Neurofibromatosi: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La neurofibromatosi (malattia di Recklinghausen) è una malattia ereditaria caratterizzata da malformazioni delle strutture ecto- e mesodermiche, principalmente della pelle, del sistema nervoso e scheletrico, con un rischio aumentato di sviluppare tumori maligni.

La neurofibromatosi è una malattia ereditaria autosomica dominante relativamente comune, altamente penetrante, a espressività variabile, appartenente al gruppo delle facomatosi. È stata dimostrata un'elevata frequenza (quasi la metà dei casi) di nuove mutazioni. Secondo la classificazione di VM Riccardi (1982), si distinguono sette tipi di malattia. Il più comune (85% di tutti i casi) è il tipo I (sin.: neurofibromatosi classica, neurofibromatosi periferica, malattia di Recklinghausen), il cui locus genico è 17q11.2. È stata dimostrata anche l'indipendenza genetica del tipo II (neurofibromatosi centrale, neurinoma acustico bilaterale), il cui locus genico è 22q11-13.1.

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Cause e patogenesi della neurofibromatosi

La malattia di Recklinghausen è una malattia autosomica dominante, il cui locus genico è 17q 11.2. La malattia è causata da una mutazione spontanea del gene. L'assenza di neurofibromatosi dovuta a una mutazione genetica può contribuire all'insorgenza del processo tumorale. La maggior parte dei casi è dovuta a nuove mutazioni, principalmente di origine paterna.

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Patomorfologia della neurofibromatosi

I neurofibromi si localizzano nel derma e nella parte superiore del tessuto sottocutaneo, non hanno una capsula e sono costituiti da cellule fusiformi e rotondeggianti. La maggior parte dei tumori presenta numerosi basofili tissutali. Lo stroma costituisce una parte significativa del tumore. È rappresentato da fibre di collagene disposte in modo lasco, i cui fasci sono intrecciati, orientati in direzioni diverse, sono pallidamente colorati con eosina, nonché da vasi a parete sottile. I basofili tissutali e i macrofagi sono localizzati perivascolari. Studi immunomorfologici hanno dimostrato che nello stroma predominano i tipi di collagene I e III. La presenza di una grande quantità di collagene di tipo III indica l'immaturità del tumore. Una reazione positiva alla proteina S-100, un marcatore delle cellule neurogeniche, indica l'origine neurogena della neoplasia. Talvolta si osserva una distrofia mucoide dello stroma in singole aree o nell'intero tumore, che si manifesta come metacromasia quando colorata con blu di toluidina. Sono descritte le varianti istologiche del neurofibroma: mixoide, contenente molta mucina nello stroma; plessiforme, costituito da numerosi fasci nervosi di forma irregolare immersi in una matrice contenente quantità variabili di cellule fusiformi, fibre di collagene ondulate, mucina e basofili tissutali; contenente strutture simili a corpuscoli tattili; pigmentato (o melanocitario); simile al dermatofibrosarcoma protuberante.

L'esame al microscopio elettronico ha rivelato che le cellule rotonde sono simili nella struttura ai neurolemmociti, mentre la struttura fine delle cellule fusiformi corrisponde a quella dei fibroblasti perineurali. Il citoplasma dei neurolemmociti contiene assoni, una membrana basale continua di 50-70 nm di larghezza circonda le cellule. I fibroblasti perineurali hanno una forma allungata, sottili processi bipolari, lungo la membrana cellulare sono presenti vescicole pinocitotiche circondate da una membrana basale discontinua, a volte multistrato. La membrana basale che circonda le cellule contiene collagene di tipo IV e V e laminina. Entrambi i tipi di cellule che compongono il tumore sono in grado di sintetizzare procollagene. Alcuni autori notano la predominanza di alcuni elementi cellulari nei neurofibromi. Sono stati descritti tumori costituiti esclusivamente da neurolemmociti o solo da cellule di tipo fibroblastico perineurale.

