Malattia di Parkinson - Trattamento

Il morbo di Parkinson può essere trattato sostituendo o compensando la carenza di dopamina nel cervello. Nelle fasi iniziali, con l'uso regolare di agonisti del recettore della dopamina o del precursore della dopamina levodopa (L-DOPA), è possibile la scomparsa pressoché completa dei sintomi.

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Trattamento sintomatico del morbo di Parkinson

Attualmente, per il trattamento del morbo di Parkinson vengono utilizzati sia i preparati standard di levodopa che quelli a rilascio prolungato, che differiscono per la velocità di dissoluzione nello stomaco. L'apertura della valvola pilorica apre la strada al farmaco per entrare nell'intestino tenue, dove viene assorbito. L'assorbimento della levodopa nel sangue è garantito da uno speciale sistema di trasporto per gli aminoacidi neutri e aromatici. A questo proposito, gli alimenti ricchi di proteine possono ostacolare l'assorbimento della levodopa dall'intestino. La levodopa supera anche la barriera ematoencefalica grazie a uno speciale sistema di trasporto. Pertanto, gli aminoacidi neutri non solo nell'intestino tenue, ma anche nel sangue, rallentano l'accumulo di levodopa nel cervello.

Nelle fasi iniziali del morbo di Parkinson, la risposta terapeutica alla levodopa dipende poco dalla velocità di assorbimento cerebrale, poiché la dopamina formata dalla levodopa precedentemente somministrata si accumula nelle terminazioni dopaminergiche rimanenti e viene rilasciata al bisogno. In una fase successiva, i pazienti sviluppano fluttuazioni, con un miglioramento delle condizioni all'inizio della dose e un nuovo aumento dei sintomi al termine dell'azione (il fenomeno dell'"esaurimento da fine dose"). La variazione dell'effetto della levodopa in una fase tardiva è apparentemente associata a una progressiva perdita delle terminazioni dopaminergiche presinaptiche. Nelle fasi iniziali del morbo di Parkinson, le terminazioni dopaminergiche rimanenti sono probabilmente sufficienti ad accumulare la quantità necessaria di dopamina e a rilasciarla in base alle esigenze dei neuroni. Con il progredire della malattia, le terminazioni dopaminergiche diventano troppo poche e non sono in grado di garantire l'accumulo di dopamina. Pertanto, l'effetto clinico riflette solo l'azione immediata della levodopa. Il fenomeno del "end-dose wear-off" è caratterizzato da una riduzione della durata dell'effetto di una singola dose, per cui l'effetto della dose precedente non persiste fino all'inizio della dose successiva. Col tempo, le transizioni da uno stato relativamente favorevole a uno stato di immobilità diventano sempre più brusche e improvvise (fenomeno "on-off"). Con il progredire della malattia, il livello sinaptico di dopamina dipende sempre più dal livello momentaneo di levodopa nel cervello e, di conseguenza, dalle fluttuazioni dei livelli di levodopa e aminoacidi nel sangue. Pertanto, il peggioramento dello stato ("off") si verifica in presenza di una concentrazione insufficiente del farmaco nel sangue, mentre il miglioramento ("on") si verifica in presenza di livelli di farmaco adeguati o eccessivi nel sangue. Di conseguenza, le fluttuazioni diventano sempre più pronunciate. Lo sviluppo di discinesie indica un sovradosaggio relativo di levodopa, che può verificarsi a causa del fatto che un piccolo numero di terminazioni nervose sopravvissute non è in grado di assolvere il compito di rimuovere la dopamina in eccesso dalla fessura sinaptica. Anche un aumento della sensibilità dei recettori postsinaptici alla dopamina e un'alterazione dello stato funzionale dei neuroni striatali postsinaptici potrebbero svolgere un ruolo.

Il trattamento con levodopa aumenta la biodisponibilità della dopamina nel cervello. Poiché la dopamina viene metabolizzata dalle MAO, questo potrebbe essere accompagnato da un aumento della formazione di radicali liberi. Alcuni suggeriscono che i radicali liberi possano accelerare la progressione della malattia, ma non vi sono prove cliniche di questo fenomeno. Alcuni esperti ritengono che la prescrizione di levodopa debba essere posticipata il più a lungo possibile per minimizzare il possibile effetto dannoso dei radicali liberi. Mentre altri raccomandano, al contrario, di somministrare levodopa il prima possibile per ridurre disabilità e mortalità. Sono attualmente in corso studi prospettici controllati per risolvere questo problema.

I recettori dopaminergici D1 e D2 svolgono un ruolo chiave nel morbo di Parkinson. Per ottenere un effetto antiparkinsoniano ottimale, è apparentemente necessaria la stimolazione simultanea di entrambi i tipi di recettori. Tuttavia, la maggior parte degli agonisti dei recettori dopaminergici attualmente utilizzati – bromocriptina, pergolide, ropinirolo, pramipexolo – agisce principalmente sui recettori D1. Sebbene tutti questi farmaci possano essere efficaci come monoterapia nel morbo di Parkinson in fase iniziale, alcuni dati suggeriscono che sia necessaria anche una certa stimolazione dei recettori D1 per ottenere il massimo effetto.

