Neurofibromatosi: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

La neurofibromatosi (malattia di Recklinghausen) - un ereditari strutture malattia caratterizzata malformazione ecto- e mesodermiche, soprattutto della pelle, sistema nervoso e delle ossa con un aumentato rischio di tumori maligni.

La neurofibromatosi è una dominante autosomica ereditaria relativamente frequente e altamente ritentiva con espressività variabile, una malattia che appartiene al gruppo di facomatosi. Viene dimostrata un'alta frequenza (quasi metà dei casi) di nuove mutazioni. Secondo la classificazione di VM Riccardi (I982), si distinguono sette tipi di malattia. Il più comune (85% di tutti i casi) è di tipo I (syn: neurofibromatosi classica, neurofibromatosi periferica, malattia di Recklinghausen), il locus del gene è 17q 11.2. L'indipendenza genetica di tipo II (neurofibromatosi centrale, neurinoma bilaterale dei nervi uditivi) e il locus del gene - 22qll-13.1, è dimostrata.

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Cause e patogenesi della neurofibromatosi

La malattia di Recklinghausen è una malattia autosomica dominante, il locus del gene è 17q 11.2. La malattia è causata dalla mutazione spontanea del gene. L'assenza di neurofibromatosi a seguito della mutazione genica può contribuire all'insorgenza del processo tumorale. La maggior parte dei casi è il risultato di nuove mutazioni che sono per lo più di origine paterna.

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Patomorfologia della neurofibromatosi

I neurofibromi si trovano nel derma e nella parte superiore del tessuto sottocutaneo, non hanno una capsula, sono costituiti da cellule a forma di fuso e arrotondate. La maggior parte dei tumori ha molti basofili tissutali. Lo stroma forma una parte significativa del tumore. È rappresentato da fibre di collagene vagamente disposte, i cui fasci sono intrecciati, vanno in direzioni diverse, sono pallidi con eosina, e anche con vasi a parete sottile. Basofili e macrofagi tissutali perivascolari. Studi immunomorfologici hanno dimostrato che lo stroma è dominato dai tipi di collagene I e III. La presenza di una grande quantità di collagene di tipo III testimonia l'immaturità del tumore. Una reazione positiva alla proteina S-100, un marker di cellule neurogeniche, indica l'origine neurogenica del tumore. Talvolta la distrofia mucoide dello stroma è notata in alcune aree o in tutto il tumore, rivelata sotto forma di metacromasia se colorata con blu di toluidina. Le varianti istologiche di neurofibroma sono descritte: myxoid. Contenente molta mucina nello stroma; plessiforme, costituita da numerosi fasci neurali di configurazione irregolare. Racchiuso in una matrice contenente varie quantità di cellule a forma di fuso, fibre ondulate ondulate, mucine e basofili tissutali; una struttura che assomiglia a corpi tattili; pigmentato (o melanocitario); ricordando il dermatofibrosarcoma sporgente.

Con l'esame al microscopio elettronico, si è constatato che le cellule arrotondate sono simili nella struttura ai neurolematociti, la struttura fine delle cellule a forma di fuso corrisponde a quella dei fibroblasti perineurali. Nel citoplasma dei neurolemociti sono presenti assoni, una membrana basale continua di 50-70 nm di larghezza circonda le cellule. I fibroblasti perineali hanno una forma allungata, processi bipolari sottili, nel corso della membrana cellulare ci sono vescicole pinocitiche circondate da una membrana basale discontinua, a volte a più strati. La membrana basale che circonda le cellule contiene collagene IV e tipi V e laminina. Entrambi i tipi di cellule che compongono il tumore sono in grado di sintetizzare il procollagene. Alcuni autori notano nei neurofibromi la predominanza di alcuni elementi cellulari. Sono descritti tumori costituiti esclusivamente da neurolematociti o solo da cellule del tipo fibroblastico perineurale.

