Nuove possibilità nel trattamento degli emangiomi infantili con il propranololo

L'emangioma infantile (IH) è un tumore vascolare benigno comune che si manifesta principalmente nei neonati prematuri e di sesso femminile, localizzandosi prevalentemente a livello di testa e collo. L'incidenza tra i neonati a termine, secondo diversi autori, varia dall'1,1-2,6% al 10-12%. L'emangioma infantile viene diagnosticato alla nascita o poco dopo. Una caratteristica dell'emangioma infantile è la possibilità di una rapida crescita durante le prime settimane e mesi di vita, con la formazione di un evidente difetto estetico e l'interruzione delle funzioni vitali.

Gli emangiomi fanno parte di un ampio gruppo di anomalie vascolari. Nel corso dello studio di questa patologia sono state sviluppate numerose classificazioni. Questo lavoro si basa sulla classificazione accettata nella pratica clinica mondiale, proposta dalla Società Internazionale per lo Studio delle Anomalie Vascolari (ISSVA), secondo la quale tutte le anomalie vascolari dovrebbero essere suddivise in tumori vascolari e malformazioni vascolari (difetti dello sviluppo).

L'emangioma infantile è il tumore vascolare più comune. Gli emangiomi congeniti (CH) sono simili agli emangiomi infantili. La loro peculiarità è la massima crescita intrauterina del tumore, che spesso raggiunge grandi dimensioni alla nascita e può presentare focolai di necrosi come manifestazione di una regressione spontanea già iniziata.

Tra i tumori vascolari rari rientrano gli angiomi a ciuffo e gli emangioendoteliomi kaposiformi; possono essere associati alla trombocitopenia da consumo (sindrome kazaka-Merritt).

Le malformazioni vascolari sono solitamente invisibili alla nascita o mascherate da emangiomi. Non sono caratterizzate né da regressione spontanea né da rapida crescita. Un aumento del volume della lesione è possibile durante periodi di stiramento fisiologico.

L'emangioma infantile attraversa quattro fasi del suo sviluppo. La prima fase (proliferazione rapida) è caratterizzata da una crescita rapida, seguita da un rallentamento della crescita tumorale e da una fase di proliferazione lenta. Nella fase di stabilizzazione, il tumore non cresce, mentre nella fase di involuzione subisce uno sviluppo inverso.

Nella maggior parte dei pazienti, la fase di proliferazione rapida dura da 1 a 4 mesi, la fase di proliferazione lenta dura fino a 6 mesi, la fase di stabilizzazione dura fino a un anno e, dopo un anno, la fase di involuzione.

La crescita patologica delle cellule endoteliali gioca un ruolo chiave nella patogenesi dell'emangioma infantile. Durante l'embriogenesi, vasi sanguigni e cellule del sangue si formano dal mesoderma. Sotto l'influenza di specifici attivatori dell'angiogenesi, il mesoderma si differenzia in emangioblasti e, compattandosi in modo non uniforme, forma gruppi angiogenici: le cellule endoteliali si formano dalle cellule esterne del gruppo angiogenico, mentre le cellule del sangue si formano da quelle interne.

L'emangioma infantile ha origine dagli emangioblasti. Le cellule dell'emangioma esprimono marcatori delle cellule emopoietiche ed endoteliali. Successivamente, il gruppo angiogenico differenziato si trasforma in un canale vascolare primario (vasculogenesi), e successivamente si verifica la crescita dei canali vascolari già formati, la loro unificazione in una rete vascolare chiusa (angiogenesi). L'angiogenesi normale termina completamente con la nascita e viene ripresa solo durante i periodi di rapida crescita, in alcune patologie e condizioni (ischemia, trauma) come reazione compensatoria, nonché in varie condizioni patologiche (ad esempio, tumori).

La regolazione dell'angiogenesi è un processo multifattoriale complesso, ma si possono identificare due fattori come principali regolatori: VEGF - fattore di crescita endoteliale vascolare, dipendente dalla fase, e FRF - fattore di crescita dei fibroblasti, che aumenta nella fase di proliferazione rapida e diminuisce, per poi scomparire completamente, nelle fasi di stabilizzazione e involuzione.

Nell'85-90% dei casi, gli emangiomi infantili vanno incontro a regressione spontanea prima dell'età scolare e, nella fase di involuzione, vengono rilevati marcatori di apoptosi nelle cellule tumorali. Il meccanismo con cui si verifica la riduzione degli emangiomi infantili non è chiaro. È noto che la loro riduzione è associata a un aumento del numero di mastociti e a un aumento di cinque volte del numero di cellule apoptotiche, un terzo delle quali endoteliali.