L'esame istologico della pelle nell'area delle macchie "caffellatte" rivela una grande quantità di melanina nelle cellule epiteliali spinose basali e soprabasali. Granuli di pigmento sono presenti sia nei melanociti che nelle cellule epiteliali. Granuli giganti (macromelanosomi) di forma sferica o ellissoidale, localizzati non solo nello strato basale ma anche più in alto, fino allo strato corneo, sono caratteristici della neurofibromatosi. L'esame al microscopio elettronico di questi elementi ha mostrato che i melanociti differiscono poco nella struttura dalle cellule normali simili. Contengono tre tipi di melanosomi: piccoli melanosomi di struttura normale (predominanti); melanosomi granulari più grandi di densità elettronica moderata con centro compatto e macromelanosomi - granuli giganti di pigmento. I macromelanosomi sono solitamente localizzati vicino al nucleo e sono costituiti da una matrice elettron-densa, corpi rotondi ricoperti da una membrana elettron-densa di 40-50 nm di diametro con granuli meno densi al loro interno e piccoli granuli a media densità elettronica. In base al numero e alla distribuzione di questi componenti, si distinguono tre tipi di macromelanosomi, che apparentemente rappresentano diverse fasi del loro sviluppo.

Nella zona delle macchie pseudoatrofiche è stata riscontrata una diminuzione del numero di fibre di collagene nel derma e di ammassi di cellule perivascolari, che sono cellule di tipo neurolemmociti che circondano numerose fibre nervose mieliniche e amieliniche.

L'esame istologico delle macchie pigmentarie sui palmi delle mani ha rivelato un'acantosi limitata con allungamento delle escrescenze epidermiche e un aumento del contenuto di melanina nell'epidermide senza aumento del numero di melanociti. Nel derma sottostante sono stati riscontrati piccoli gruppi di cellule fusiformi e fibre collagene ondulate simili a neurofibromi in miniatura.

Gli schwannomi (neurolemmomi) sono tumori incapsulati composti da cellule allungate e fusiformi (cellule di Schwann) e da una matrice extracellulare fibrillare eosinofila.

Le aree di accumulo di file parallele di cellule sono chiamate zone A di Antoni. File parallele di cellule separate tra loro da uno spazio acellulare formano i caratteristici corpi di Verokey. Le aree di stroma mucinoso edematoso sono chiamate zone B di Antoni.

Istogenesi della neurofibromatosi

Molti aspetti dell'istogenesi sono controversi e le ragioni del polimorfismo clinico della malattia non sono chiare. Il concetto di neurocristopatia proposto da R.P. Bolande (1974) consente di spiegare il polimorfismo delle manifestazioni cliniche attraverso una compromissione dello sviluppo della cresta neurale, della migrazione, della crescita e della differenziazione delle sue cellule. Le cellule che originano dalla cresta neurale sono localizzate in vari organi e apparati e la loro disfunzione in un organo può portare a una disfunzione simultanea in altri tessuti.

Studi immunoistochimici hanno dimostrato che le cellule del neurofibroma sono di origine neurogena. I fibroblasti perineurali possono differenziarsi dagli elementi mesodermici o dal mesenchima neuroectodermico primitivo. Utilizzando colture tissutali, è stato dimostrato che i fibroblasti perineurali proliferano sotto l'influenza del fattore stimolante i fibroblasti, ma l'assenza del suo effetto stimolante sulla coltura di fibroblasti di individui sani indica che i fibroblasti tumorali differiscono significativamente dai fibroblasti normali. H. Nakagawa et al. (1984) ritengono che i macromelanosomi si formino nel processo di disintegrazione di complessi di melanosomi ordinari, che si fondono tra loro e con i lisosomi, formando autofagosomi. A supporto di questo punto di vista, vengono forniti dati sulla presenza di fosfatasi acida nei macromelanosomi, caratteristica dei lisosomi, nonché sul rilevamento di macromelanosomi in altre cellule (epiteliociti, macrofagi intraepidermici).

Istopatologia della neurofibromatosi

I neurofibromi sono caratterizzati dalla proliferazione di cellule fusiformi con nuclei ondulati, fibre fibrose, vasi a parete sottile, residui di fasci nervosi, basofili tissutali e, nelle macchie pigmentarie, granuli giganti di pigmento (macromelanosomi) e melanociti DOPA-positivi. Nella fase di crescita attiva dei neurofibromi, si osserva un aumento della quantità di mucopolisaccaridi acidi.