Sebbene gli agonisti del recettore della dopamina D2 esacerbano le discinesie già sviluppate sotto l'effetto della levodopa, non sono state segnalate discinesie o fenomeni "on-off" in pazienti trattati solo con un agonista del recettore della dopamina. Non è ancora chiaro se la stimolazione dei recettori D1 sia necessaria per lo sviluppo di discinesie. È possibile che nei pazienti che tollerano la monoterapia con un agonista del recettore D2, la malattia non abbia ancora raggiunto lo stadio in cui si sviluppano le discinesie. Allo stesso tempo, studi prospettici controllati condotti negli ultimi anni hanno dimostrato che iniziando il trattamento con un agonista del recettore della dopamina e aggiungendo successivamente, se necessario, un farmaco a base di levodopa, è possibile ritardare lo sviluppo di fluttuazioni e discinesie.

Raramente, i pazienti perdono la risposta alla levodopa. Il meccanismo con cui si sviluppa la resistenza alla levodopa rimane poco chiaro, poiché la levodopa può essere convertita in dopamina al di fuori delle terminazioni dopaminergiche. Più spesso, il trattamento è limitato dai gravi effetti collaterali della levodopa.

Anche i farmaci che aumentano il rilascio di dopamina, ne bloccano la ricaptazione o ne bloccano il metabolismo possono essere utili nel morbo di Parkinson. In alcuni casi, vengono utilizzate anche le anfetamine. Gli antidepressivi triciclici sono utili come terapia adiuvante. Gli inibitori della monoamino ossidasi B e della catecol-O-metiltransferasi sono utilizzati per potenziare o prolungare l'azione della levodopa, soprattutto nei pazienti in fase avanzata con fluttuazioni.

Anche l'azione su altri sistemi neurotrasmettitoriali (non dopaminergici) può essere efficace nel trattamento del morbo di Parkinson. Per molti anni, gli antagonisti dei recettori colinergici muscarinici sono stati il cardine del trattamento del parkinsonismo e farmaci come il tritexifenidile e la benzotropina sono stati gli agenti antiparkinsoniani più comunemente utilizzati. L'uso di questi farmaci è solitamente limitato dai loro effetti collaterali (confusione, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria), particolarmente comuni negli anziani.

Il potenziamento della trasmissione GABAergica con benzodiazepine può essere utile nei pazienti che manifestano attacchi di panico associati a "end-dose wear-off" o "switch-off". Un altro approccio attualmente in fase di sviluppo riguarda gli antagonisti del recettore del glutammato. Poiché il glutammato è un neurotrasmettitore delle vie corticostriatali, corticosubtalamiche e subtalamofughe, gli antagonisti del recettore del glutammato possono ridurre alcuni sintomi del parkinsonismo riducendo l'iperattività in questi circuiti. Tra i farmaci attualmente utilizzati, l'amantadina ha la capacità di bloccare i recettori NMDA. Sebbene la sua efficacia sia limitata se utilizzata nella fase iniziale, studi recenti hanno dimostrato che può ridurre la gravità delle discinesie nei pazienti con malattia di Parkinson in fase avanzata.

Trattamento preventivo del morbo di Parkinson

La terapia preventiva (neuroprotettiva) mira ad arrestare o rallentare l'ulteriore perdita di neuroni dopaminergici e delle loro terminazioni nei pazienti con malattia di Parkinson clinicamente evidente o in fase preclinica. Diversi approcci clinici sono stati sviluppati sperimentalmente. Uno prevedeva il blocco delle MAO, poiché si presumeva che questo enzima fosse in grado di convertire composti esogeni in metaboliti tossici. Un altro approccio mirava a ridurre il contenuto di radicali liberi nel cervello e un terzo a limitare la potenziale eccitotossicità indotta dal glutammato bloccando i recettori NMDA. Gli studi sulla selegilina, un inibitore selettivo delle MAO di tipo B, e sull'alfa-tocoferolo, un antiossidante che neutralizza i radicali liberi, non hanno confermato la loro capacità di rallentare la progressione della malattia. Altri farmaci antiossidanti sono attualmente in fase di sperimentazione, poiché la vitamina E non penetra sufficientemente bene nel cervello.

Rallentare la perdita di terminali dopaminergici mediante terapia preventiva consentirà di prolungare significativamente il periodo di risposta del paziente alla terapia sintomatica. Negli ultimi anni, le tecniche di neuroimaging funzionale (PET, SPECT) hanno dimostrato che il tasso di perdita dei marcatori dei terminali dopaminergici nello striato è inferiore con gli agonisti del recettore della dopamina (ad esempio, ropinirolo o pramipexolo) rispetto alla levodopa, ma sono necessari ulteriori studi per confermare questo risultato e determinarne il significato clinico.