Nel 10-15% dei casi, gli emangiomi infantili richiedono un intervento nella fase proliferativa a causa della localizzazione potenzialmente letale (tratto respiratorio), delle complicazioni locali (ulcerazione e sanguinamento), del grave difetto estetico e del trauma psicologico.

Finora, la terapia per l'emangioma infantile è stata piuttosto standardizzata: i glucocorticoidi (prednisolone o metilprednisolone) sono stati utilizzati per un periodo piuttosto lungo e a dosi elevate. Se la terapia ormonale è inefficace, viene prescritto un farmaco di seconda linea, l'interferone, e se anche questo non è efficace, la vincristina.

I glucocorticoidi sono particolarmente efficaci nella fase iniziale di proliferazione con alti livelli di VEGF, che rappresenta il principale bersaglio degli steroidi. Inibiscono la crescita tumorale e ne riducono le dimensioni. La frequenza di stabilizzazione e remissione incompleta raggiunge il 30-60%, con i primi segni di miglioramento solo nella seconda-terza settimana. Il prednisolone per os viene solitamente prescritto alla dose di 5 mg/kg per 6-9 settimane, poi alla dose di 2-3 mg/kg per altre 4 settimane, alternando l'assunzione per le successive 6 settimane. Gli steroidi con questo regime posologico devono essere sospesi gradualmente per evitare crisi surrenaliche e ripresa della crescita dell'emangioma.

L'interferone alfa-2a o 2b (1x10 ⁶ - 3x10 ⁶ U/m2) induce un'involuzione precoce di grandi emangiomi bloccando la migrazione delle cellule muscolari lisce ed endoteliali, nonché dei fibroblasti, riducendo la produzione di collagene e del fattore di crescita basico dei fibroblasti, con i primi segni di regressione dopo 2-12 settimane di trattamento.

L'efficacia della vincristina è prossima al 100% con un dosaggio di 0,05-1 mg/m2 ^per infusione una volta alla settimana, con segni iniziali di involuzione dopo 3 settimane di trattamento.

Tuttavia, l'uso di farmaci standard può causare gravi effetti collaterali. In caso di trattamento con prednisolone: cataratta, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva, diabete, steatosi epatica; con interferone: febbre, mialgia, leucopenia, anemia emolitica, polmonite, nefrite interstiziale; con vincristina: stitichezza, dolore alla mandibola, neuropatia periferica, mielotossicità.

Metodi alternativi per il trattamento degli emangiomi infantili includono la chirurgia laser, gli agenti sclerosanti ed embolici, la criodistruzione, la chirurgia o varie combinazioni di questi. Tuttavia, anche in questi casi non è sempre possibile ottenere il risultato desiderato.

Per questo motivo hanno suscitato grande interesse le nuove informazioni su un farmaco promettente per la farmacoterapia dell'iperplasia vascolare: il propranololo, noto da tempo come farmaco antipertensivo.

Il propranololo è un beta-bloccante non selettivo con effetti antianginosi, ipotensivi e antiaritmici. Bloccando non selettivamente i recettori beta-adrenergici, ha un effetto crono-, dromo-, batmo- e inotropo negativo (rallenta la frequenza cardiaca, inibisce la conduzione e l'eccitabilità, riduce la contrattilità miocardica).

Per molti anni, il propranololo è stato utilizzato non solo negli adulti per trattare l'ipertensione, ma anche nei bambini con patologie cardiache per correggere difetti cardiaci congeniti e aritmie. Nel trattamento delle patologie cardiache pediatriche, i dipendenti dell'ospedale di Bordeaux (Francia), diretti dal Dott. S. Leaute-Labreze, hanno scoperto che il propranololo può inibire la crescita e causare la regressione degli emangiomi. In un bambino con una patologia combinata (cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva ed emangioma nasale persistente), il giorno successivo all'inizio del trattamento con propranololo, si è notato che il tumore diventava più morbido e più scuro.

La dose di corticosteroidi, utilizzata per trattare l'emangioma con scarso successo, è stata ridotta, ma il tumore ha continuato a ridursi. Dopo l'interruzione del trattamento con corticosteroidi, l'emangioma non è più cresciuto e la sua superficie è diventata completamente piatta entro il 14° mese di vita del bambino.