Studio istologico delle macchie di colore "caffè con latte" nelle cellule epiteliali basali e spinosa nadbazalnyh zona della pelle rivelare una grande quantità di melanina. Granuli di pigmento situate in melanotsigah e nelle cellule epiteliali, sono caratteristici per pellet neurofibromatosi giganti (makromelanosomy) aventi forma sferica o ellissoidale, che si trovano non solo nello strato basale, ma soprattutto, finché lo strato corneo. Uno studio al microscopio elettronico di questi elementi ha mostrato che i melanociti differiscono poco nella struttura da quelli delle cellule normali. Ci sono tre tipi di melanosomi in loro: piccoli melanosomi della solita struttura (predominano); più grande densità di elettroni a densità media granulare con centro densificato e macromelanosomi - granuli di pigmento gigante. Makromelanosomy solito si trova vicino al nucleo costituiti da matrice, cellule rotonde membrana rivestita elettrone-denso di elettroni denso con diametri di 40-50 nm, granuli meno dense e granuli fini all'interno della densità media di elettroni. Il numero e la distribuzione di questi componenti sono distinti da tre tipi di macromelanosomi, che, apparentemente, si sostituiscono a diversi stadi del loro sviluppo.

Nei punti psevdoatroficheskih rilevata riduzione del numero di fibre di collagene nel derma e grumi di cellule perivascolari che rappresentano tipi di cellule circostanti neyrolemmotsitov numerose fibre nervose mielinizzate e unmyelinated.

L'esame istologico delle macchie di pigmento sui palmi ha rivelato una limitata acantosi con allungamento delle escrescenze epidermiche, un aumento del contenuto di melanina nell'epidermide senza aumentare la quantità di melanociti. Nel derma sottostante, piccoli accumuli di cellule a forma di fuso e fibre di collagene corrugate assomigliano a neurofibromi in miniatura.

Gli Schwannomi (neirolemmoma) sono tumori incapsulati formati da cellule allungate a forma di fuso (cellule di Schwann) e matrice intercellulare eosinofila fibrillare.

I diagrammi di accumulo di file parallele di celle sono chiamati Anthony A. Le file parallele di celle, separate l'una dall'altra da uno spazio libero da celle, formano i corpi caratteristici di Verokey. Le aree dello stroma mucinoso edematoso sono chiamate la zona di Anthony V.

Istogenesi della neurofibromatosi

Molti aspetti dell'istogenesi sono controversi, le cause del polimorfismo clinico della malattia non sono chiare. Il concetto di neurocristopatia, proposto da RP Bolande (I974), rende possibile spiegare il polimorfismo delle manifestazioni cliniche disturbando lo sviluppo della cresta neurale, la migrazione, la crescita e la differenziazione delle sue cellule. Le cellule provenienti dalla cresta neurale sono localizzate in vari organi e sistemi e i disturbi nella loro funzione in un organo possono portare a disturbi simultanei in altri tessuti.

Studi immunoistochimici hanno dimostrato che le cellule di neurofibroma hanno origine neurogenica. I fibroblasti perineali possono differenziarsi da elementi mesodermici o da un mesenchima neuroectodermico primitivo. Con l'aiuto di coltura di tessuti ha mostrato che la proliferazione di fibroblasti perineurale è influenzata fattore fibroblaststimuliruyuschego, ma l'assenza del suo effetto stimolante sulla coltura di fibroblasti di individui sani indica che fibroblasti tumori differiscono significativamente da fibroblasti normali. N. Nakagawa et al. (1984) suggeriscono che makromelanosomy formata durante decadimento complessi melanosomi convenzionali, fondendosi tra loro e con i lisosomi formano autophagosomes. A sostegno di questa tesi mostra la presenza di acido fosfatasi makromelanosomah caratteristica di lisosomi e macromelanosomi rilevamento in altre cellule (cellule epiteliali, macrofagi intraepidermica).

Istopatologia della neurofibromatosi

In neurofibroma determinata proliferazione delle cellule fusiformi con nuclei forma ondulata, fibra fibroso, vasi a pareti sottili, nervo fasci residui, basofili tessuto, in macchie pigmentate - granuli di pigmento giganti (makromelanosomy) e melanociti DOPA-positivi. Nella fase di crescita attiva del neurofibrom si ha un aumento del numero di mucopolisaccaridi acidi.

