricevere cambiamento prednisolone - il paziente attraverso la dose alterna al giorno di 50 mg e 10 mg del farmaco, ciclofosfamide somministrata per 1 mese e poi ribaltato. La combinazione della plasmaferesi con i due agenti immunosoppressori indicati consente di allungare il suo effetto solitamente limitato nel tempo di diversi mesi. Di conseguenza, in molti pazienti che vengono trattati secondo questo schema, la necessità di ripetere la plasmaferesi si verifica non prima che in 1 anno. Le reazioni avverse con questo regime sono generalmente minime. L'uso della plasmaferesi limita principalmente l'alto costo e le possibili complicazioni, come dolore e infezioni associate all'imposizione di uno shunt per fornire accesso al letto vascolare.

Quando viene utilizzata con successo la miastenia grave e l'immunoglobulina per via endovenosa. In media, l'effetto delle immunoglobuline si manifesta in pochi giorni e persiste per diverse settimane, ma la reazione in diversi pazienti è molto variabile. In presenza di controindicazioni all'uso di corticosteroidi e plasmaferesi, l'iniezione endovenosa di immunoglobulina può essere un metodo di scelta. Con miastenia, l'immunoglobulina viene somministrata alla stessa dose di altre malattie neuromuscolari, ovvero 2 g / kg. Viene somministrato per via endovenosa in più dosi per 2-5 giorni. Per mantenere l'effetto, ricorrere alla "terapia a impulsi" con una somministrazione endovenosa di 600 mg / kg di immunoglobulina una volta al mese. Sebbene il meccanismo di azione di immunoglobulina in miastenia non è esattamente conosciuta, apparentemente, è lo stesso come in altre malattie: per la presenza di anticorpi anti-idiotipo che bloccano l'anticorpo immunoglobulina Fc-componente non permette la deposizione del complemento, lo sviluppo della produzione risposta e citochine immunitaria. Gli effetti collaterali di immunoglobuline - brividi, mal di testa, febbre - sono descritti in precedenza. Il principale fattore che limita l'uso di immunoglobuline IV è alto costo. In un recente studio, 87 pazienti con sintomi miastenia peggioramento sono stati randomizzati in due gruppi trattati rispettivamente con tre sessioni plasmaferesi o / immunoglobulina (400 mg / kg) per 3-5 giorni. L'effetto è stato notato nell'applicazione di entrambi i metodi, ma con l'uso di immunoglobuline, gli effetti collaterali sono stati osservati meno frequentemente. Il campione era piuttosto piccola in questo studio, in connessione con la necessità di più larga scala, ben organizzati, studi clinici controllati per confrontare l'efficacia della plasmaferesi e / nel immunoglobuline e per determinare lo schema ottimale della loro applicazione.

La tectectomia, indubbiamente, ha anche un effetto positivo sulla miastenia grave. Il suo effetto continua a crescere anche dopo 7-10 anni dopo l'intervento chirurgico, con una percentuale di remissione di circa il 50%. Il miglioramento è notato in uomini e donne ed è prolungato. Nelle donne con un esordio precoce della malattia, iperplasia della ghiandola del timo, un alto titolo di anticorpi contro AChR, l'effetto si manifesta prima, ma non è sempre più significativo. Nei pazienti di età superiore a 60 anni il tessuto funzionante del timo è di dimensioni molto limitate, pertanto l'efficacia della timectomia potrebbe essere inferiore. Una preparazione ottimale per il funzionamento di pazienti con grave debolezza può richiedere una plasmaferesi preliminare o la nomina di una terapia immunosoppressiva. Nelle mani di un chirurgo esperto, l'accesso transtoracico transcutaneo crea le migliori condizioni per la massima rimozione del tessuto del timo. Il trattamento postoperatorio, condotto nel reparto di terapia intensiva da specialisti esperti, fornisce un buon risultato finale. La presenza di timoma nel mediastino anteriore, rilevata nella tomografia computerizzata, richiede un intervento chirurgico. Nel periodo postoperatorio, la sensibilità dei pazienti agli inibitori dell'acetilcolinesterasi aumenta nettamente, pertanto è necessario prestare attenzione quando si usano questi farmaci nelle prime 24-36 ore dopo l'operazione.

Lo sviluppo della crisi miastenica con violazione della respirazione e della deglutizione richiede il ricovero in caso di emergenza. Una diminuzione della capacità vitale dei polmoni al di sotto dei 2 litri è un'indicazione per il trasferimento in un'unità di terapia intensiva con esperienza nel trattamento dell'insufficienza respiratoria. Con un ulteriore deterioramento della funzione respiratoria e una diminuzione della capacità vitale dei polmoni al di sotto di 1 L o del 25% del valore corretto, sono indicati l'intubazione e la ventilazione artificiale. Particolare attenzione dovrebbe essere prestata anche al bilancio idrico-elettrolitico e al possibile sviluppo dell'infezione. Nell'unità di terapia intensiva in assenza di infezione, si dimostra che l'uso della plasmaferesi accelera il recupero. In presenza di infezione, è preferibile l'uso di immunoglobulina ev in combinazione con un'adeguata terapia antibiotica. Sebbene la terapia immunosoppressiva possa anche essere efficace, il fattore più importante che determina l'esito di una crisi è, apparentemente, una terapia di supporto adeguata e, soprattutto, respiratoria condotta da specialisti esperti. Attualmente, la prognosi per i pazienti con miastenia grave è notevolmente migliorata e oltre il 90% di essi è in grado di tornare alla piena vita produttiva.

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