La seconda osservazione presso lo stesso ospedale è stata effettuata su un bambino con un emangioma capillare infantile superficiale localizzato sul lato destro della testa, che impediva l'apertura dell'occhio destro. Nonostante il trattamento con corticosteroidi, il tumore continuava a crescere. Inoltre, la risonanza magnetica ha rivelato la presenza di lesioni intracervicali che causavano compressione della trachea e dell'esofago. L'ecografia eseguita sul paziente ha mostrato un aumento della gittata cardiaca, in relazione al quale è stato iniziato il trattamento con propranololo alla dose di 2 mg/kg/die. Sette giorni dopo, il bambino è stato in grado di aprire l'occhio destro e la massa vicino alla ghiandola parotide si era significativamente ridotta di dimensioni. Il trattamento con prednisolone è stato interrotto al quarto mese di vita del bambino e non si è verificata alcuna recidiva di crescita. Al nono mese, l'occhio destro si è aperto in modo soddisfacente e non è stato osservato alcun grave deficit visivo.

Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto dai genitori, il trattamento con propranololo è stato iniziato in altri nove bambini con emangiomi capillari infantili gravi o deturpanti. Tutti i pazienti hanno manifestato un cambiamento di colore degli emangiomi da rosso intenso a viola e un evidente ammorbidimento della lesione entro 24 ore dall'inizio del trattamento. Gli emangiomi hanno poi continuato a regredire fino a diventare quasi piatti, con teleangectasia cutanea residua. Non sono stati segnalati effetti avversi sistemici.

Il personale dell'Ospedale Clinico Pediatrico di Zurigo (Svizzera) ha condotto un'analisi retrospettiva dei dati da dicembre 2008 a dicembre 2009 sull'efficacia del propranololo come farmaco di prima linea per il trattamento dell'iperplasia vascolare, nonché sul suo effetto sull'emodinamica. La valutazione è stata condotta su un gruppo omogeneo di bambini con emangiomi proliferanti problematici trattati con propranololo (2 mg/kg/die). Gli emangiomi problematici sono stati definiti come emangiomi che portano inevitabilmente a difetti funzionali o estetici in assenza di trattamento. Lo studio ha incluso pazienti di età pari o inferiore a 9 mesi, sottoposti a visita medica completa in ospedale di 2 giorni e che non avevano ricevuto una precedente terapia corticosteroidea. I genitori dei pazienti dovevano fornire il consenso all'uso del farmaco per scopi off-label. A parte il trattamento con propranololo, non è stata somministrata alcuna terapia alternativa o adiuvante (due neonati erano stati precedentemente trattati con la terapia laser senza successo: i loro tumori continuavano ad aumentare di dimensioni).

L'esito è stato valutato mediante fotografie utilizzando una scala analogica visiva (VAS), dati ecografici e, quando necessario, esame oftalmologico. La risposta alla terapia e i parametri emodinamici sono stati registrati dall'inizio della terapia per un lungo periodo a intervalli di tempo fissi. Venticinque bambini (età media 3,6 (1,5-9,1) mesi) sono stati inclusi nello studio. Il tempo medio di follow-up è stato di 14 (9-20) mesi e 14 pazienti hanno completato il ciclo di trattamento a un'età media di 14,3 (11,4-22,1) mesi con una durata media del trattamento di 10,5 (7,5-16) mesi. Tutti i pazienti dopo 7 mesi hanno mostrato una significativa diminuzione dell'intensità della colorazione dell'emangioma (fino a - 9 secondo la VAS) e una significativa diminuzione delle dimensioni dell'iperplasia (fino a - 10 secondo la VAS). Lo spessore medio della lesione rilevato ecograficamente all'inizio del trattamento e dopo 1 mese era rispettivamente di 14 (7-28) mm e 10 (5-23) mm. Nei bambini con lesioni delle aree perioculari, astigmatismo e ambliopia si sono risolti entro 8 settimane. La tollerabilità complessiva del farmaco è stata buona, non sono state osservate alterazioni emodinamiche. In generale, gli eventi avversi durante il trattamento con propranololo sono molto minori rispetto ai gravi effetti collaterali dei corticosteroidi e dell'interferone-a (sviluppo di diplegia spastica con una probabilità fino al 25%). Non sono state riscontrate differenze significative nella suscettibilità tra emangiomi profondi e superficiali, ma si è avuta l'impressione che gli emangiomi superficiali lascino dietro di sé alterazioni teleangectasiche nella pelle, mentre gli emangiomi profondi hanno maggiori probabilità di scomparire completamente.

In due dei 14 pazienti che hanno completato il ciclo di trattamento, sono stati osservati una lieve ricrescita e un oscuramento dell'iperplasia 8 settimane dopo l'interruzione della terapia. Questi pazienti sono stati ritrattati con propranololo rispettivamente per 11 e 8,5 mesi, con risultati positivi. Apparentemente, si sono verificate recidive in circa il 20-40% dei casi. È interessante notare che la ricrescita degli emangiomi dopo l'interruzione della terapia è stata osservata anche in bambini di età superiore ai 12-14 mesi, ovvero nel momento in cui si ritiene che la fase proliferativa dell'iperplasia sia già completata. Questo fenomeno inaspettato potrebbe indicare che il propranololo ritarda la crescita naturale degli emangiomi. Non sono ancora noti segni che indichino la possibilità di ricrescita dopo l'interruzione del trattamento. Tuttavia, le recidive degli emangiomi sono generalmente lievi e i pazienti rispondono bene al ritrattamento.