Sintomi della neurofibromatosi

La malattia solitamente esordisce nell'infanzia. Il quadro clinico è caratterizzato dalla comparsa di macchie pigmentarie e neurofibromi. Il segno più precoce è la presenza di macchie pigmentarie multiple, ovali e piccole, con una superficie liscia di colore bruno-giallastro (il colore del "caffè macchiato"). Le macchie si localizzano principalmente sul tronco, nelle ascelle e nelle pieghe inguinali. Con l'età, le dimensioni e il numero delle macchie aumentano. Il secondo sintomo caratteristico sono i neurofibromi (cutanei e/o sottocutanei) sotto forma di protrusioni erniarie indolori fino a diversi centimetri di diametro. Alla palpazione di formazioni tumorali, il dito cade come se cadesse nel vuoto (sintomo di "caduta nel vuoto" o fenomeno del "pulsante di campanello"). Hanno il colore della pelle normale, rosato-bluastro o brunastro, di consistenza morbida o, raramente, densa. I neurofibromi si localizzano principalmente sul tronco, ma possono essere riscontrati in qualsiasi area. Talvolta si osserva neurofibromatosi diffusa con eccessiva proliferazione del tessuto connettivo, della cute e del sottocutaneo con formazione di tumori giganti (neurofibromi giganti). I neurofibromi plessiformi compaiono spesso lungo il decorso dei tronchi nervosi (nervi cranici, nervi del collo e degli arti). Spesso si trasformano in neurofibrosarcomi (schwannomi maligni). Nell'area dei neurofibromi possono essere presenti alterazioni della sensibilità di vario tipo. Soggettivamente, si avvertono dolore, parestesie e prurito. Attualmente, per stabilire una diagnosi, è necessario considerare la presenza di due o più dei seguenti sintomi:

• sei o più macchie color caffè-latte di diametro superiore a 5 mm nei bambini prepuberi e superiore a 15 mm nei bambini postpuberi;
• due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme;
• piccole macchie pigmentate simili a lentiggini nelle ascelle e nelle pieghe inguinali;
• glioma del nervo ottico;
• due o più nodi di Lith;
• displasia dell'ala dell'osso sfenoide del cranio o assottigliamento dello strato corticale delle ossa tubulari con o senza pseudoartrosi;
• neurofibromatosi nei parenti di primo grado.

Si possono osservare molteplici formazioni simil-tumorali nella cavità orale, nella zona delle radici spinali e all'interno del cranio, che si manifestano con sintomi corrispondenti. La malattia è spesso associata a patologie del sistema muscolo-scheletrico, nervoso, endocrino e cardiovascolare.

I principali sintomi cutanei della neurofibromatosi di tipo I sono le macchie pigmentarie e i neurofibromi. Il sintomo più precoce è la presenza di grandi macchie pigmentarie giallo-marroni ("caffellatte"), congenite o che compaiono subito dopo la nascita. Piccole macchie pigmentarie, simili a lentiggini, si trovano principalmente nelle ascelle e nelle pieghe inguinali. I neurofibromi (cutanei e/o sottocutanei), solitamente multipli, compaiono solitamente nella seconda decade di vita. Hanno il colore della pelle normale, rosa-bluastro o brunastro. Sopra i tumori localizzati in profondità, è caratteristica una protrusione erniaria, alla cui palpazione il dito cade come se si trovasse nel vuoto. I neurofibromi plessiformi, che sono escrescenze diffuse simil-tumorali lungo il decorso dei tronchi nervosi, sono solitamente congeniti. Possono essere localizzati sia superficialmente - lungo i nervi cranici, i nervi del collo e degli arti - sia profondamente nel mediastino, nello spazio retroperitoneale e nei paraspinali. I neurofibromi plessiformi superficiali possono avere l'aspetto di tumori lobulari massivi, sacculanti e pendenti, spesso iperpigmentati. In profondità, si palpano tronchi nervosi ispessiti e tortuosi (elefantiasi neurofibromatosa). La presenza di un neurofibroma plessiforme profondo può essere indicata da ampie macchie pigmentate e villose, soprattutto quelle che attraversano la linea mediana del corpo. I neurofibromi plessiformi sono più spesso soggetti a malignità con lo sviluppo di neurofibrosarcoma. Altre manifestazioni cutanee talvolta osservate sono macchie bluastre e pseudoatrofiche, macchie melanotiche sui palmi delle mani e sulle piante dei piedi, neurinomi. Nei bambini, la comparsa di xantogranulomi giovanili accompagna spesso lo sviluppo di leucemia mieloide.

