Neurofibromatosi e lesioni oculari

La neurofibromatosi si divide in due forme autosomiche dominanti, caratterizzate da decorsi clinici diversi:

1. neurofibromatosi di tipo I (NF1) - sindrome di Recklinghausen;
2. neurofibromatosi di tipo II - neurofibromatosi acustica bilaterale.

Sono state descritte ulteriori forme di neurofibromatosi, tra cui la neurofibromatosi segmentale, la neurofibromatosi mista cutanea di tipo III, una variante della neurofibromatosi di tipo IV e la neurofibromatosi tardiva di tipo VII. Non è chiaro se tutte queste forme siano malattie distinte.

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Prevalenza della neurofibromatosi di tipo I

È stato stabilito che la prevalenza della neurofibromatosi è di 1:3000-1:5000, il che la rende una delle malattie autosomiche dominanti più comuni. La penetranza è pressoché completa e, a causa dell'elevato livello di mutazioni spontanee nel 50% dei pazienti con neurofibromatosi, vengono identificate nuove mutazioni. Il gene interessato è localizzato sul braccio lungo prossimale del cromosoma 17 (17qll.2).

Sintomi della neurofibromatosi di tipo I

• Macchie pigmentate sul corpo del colore del caffè con latte. Tuttavia, queste alterazioni non sono un segno patognomonico di neurofibromatosi e possono verificarsi anche in persone sane.
• Le piccole macchie sono localizzate principalmente nelle pieghe della pelle: nelle ascelle, nella zona inguinale e sotto il seno nelle donne.

Neurofibromi periferici

Quasi tutti i pazienti affetti da neurofibromatosi di tipo I sviluppano neurofibromi periferici della pelle entro i 16 anni e, in casi più rari, neurofibromi del tessuto sottocutaneo, palpabili lungo il decorso dei nervi periferici.

Neurofibromi plessiformi

Neoplasie peculiari di consistenza molle. Sintomo patognomonico della neurofibromatosi di tipo I. I segni caratteristici sono ipertrofia dei tessuti circostanti, proliferazione tissutale locale e ipertricosi nell'area interessata. Quando il processo è localizzato nell'orbita, è possibile una significativa perdita della vista dovuta alla compressione diretta del nervo ottico o all'ambliopia che si sviluppa a causa della ptosi e/o dello strabismo causati dal tumore.

Ridotta capacità di apprendimento

Sebbene la disabilità intellettiva sia rara nella neurofibromatosi di tipo I, può verificarsi un lieve deficit visivo.

Manifestazioni oftalmologiche

La visita oculistica di un paziente con sospetta neurofibromatosi è importante non solo per confermare la diagnosi, ma anche per identificare eventuali complicazioni a carico dell'organo visivo e, se possibile, prescrivere un trattamento precoce. Le alterazioni patologiche dell'organo visivo possono essere localizzate nell'orbita e includono:

1. glioma del nervo ottico;
2. meningioma meningeo del nervo ottico;
3. neurofibroma orbitale;
4. difetti ossei orbitali.

L'esoftalmo può essere associato a un'alterazione della posizione del bulbo oculare, successivamente accompagnata da strabismo e ambliopia. I tumori orbitali spesso causano alterazioni del nervo ottico, che si manifestano con congestione della papilla, atrofia e, meno frequentemente, ipoplasia del nervo ottico. Ulteriori alterazioni includono:

1. shunt optociliari (soprattutto in caso di meningioma del nervo ottico);
2. piegatura della membrana coroidale;
3. amaurosi determinata dalla direzione dello sguardo.

Sono indicati studi neurologici per differenziare le varie cause di esoftalmo nella neurofibromatosi di tipo I.

Palpebre

1. Le lesioni palpebrali più comuni sono il neurofibroma plessiforme, che presenta una caratteristica deformità a forma di S del margine palpebrale superiore. Lo strabismo e/o la ptosi conseguenti a queste alterazioni possono portare ad ambliopia.
2. La ptosi congenita si verifica anche in assenza di tumore orbitale.

Iris

I noduli di Lisch (amartomi melanocitici dell'iride) sono patognomonici della neurofibromatosi di tipo I. Sono rari nella neurofibromatosi di tipo II. La loro prevalenza nella neurofibromatosi di tipo I aumenta con l'età. I noduli di Lisch non sono comuni nella prima infanzia, ma entro i 20 anni sono presenti in quasi il 100% dei pazienti.

Nervo ottico

Il coinvolgimento del nervo ottico nel processo patologico si manifesta con i gliomi del nervo ottico (astrogliomi). Il 70% di tutti i gliomi del nervo ottico si verifica in pazienti con neurofibromatosi di tipo I. La reale frequenza della loro prevalenza nella neurofibromatosi di tipo I è difficile da determinare a causa dell'assenza di sintomi e, quindi, del decorso subclinico. Circa il 15% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo I e acuità visiva normale presenta gliomi del nervo ottico rilevati radiograficamente. Queste neoplasie si dividono in due categorie.

Anteriore (gliomi orbitali)

Questi gliomi si presentano con esoftalmo, perdita della vista e, occasionalmente, un'alterazione della posizione del bulbo oculare. Il coinvolgimento del nervo ottico nel processo si manifesta con atrofia, displasia, danno tumorale diretto e papilla congestizia. Talvolta, si formano shunt vascolari optociliari sul lato del tumore. Come conseguenza di queste alterazioni, spesso si verifica strabismo.