Gli studi condotti da medici svizzeri si sono distinti per rigorosi criteri di selezione, descrivendo gruppi di pazienti di età diverse, con stadi e decorsi diversi di emangiomi, sottoposti a terapia alternativa con propranololo. L'eccellente efficacia e la buona tollerabilità del propranololo sono stati confermati e ne è stato proposto l'utilizzo come farmaco di prima linea per il trattamento degli emangiomi infantili.

J. Goswamy et al. hanno riportato l'uso di propranololo (2 mg/kg/die, suddivisi in 3 dosi) in 12 bambini (9 femmine) di età media di 4,5 mesi per 1-9 settimane (media 4 settimane) precedentemente trattati con corticosteroidi come terapia di prima linea. Non si sono verificati effetti collaterali con il trattamento con propranololo, ad eccezione di una bradicardia transitoria in un paziente, risoltasi spontaneamente. Gli autori suggeriscono che il propranololo possa essere un'opzione preferenziale per il trattamento dell'emangioma infantile come farmaco di prima linea.

Risultati simili sono stati ottenuti da YBJin et al. in uno studio prospettico sul propranololo come farmaco di prima linea per il trattamento dell'emangioma infantile in 78 bambini con un'età media di 3,7 mesi (1,1-9,2 mesi). La terapia è durata in media 7,6 mesi (2,1-18,3 mesi). Dopo una settimana di trattamento, è stata osservata una regressione dell'emangioma nell'88,5% dei casi e dopo 1 mese nel 98,7%. Prima del trattamento, si è verificata un'ulcerazione degli emangiomi in 14 pazienti, che si è risolta dopo 2 mesi di trattamento con propranololo. Lievi effetti collaterali del propranololo sono stati osservati nel 15,4% dei casi e una recidiva dell'emangioma dopo l'interruzione del trattamento nel 35,9%.

A. Zvulunov et al. hanno riportato i risultati del trattamento con propranololo (2,1 mg/kg/die, range da 1,5 a 3 mg/kg/die, per 1-8 mesi, media 3,6 mesi) in 42 pazienti pediatrici (età compresa tra 7 e 12 mesi) con emangiomi in fase postproliferativa. L'indice della scala visiva dell'emangioma è diminuito da 6,8 a 2,6 a seguito del trattamento (p < 0,001). Prima del trattamento, il valore di questo indice è diminuito dello 0,4% al mese e durante il trattamento con propranololo dello 0,9% (p < 0,001). Gli effetti collaterali sono stati lievi e sono stati osservati in 4 pazienti: 2 hanno manifestato disturbi del sonno transitori, 1 ha manifestato dispnea transitoria e 1 ha manifestato sonnolenza. In nessun caso è stato necessario interrompere il trattamento con propranololo. Sulla base di questi risultati, gli autori giungono alla conclusione ragionevole che il propranololo ha un'efficacia unica nel trattamento degli emangiomi e può essere raccomandato come farmaco di prima linea per il trattamento dell'emangioma infantile non solo nella fase proliferativa ma anche in quella postproliferativa.

Pertanto, secondo la letteratura, i risultati dell'uso del propranololo nell'emangioma infantile per 3 anni indicano evidenti vantaggi di questo farmaco rispetto al prednisolone, all'interferone e alla vincristina precedentemente utilizzati:

• arrestando non solo la crescita, ma anche riducendo le dimensioni del tumore con un risultato del 100%;
• i primi segni di miglioramento (cambiamento del colore e della densità del tumore) già dal primo giorno di trattamento;
• riduzione significativa del decorso naturale dell'emangioma infantile;
• possibilità di interrompere la terapia con glucocorticoidi;
• durata più breve del trattamento;
• ricadute rare e curabili;
• effetti collaterali minori e più lievi;
• economicità del farmaco;
• meccanismo d'azione multidirezionale.

Consideriamo più in dettaglio il meccanismo d'azione del propranololo. Il propranololo causa vasocostrizione dell'emangioma. Come è noto, è regolato da vari fattori endogeni, tra cui il ruolo chiave è svolto dal mediatore del sistema nervoso autonomo, l'adrenalina, che è in grado di indurre vasocostrizione attivando i recettori beta1-adrenergici, o vasodilatazione attivando i recettori beta2-adrenergici. A seconda della pressione parziale di ossigeno e anidride carbonica, il tono vascolare aumenta o diminuisce di conseguenza. Inoltre, questo tono è regolato da altri mediatori che o restringono i vasi (endotelina-1, angiotensina II, vasopressina) o li dilatano (prostaciclina, ossido nitrico, dopamina).