I sintomi della neurofibromatosi

La malattia inizia principalmente nell'infanzia. Il quadro clinico è caratterizzato dalla comparsa di macchie di pigmento e neurofibroma. I primi segni sono molteplici, ovali, piccole macchie pigmentate con una superficie liscia di un colore marrone giallastro (il colore di "caffè con latte"). I punti si trovano principalmente sul tronco, sotto le ascelle e le pieghe inguinali. Con l'età, aumentano le dimensioni e il numero di macchie. Il secondo sintomo caratteristico sono i neurofibromi (cutanei e / o sottocutanei) sotto forma di protrusioni ernarie indolori fino a pochi centimetri di diametro. Quando la palpazione delle formazioni tumorali, il dito cade come un vuoto (un sintomo di "cadere nel vuoto", o il fenomeno di "pulsante dalla campana"). Hanno il colore della pelle normale, di colore rosato-bluastro o brunastro, consistenza morbida o, raramente, denso. I neurofibromi si trovano principalmente sul corpo, ma possono essere trovati in qualsiasi area. Neurofibromatosi occasionalmente diffusa con eccessiva crescita eccessiva del tessuto connettivo della cute e del tessuto sottocutaneo con formazione di tumori giganti (neurofibromi giganti). I neurofibromi plessiformi appaiono spesso lungo i tronchi nervosi (nervi cranici, nervi del collo e delle estremità). Spesso vengono trasformati in neurofibrosarcomi (schwannomi maligni). Nella zona della neurofibra possono esserci disturbi di vari tipi di sensibilità. Soggettivamente, si avvertono dolore, parestesia, prurito. Allo stato attuale, per la formulazione di una lyagnosi deve essere presa in considerazione la presenza di due o più dei seguenti sintomi:

• sei o più macchie di colore "caffè con latte" di diametro superiore a 5 mm nella fase pre-puberale e più di 15 mm in età post-puberale;
• due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme;
• piccole macchie di pigmentazione, che ricordano le lentiggini, nelle pieghe ascellari e inguinali;
• glioma del nervo ottico;
• due o più cucciolate;
• displasia dell'ala dell'osso sfenoidale del cranio o assottigliamento dello strato corticale di ossa tubulari con o senza pseudoartrosi;
• neurofibromatosi nei parenti del primo grado di parentela.

Formazioni multiple simili a tumori si possono notare nella cavità orale, nella regione delle radici spinali, all'interno del cranio, che si manifesta con la corrispondente sintomatologia. La malattia è spesso associata a patologie dell'apparato muscolo-scheletrico, nervoso, endocrino e cardiovascolare.

I principali sintomi cutanei della neurofibromatosi di tipo I sono macchie pigmentate e neurofibromi. Il primo sintomo è congenito o compare subito dopo la nascita, macchie di pigmento di grandi dimensioni di un colore bruno giallastro ("caffè con latte"). Piccole macchie pigmentate, che ricordano le lentiggini, si trovano principalmente sotto le ascelle e le pieghe inguinali. I neurofibromi (pelle e / o sottocutanea), di solito multipli, di solito compaiono nella seconda decade di vita. Hanno il colore della pelle normale, rosato-bluastro o brunastro. Sopra i tumori situati in profondità è caratterizzata dalla presenza di una protuberanza erniaria, sulla cui palpazione il dito cade come un vuoto. I neurofibromi plessiformi, che sono diffusi proliferazione simile a un tumore lungo i tronchi nervosi, sono generalmente congeniti. Possono essere localizzati superficialmente - lungo i nervi cranici, i nervi del collo e delle estremità e in profondità nel mediastino, nello spazio retroperitoneale, paraspinalmente. I neurofibromi plessiali superficiali possono avere l'aspetto di tumori lobulari appesantiti in modo appiccicoso, spesso iperpigmentati. Nelle profondità dei loro tronchi nervosi sinuosi ispessiti palpati (elefanthiasis neurofibromatosa). Per la presenza di neurofibroma plessiforme profondo può indicare macchie di pigmento grandi, coperte di capelli, in particolare intersecando la linea mediana del corpo. I neurofibromi plessiformi sono il più delle volte maligni con lo sviluppo del neurofibrosarcoma. Di altre manifestazioni cutanee, a volte macchie bluastro-bluastre e pseudoatrofiche, macchie melanotiche sui palmi delle mani e suole, talvolta si osservano neurinomi. Nei bambini, la comparsa di xantogranuli giovanili accompagna spesso lo sviluppo della leucemia mielocitica.