Posteriori (gliomi chiasmali)

I sintomi di questi gliomi includono idrocefalo, patologia endocrina e calo della vista associato a nistagmo. Il nistagmo può essere verticale, rotatorio o asimmetrico (raramente imitando gli spasmi di Nutans). Spesso si verifica un nistagmo verticale dissociato.

Congiuntiva

I neurofibromi congiuntivali sono rari e solitamente si trovano nella zona limbare.

Cornea

Nella neurofibromatosi di tipo I si osserva un ispessimento dei nervi corneali, ma questo sintomo non è patognomonico. Molto più spesso, questo disturbo si verifica nella sindrome da neoplasia endocrina multipla.

Tratto uveale

Gli amartomi coroidali pigmentati si verificano nel 35% dei pazienti. I neurofibromi diffusi causano l'ispessimento dell'intero tratto uveale, con conseguente glaucoma.

Retina

Nella neurofibromatosi di tipo I, la retina è raramente coinvolta nel processo patologico. Sono stati segnalati casi isolati di amartomi astrocitari della retina e del suo epitelio pigmentato.

Ricerca

1. La tomografia computerizzata (TC) o la risonanza magnetica per immagini (RMI) del cervello e dell'orbita possono rilevare patologie ossee, meningiomi e gliomi del nervo ottico.
2. I potenziali evocati visivi (PEV) aiutano a valutare lo stato del chiasma e a monitorare la dinamica dei gliomi chiasmali.

Sintomi della neurofibromatosi di tipo II

• In circa il 60% dei pazienti si presentano macchie color caffè-latte sul corpo.
• I neurofibromi cutanei si osservano in circa il 30% dei casi. I fibromi plessiformi sono rari.

Manifestazioni del sistema nervoso centrale

Il segno distintivo della neurofibromatosi sono i neurinomi acustici bilaterali. Con la crescita del tumore, possono essere coinvolti anche altri nervi cranici, in particolare le coppie V, VI e VII. Gliomi, meningiomi e schwannomi sono comuni.

Manifestazioni dell'organo della vista

• I noduli di Lisch, se presenti, sono rari.
• La cataratta sottocapsulare posteriore è frequente ma ha scarsi effetti sull'acuità visiva.
• Amartomi combinati dell'epitelio pigmentato e della retina.
• Membrane epiretiniche con lieve deficit visivo.

Nella maggior parte dei casi di manifestazioni oculari della neurofibromatosi di tipo II, il trattamento non è necessario. La necessità di trattamento sorge in caso di comparsa di un meningioma bilaterale dell'VIII paio di nervi cranici, soprattutto se il tumore è di piccole dimensioni.

Neurofibromatosi di tipo I

Neurofibromatosi di tipo II (acustica bilaterale)

Questa forma della malattia è meno comune della neurofibromatosi di tipo I. Il gene responsabile della malattia è localizzato vicino al centro del braccio lungo del cromosoma 22 (22qll.l-ql3.1).

Criteri diagnostici per la neurofibromatosi di tipo I

Le seguenti caratteristiche sono state definite come criteri per stabilire la diagnosi di neurofibromatosi di tipo I. Almeno due di queste caratteristiche devono essere presenti per stabilire la diagnosi.

1. Cinque o più macule pigmentate color caffè-latte, di diametro superiore a 5 mm, in un bambino prepuberale e sei o più macule pigmentate color caffè-latte, di diametro superiore a 15 mm, in un paziente postpuberale.
2. Due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme.
3. Macchie sulle ascelle o sull'inguine.
4. Glioma del nervo ottico.
5. Due o più noduli di Lisch.
6. Difetti ossei caratteristici (pseudoartrosi della tibia o displasia dell'ala dello sfenoide).
7. Parenti stretti affetti da neurofibromatosi di tipo I.

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Trattamento della neurofibromatosi di tipo I

Le strategie di gestione dei pazienti con neurofibromatosi di tipo I rimangono tutt'oggi controverse. Il trattamento è solitamente complesso. Una componente fondamentale del programma complessivo di visite è la consulenza genetica a tutti i familiari del paziente. Il trattamento delle complicanze della neurofibromatosi a carico dell'organo visivo è complesso e include:

Neuroma plessiforme

Chemioterapia e radioterapia sono inefficaci. L'asportazione chirurgica è tecnicamente difficile e presenta un alto tasso di complicanze. In caso di sospetta ambliopia, si raccomanda l'occlusione.

Gliomi del nervo ottico e del chiasma

Le problematiche relative al trattamento rimangono rilevanti ancora oggi. Il trattamento conservativo è indicato per tumori di piccole dimensioni e con funzioni visive preservate. Nei pazienti più anziani, la radioterapia è talvolta raccomandata (nei bambini più piccoli, la radioterapia può essere complicata da ritardo mentale). L'intervento chirurgico è consigliabile sull'occhio cieco con esoftalmo grave. L'asportazione chirurgica dei gliomi chiasmali è tecnicamente impossibile. In alcuni casi, vengono rimosse solo le cisti associate. La chemioterapia sta diventando sempre più popolare nel trattamento dei gliomi chiasmali quando associata a disfunzione ipotalamica. Alcuni pazienti con gliomi chiasmali con aumentata pressione intracranica sono indicati per il bypass. È consigliabile un esame endocrinologico per tutti i pazienti con gliomi chiasmali.

Glaucoma

Di solito richiede un intervento chirurgico e ha una prognosi sfavorevole.