L'effetto vasodilatatorio dell'adrenalina, causato dall'attivazione dei recettori beta2-adrenergici, è mediato da una cascata di trasmissione di segnali biochimici. I recettori beta2 attivati dall'adrenalina interagiscono con la proteina Gs nelle cellule endoteliali. Questa proteina trimerica legante il GTP, in seguito all'interazione con il recettore, si disintegra nella subunità α, che viene attivata dallo scambio di GDP con GTP, e nella subunità β-γ (che potrebbe avere una propria attività). La subunità α interagisce con l'enzima di membrana adenilato ciclasi. L'adenilato ciclasi catalizza la conversione dell'ATP in adenosina monofosfato ciclico (cAMP), che agisce come secondo messaggero e attiva la proteina chinasi A (A-chinasi cAMP-dipendente). Successivamente, le subunità catalitiche attivate dell'A-chinasi fosforilano varie proteine che ne costituiscono i substrati. In questo caso, il gruppo fosfato viene trasferito dall'ATP a uno specifico residuo amminoacidico (seri o treonina). Nelle cellule endoteliali, l'A-chinasi attivata stimola la NO sintasi, che porta a un aumento della formazione e del rilascio di NO. A sua volta, l'NO diffonde nelle cellule muscolari lisce, dove attiva la guanilato ciclasi solubile, che catalizza la formazione di guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Quest'ultimo attiva la proteina chinasi G, che induce il rilassamento vascolare fosforilando la miosina.

Il propranololo inibisce l'effetto vasodilatatorio dell'adrenalina bloccando i recettori beta2-adrenergici. A seguito della vasocostrizione, il flusso sanguigno verso il tumore diminuisce, il colore del tumore e la sua tensione cambiano (diventa più morbido) 1-3 giorni dopo l'inizio del trattamento.

1. Vasodilatazione. Controllo del tono vascolare: gli agonisti beta-adrenergici causano vasodilatazione tramite il rilascio di NO. Al contrario, gli antagonisti beta-adrenergici come il propranololo causano vasocostrizione (tramite l'inibizione della sintesi e del rilascio di NO).
2. Angiogenesi. Gli agonisti beta-adrenergici stimolano la sintesi di fattori proangiogenici (fattori di crescita (VEGF e bFGF) e metalloproteinasi della matrice (MMP-2 e MMP-9)) e attivano le cascate proangiogeniche (ERK/MAPK), con conseguente aumento dell'angiogenesi. Il propranololo riduce il livello di proteine proangiogeniche e inibisce la cascata ERK/MAPK, con conseguente riduzione dell'angiogenesi.
3. Apoptosi. Gli agonisti beta-adrenergici inibiscono l'apoptosi tramite src. Al contrario, i beta-bloccanti inducono l'apoptosi.

Il propranololo riduce anche l'espressione di VEGF. Nella fase proliferativa dell'emangioma, aumenta la formazione di collagenasi IV e di fattori proangiogenici: fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) e, in misura minore, fattore di crescita dei fibroblasti. Durante l'involuzione dell'emangioma, la loro formazione diminuisce. L'inibitore tissutale delle metalloproteinasi (TIMP) è espresso solo nella fase di involuzione dell'emangioma. In condizioni di ipossia, l'espressione di VEGF aumenta a causa dell'aumentata trascrizione del fattore ipossia-inducibile HIF-la: la carenza di ossigeno porta a un aumento della concentrazione intracellulare di HIF-la nella sua forma attiva. HIF-la induce la trascrizione del gene VEGF, con conseguente aumento della proliferazione delle cellule endoteliali vicine e secrezione di proteasi (metalloproteinasi), necessarie per la riorganizzazione della matrice extracellulare, il coordinamento della differenziazione delle cellule vascolari (cellule endoteliali, cellule muscolari lisce, periciti) e l'angiogenesi. I vasi neoformati aumentano l'apporto di ossigeno, il che porta a una diminuzione del livello della forma attiva di HIF-la e alla successiva espressione di VEGF. Pertanto, esistono meccanismi fisiologici che regolano l'angiogenesi attraverso variazioni della pressione parziale dell'ossigeno.