I cambiamenti patologici possono essere osservati in quasi tutti gli organi e sistemi, più spesso negli organi della visione, nei sistemi nervoso, osseo ed endocrino.

Sei o più macchie di colore diametro "latte" maggiore di 5 mm in età prepuberale e / o 15 mm in età post-puberale ;: due o più delle seguenti caratteristiche (WHO, 1992) per impostare la diagnosi di neurofibromatosi di tipo ho bisogno due o più neurofibromi di qualsiasi tipo o un neurofibroma plessiforme; la presenza di piccole macchie di pigmentazione, che ricordano le lentiggini, nelle pieghe ascellari e inguinali; glioma del nervo ottico; due o più nodi di Lisha; displasia dell'ala dell'osso sfenoidale del cranio o assottigliamento dello strato corticale di ossa tubulari con o senza pseudoartrosi; presenza dello stesso criterio di tipo neurofibromatosi in parenti del primo grado di parentela.

Sulla base della correlazione delle principali manifestazioni cutanee, abbiamo isolato 4 forme cliniche di neurofibromatosi di tipo I: con la presenza prevalentemente di neurofibroma; grandi macchie pigmentate; generalizzato finemente macchiato; misto.

Lo sviluppo della neurofibromatosi di tipo II (centrale) è associato all'assenza del prodotto primario del gene dello schannoma (merlin), che presumibilmente inibisce la crescita del tumore a livello delle membrane cellulari. Le manifestazioni cutanee possono essere minime: macchie di pigmento si verificano in circa il 42% dei pazienti, neurofibromi - nel 19%. Tumori sottocutanei più dolorosi, densi e mobili - i neurinomi (schwannomi) sono più caratteristici. Neurinoma bilaterale (shvannoma) del nervo uditivo si sviluppa in quasi tutti i casi e provoca la perdita dell'udito, di solito all'età di 20-30 anni. La diagnosi di neurofibromatosi di tipo II può essere effettuata se è presente uno dei seguenti criteri: un neurinoma bilaterale confermato ai raggi x del nervo uditivo; neurinoma bilaterale del nervo uditivo da un parente del primo grado di parentela e la presenza di un probando di uno qualsiasi dei segni:

• neurinoma unilaterale del nervo uditivo;
• neurofibromi plessiformi o altri due tumori: meningiomi, gliomi, neurofibromi indipendentemente dalla loro posizione;
• qualsiasi tumore intracranico o cerebrospinale.

Il tipo III, o misto (periferico centrale) di neurofibromatosi è caratterizzato da tumori del sistema nervoso centrale, che si sviluppa all'età di 20-30 anni e, di norma, progredisce rapidamente. Disponibilità neurofibromi nei palmi considerato come un criterio diagnostico per distinguere la malattia dal centro di tipo II, tuttavia, a nostra conoscenza, neurofibromi sulle palme e le suole si trovano nel 24% dei pazienti con neurofibromatosi di tipo 1.

Il tipo IV (variante) della neurofibromatosi differisce da quello centrale da numerosi neurofibromi dermici, un maggior rischio di sviluppare gliomi del nervo ottico, un neurolemm e meningiomi.

V tipo di neurofibromatosi - neurofibromatosi segmentaria, caratterizzata da una lesione unilaterale (neurofibromi e / o macchie di pigmento) di qualsiasi segmento cutaneo o parte di esso. Il quadro clinico può assomigliare all'emiemipertrofia.

Il tipo VI di neurofibromatosi è caratterizzato dall'assenza di una neurofibra,
vengono rilevati solo i punti del pigmento.

VII tipo di neurofibromatosi - una variante con un insorgenza tardiva della malattia, caratterizzata dalla comparsa di una neurofibra dopo i 20 anni di età. 

La forma intestinale della neurofibromatosi si manifesta con lo sviluppo di tumori intestinali negli adulti, i sintomi caratteristici del tipo classico I sono raramente osservati.

Le macchie pigmentate possono essere parte integrante della sindrome di Leschke. La neurofibromatosi può essere combinata con la sindrome di Noonan, il feocromocitoma e il carcinoide duodenale.

Trattamento della neurofibromatosi

I grandi neurofibromi possono essere rimossi chirurgicamente.