Alterazioni patologiche possono essere osservate in quasi tutti gli organi e sistemi, più spesso negli organi della vista, nel sistema nervoso, scheletrico ed endocrino.

La diagnosi di neurofibromatosi di tipo I richiede due o più delle seguenti caratteristiche (OMS, 1992): sei o più macchie caffellatte di diametro superiore a 5 mm nei bambini prepuberi e/o 15 mm nei bambini postpuberi; due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme; presenza di piccole macchie pigmentate simili a lentiggini nelle pieghe ascellari e inguinali; glioma ottico; due o più noduli di Lisch; displasia dell'ala dello sfenoide o assottigliamento corticale delle ossa tubulari con o senza pseudoartrosi; presenza di neurofibromatosi di tipo I nei parenti di primo grado secondo gli stessi criteri.

In base al rapporto delle principali manifestazioni cutanee, abbiamo identificato 4 forme cliniche di neurofibromatosi di tipo I: con presenza prevalente di neurofibromi; grandi macchie pigmentate; generalizzata a piccole macchie; mista.

Lo sviluppo della neurofibromatosi di tipo II (centrale) è associato all'assenza del prodotto primario del gene, lo schwannoma (merlino), che presumibilmente inibisce la crescita tumorale a livello delle membrane cellulari. Le manifestazioni cutanee possono essere minime: macchie pigmentate si verificano in circa il 42% dei pazienti, neurofibromi nel 19%. Più tipici sono i tumori sottocutanei dolorosi, densi e mobili, i neurinomi (schwannomi). Il neurinoma bilaterale (schwannoma) del nervo uditivo si sviluppa in quasi tutti i casi e causa perdita dell'udito, solitamente all'età di 20-30 anni. La diagnosi di neurofibromatosi di tipo II può essere formulata in presenza di uno dei seguenti criteri: neurinoma acustico bilaterale radiologicamente confermato; neurinoma acustico bilaterale in un parente di primo grado e presenza di uno qualsiasi dei seguenti segni nel probando:

• neurinoma acustico monolaterale;
• neurofibroma plessiforme o altri due tumori: meningiomi, gliomi, neurofibromi, indipendentemente dalla loro localizzazione;
• qualsiasi tumore intracranico o spinale.

La neurofibromatosi di tipo III, o mista (centro-periferica), è caratterizzata da tumori del sistema nervoso centrale che si sviluppano tra i 20 e i 30 anni e, di norma, progrediscono rapidamente. La presenza di neurofibromi ai palmi delle mani è considerata un criterio diagnostico che permette di differenziare la malattia dalla neurofibromatosi centrale di tipo II; tuttavia, secondo i nostri dati, i neurofibromi ai palmi delle mani e alle piante dei piedi si verificano nel 24% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1.

La neurofibromatosi di tipo IV (variante) si differenzia dalla neurofibromatosi centrale di tipo II per la presenza di neurofibromi cutanei più numerosi e per un rischio maggiore di sviluppare glioma del nervo ottico, neurolemmi e meningiomi.

Neurofibromatosi di tipo V - neurofibromatosi segmentale - caratterizzata da lesioni monolaterali (neurofibromi e/o macchie pigmentate) di qualsiasi segmento cutaneo o parte di esso. Il quadro clinico può assomigliare a quello dell'emiipertrofia.

La neurofibromatosi di tipo VI è caratterizzata dall'assenza di neurofibromi;
si riscontrano solo macchie pigmentate.

La neurofibromatosi di tipo VII è una variante tardiva della malattia, caratterizzata dalla comparsa di neurofibromi dopo i 20 anni di età.

La forma intestinale della neurofibromatosi è caratterizzata dallo sviluppo di tumori intestinali negli adulti; raramente si osservano sintomi caratteristici del tipo I classico.

Le macchie pigmentate possono essere parte della sindrome di Leschke. La neurofibromatosi può essere associata alla sindrome di Noonan, al feocromocitoma e al carcinoide duodenale.

Trattamento della neurofibromatosi

I neurofibromi di grandi dimensioni possono essere rimossi chirurgicamente.