È importante sottolineare che l'espressione di VEGF è controllata non solo dalla pressione parziale dell'ossigeno (tramite HIF-la), ma anche dalla stimolazione adrenergica. È stato dimostrato che adrenalina e noradrenalina possono indurre l'espressione di VEGF. Src è un mediatore della proteina chinasi A, appartenente alla famiglia delle tirosin-chinasi citoplasmatiche coinvolte nella cascata di trasduzione del segnale chinasi extracellulare dipendente dal segnale (ERK)/proteina chinasi stimolata da mitogeni (MAPK). ERK e MAPK sono chinasi serina/treonina che fosforilano i fattori di trascrizione nucleari che regolano l'espressione di molti geni coinvolti nel controllo della proliferazione. Il VEGF stesso ha effetti proangiogenici, almeno in parte dovuti all'attivazione della cascata ERK/MAPK. Pertanto, la stimolazione dei recettori beta2-adrenergici può attivare la proliferazione delle cellule endoteliali attraverso due meccanismi diversi: sovraregolazione della via di segnalazione ERK/MAPK (probabilmente tramite src, che non è associato a un recettore cellulare) e induzione del rilascio di VEGF, che a sua volta può attivare la cascata ERK/MAPK. Pertanto, i beta-bloccanti come il propranololo, riducendo l'espressione di VEGF, inibiscono l'angiogenesi. Considerando che la compromissione della proliferazione delle cellule endoteliali è di fondamentale importanza nella patogenesi dell'emangioma, la capacità dei beta-bloccanti di sopprimere l'attività di VEGF può spiegare il loro effetto pronunciato sulla proliferazione dell'emangioma. È interessante notare che un effetto simile è stato riscontrato per i corticosteroidi, che sono ancora utilizzati per il trattamento degli emangiomi.

Un'altra caratteristica dei beta-bloccanti è il loro effetto sull'attività delle metalloproteinasi della matrice (MMP), proteinasi solubili e legate alla membrana che catalizzano la degradazione e la trasformazione delle proteine della matrice extracellulare. Svolgono un ruolo chiave in processi fisiologici e patofisiologici come la proliferazione, la migrazione e l'adesione cellulare, l'embriogenesi, la guarigione delle ferite e i processi di angiogenesi coinvolti nella crescita tumorale e nella metastasi. In condizioni fisiologiche, l'attività delle MMP è regolata a vari livelli: trascrizione, attivazione di precursori inattivi (cimogeni), interazione con i componenti della matrice extracellulare e inibizione da parte di inibitori endogeni come i TIMP.

I bambini con emangiomi in fase proliferativa presentano livelli elevati di isoenzimi MMP-2 e MMP-9 nel sangue e nei campioni di tessuto. L'MMP-9 è coinvolta nella migrazione delle cellule endoteliali e nella tubulogenesi (la fase iniziale dell'angiogenesi). È stato dimostrato che l'inibizione dell'MMP-9 rallenta l'angiogenesi nelle cellule endoteliali microvascolari umane.

Esistono prove che l'espressione di MMP-9 e MMP-2 sia regolata dai recettori beta-adrenergici. L'aumento dell'espressione di MMP-2 e MMP-9 causato dagli agonisti (adrenalina e noradrenalina) è inibito dal propranololo. La riduzione dell'espressione di MMP-9 causata dal propranololo porta all'inibizione della tubulogenesi delle cellule endoteliali, che è il meccanismo dell'effetto antiangiogenico del propranololo.

I processi apoptotici sono regolati da diverse capsasi, procapsasi e proteine della famiglia del linfoma a cellule B di tipo 2 (bcl-2). Nella fase proliferativa, negli emangiomi si osserva un basso livello di apoptosi. Tuttavia, nella fase di involuzione, la frequenza dell'apoptosi aumenta di 5 volte e l'espressione della proteina bcl-2, che inibisce l'apoptosi, diminuisce parallelamente. Il blocco dei recettori beta-adrenergici con propranololo può indurre apoptosi in diverse cellule: nelle cellule tumorali endoteliali o pancreatiche. È interessante notare che il bloccante beta1-selettivo metoprololo ha un effetto apoptotico significativamente meno pronunciato, mentre il bloccante beta2-selettivo butoxammina induce apoptosi in modo più forte del propranololo. Pertanto, l'induzione dell'apoptosi potrebbe essere un altro possibile meccanismo dell'effetto terapeutico del propranololo sugli emangiomi infantili.

Nonostante tutti i vantaggi del propranololo, come qualsiasi farmaco, non è privo di inconvenienti: effetti collaterali. Tra questi, i ben noti bradicardia, ipotensione, blocco atrioventricolare, broncospasmo (solitamente nei bambini con atopia), sindrome di Raynaud e, raramente, reazioni allergiche cutanee.

La presenza iniziale di tali anomalie costituisce una controindicazione all'uso del propranololo. Da qui l'attenta selezione dei pazienti prima di iniziare la terapia con questo farmaco. L'uso di beta-bloccanti deve essere evitato durante la prima settimana di vita, quando i neonati raggiungono gradualmente un apporto di latte ottimale e le probabilità di sviluppare ipoglicemia spontanea sono elevate. La maggior parte dei neonati con emangiomi trattati è più grande e ha un'alimentazione adeguata.

Il propranololo è utilizzato nei bambini piccoli per varie indicazioni (ipertensione, cardiopatie congenite, tachicardia sopraventricolare, sindrome del QT lungo, tireotossicosi) a una dose fino a 8 mg/kg/die. Complicanze come ipotensione, bradicardia sinusale e ipoglicemia sono state osservate durante il trattamento degli emangiomi con propranololo e non hanno avuto un significato clinico grave, ma hanno indicato la necessità di un'attenta osservazione e monitoraggio di tutti i neonati con emangiomi trattati con propranololo. I possibili effetti collaterali del propranololo sono di significato clinico molto inferiore rispetto al grave effetto collaterale (diplegia spastica) di farmaci antiangiogenici precedentemente utilizzati come l'interferone-a. Sono ben noti anche gli effetti indesiderati insiti nella terapia corticosteroidea.

Il regime posologico proposto per il propranololo - 2-3 mg/kg in 2-3 dosi - non tiene conto delle caratteristiche individuali dei pazienti. Il grado di biotrasformazione del propranololo varia significativamente da paziente a paziente e, pertanto, prescrivendo la stessa dose del farmaco, le concentrazioni possono differire tra loro di 10-20 volte. Ciò è dovuto al fatto che il propranololo viene metabolizzato con la partecipazione dell'isoenzima CYP2D6 del citocromo B-450, che presenta un polimorfismo genetico. L'intera popolazione è suddivisa in metabolizzatori lenti, veloci e normali. Una mutazione nel gene CYP2D6 può comportare l'assenza di sintesi di questo enzima, la sintesi di una proteina difettosa con attività nulla o ridotta. La prevalenza dei metabolizzatori lenti tra i diversi gruppi etnici varia notevolmente. È noto che nella popolazione europea, compresi i russi, rappresentano il 5-10%.

Il significato clinico del metabolismo lento risiede nell'aumento dell'effetto del propranololo prescritto in dosi terapeutiche normali e nello sviluppo molto più frequente e precoce (a causa della ridotta clearance) di effetti collaterali quali ipotensione, bradicardia, blocco atrioventricolare e broncospasmo.

I metabolizzatori estensivi del gene CYP2D6 sono portatori di un allele mutante che è una duplicazione del gene CYP2D6.

In tali pazienti è da aspettarsi una diminuzione dell'effetto terapeutico a causa dell'accelerazione della biotrasformazione e dell'eliminazione del farmaco, pertanto il propranololo deve essere prescritto loro in una dose aumentata di 3 mg/kg o più spesso - 4 volte al giorno.

Tuttavia, anche con un metabolismo normale del propranololo, il suo uso a lungo termine porta a una riduzione della biotrasformazione del farmaco, accompagnata da un aumento del periodo di semi-eliminazione. Di conseguenza, la frequenza di somministrazione del farmaco deve essere ridotta o la dose deve essere ridotta a 1/4-1/2 di quella iniziale. Pertanto, sarebbe consigliabile determinare l'attività iniziale del CYP2D6 nei pazienti con emangioma infantile prima di prescrivere il propranololo, il che consentirà di identificare gruppi di persone con metabolismo lento, veloce e normale del propranololo per selezionare un regime posologico appropriato per un dato paziente al fine di ottimizzare la dose di propranololo e il suo effetto terapeutico. Allo stesso tempo, se è impossibile determinare gli isoenzimi del citocromo P450, il trattamento con propranololo può essere iniziato con una dose iniziale di 1 mg/kg con una frequenza di somministrazione 2 volte al giorno e, in assenza di una variazione significativa della frequenza cardiaca, della pressione sanguigna o di altri effetti collaterali, può essere aumentato al livello raccomandato di 2 mg/kg 3 volte al giorno.

Tenendo conto di quanto sopra, gli autori propongono le seguenti tattiche per monitorare i pazienti a cui è stato prescritto propranololo.

Nelle prime 6 ore dopo la somministrazione di propranololo, la pressione sanguigna e il polso vengono monitorati ogni ora. In assenza di effetti collaterali, il bambino viene dimesso per il trattamento domiciliare e poi visitato dopo 10 giorni, poi una volta al mese, per valutare la tollerabilità del farmaco. Contemporaneamente, vengono misurati la pressione sanguigna, il polso e il peso (per aggiustare la dose). Se possibile, viene eseguita un'ecografia del tumore al 60° giorno di trattamento. A ogni visita, il tumore viene fotografato. È possibile utilizzare anche un normale metro a nastro per misurare il tumore.

Presso l'Ospedale clinico pediatrico russo (Mosca) sono stati condotti studi clinici sull'uso del propranololo per il trattamento dell'emangioma infantile.

Lo scopo dello studio è determinare le indicazioni, sviluppare regimi di trattamento, monitorare la terapia farmacologica e i criteri di efficacia nel trattamento dell'emangioma infantile con bloccanti dell'angiogenesi.

Sono stati selezionati pazienti con emangioma infantile in fase proliferativa (45 pazienti di età compresa tra 2 mesi e 1,5 anni). Lo studio non ha incluso pazienti con controindicazioni alla somministrazione di beta-bloccanti.

A tutti i pazienti inclusi nello studio è stato prescritto propranololo per un periodo di 6 mesi. La dose iniziale era di 1 mg/kg/die. In caso di lieve regressione del tumore, la dose è stata aumentata a 3 mg/kg/die oppure è stato prescritto prednisolone in aggiunta; nei pazienti di età superiore a 1 anno è stata eseguita l'occlusione endovascolare.

Prima del trattamento, è stata effettuata una descrizione dettagliata della situazione locale e sono state scattate fotografie. Dopo la prescrizione della terapia, la situazione locale è stata valutata quotidianamente per 7 giorni, poi una volta al mese.

Per determinare la sicurezza della terapia, i pazienti sono stati sottoposti a elettrocardiografia con valutazione della frequenza cardiaca e della conduzione atrioventricolare prima della prescrizione del trattamento. Durante i primi 7 giorni, la frequenza cardiaca è stata misurata quotidianamente e il settimo giorno è stata eseguita un'elettrocardiografia (in seguito, una volta al mese). Nei pazienti di età superiore ai 10 anni, è stata monitorata anche la pressione arteriosa ed è stata valutata la funzione respiratoria esterna.

In caso di bradicardia, blocchi atrioventricolari di grado II-III, ipotensione arteriosa e broncoostruzione, la terapia è stata interrotta.

I risultati sono stati valutati in base alla cessazione della crescita e alla riduzione delle dimensioni dell'emangioma, alla riduzione della sua densità e della luminosità del colore, nonché alla guarigione dei disturbi trofici sulla superficie del tumore e all'assenza di dinamiche cliniche negative.

Il trattamento di sei mesi è stato completato in 10 pazienti, il trattamento è stato interrotto in 6 pazienti a causa di effetti collaterali e il trattamento è continuato in 29 pazienti. Tutti coloro che hanno completato il trattamento hanno mostrato una regressione completa dell'emangioma, ma tre pazienti hanno richiesto un aumento della dose di propranololo e un paziente è stato sottoposto a occlusione endovascolare. Nei pazienti che hanno continuato il trattamento, gli emangiomi si trovano a diversi stadi di regressione, ma la velocità di regressione varia. In 11 pazienti, la dose è risultata insufficiente, il che ha richiesto aggiustamenti del trattamento: un aumento della dose di propranololo (10 pazienti), l'aggiunta di altri metodi di trattamento, tra cui la somministrazione di corticosteroidi (3 pazienti) e l'occlusione endovascolare (5 pazienti).

I nostri studi dimostrano che il propranololo è efficace e sufficientemente sicuro per il trattamento dell'emangioma infantile e può essere utilizzato come farmaco di prima linea. Il pronunciato effetto terapeutico del propranololo sulla crescita dell'emangioma potrebbe essere dovuto a tre meccanismi molecolari: vasocostrizione, inibizione dell'angiogenesi e induzione dell'apoptosi. Tutti questi meccanismi possono essere coinvolti in tutte le fasi del trattamento: precoce (alterazione del colore della superficie dell'emangioma), intermedia (cessazione della crescita dell'emangioma) e tardiva (regressione del tumore). L'apoptosi non sempre determina la regressione completa dell'emangioma e la sua crescita può riprendere dopo l'interruzione del trattamento con propranololo. Il trattamento deve essere continuato fino al completamento della fase proliferativa dell'emangioma. Sono necessari ulteriori studi per sviluppare un protocollo di dosaggio ottimale per ciascun paziente.

Prof. Yu. A. Polyaev, Prof. SS Postnikov, Ph.DAA Mylnikov, Ph.DRV Garbuzov, AG Narbutov. Nuove possibilità nel trattamento degli emangiomi infantili con propranololo // Medicina pratica. 8 (64) Dicembre 2012 / Volume 1

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