Patogenesi delle glicogenosi

Glicogenosi tipo 0

La glicogeno sintasi è un enzima chiave nella sintesi del glicogeno. Nei pazienti, la concentrazione di glicogeno nel fegato è ridotta, il che porta a ipoglicemia a digiuno, chetonemia e iperlipidemia moderata. La concentrazione di lattato a digiuno non aumenta. Dopo un carico alimentare, si verifica spesso un profilo metabolico inverso con iperglicemia e livelli elevati di lattato.

Glicogenosi tipo I

La glucosio-6-fosfatasi catalizza la reazione finale sia della gluconeogenesi che dell'idrolisi del glicogeno e idrolizza il glucosio-6-fosfato in glucosio e fosfato inorganico. La glucosio-6-fosfatasi è un enzima speciale tra quelli coinvolti nel metabolismo del glicogeno epatico. Il centro attivo della glucosio-6-fosfatasi si trova nel lume del reticolo endoplasmatico, che richiede il trasporto di tutti i substrati e dei prodotti di reazione attraverso la membrana. Pertanto, la carenza di enzimi o proteine trasportatrici di substrati porta a conseguenze cliniche e biochimiche simili: ipoglicemia anche con il minimo digiuno dovuto al blocco della glicogenolisi e della gluconeogenesi e all'accumulo di glicogeno nel fegato, nei reni e nella mucosa intestinale, con conseguente disfunzione di questi organi. L'aumento del livello di lattato nel sangue è associato a un eccesso di glucosio-6-fosfato, che non può essere metabolizzato a glucosio e quindi entra nella glicolisi, i cui prodotti finali sono piruvato e lattato. Questo processo è ulteriormente stimolato dagli ormoni, poiché il glucosio non entra nel sangue. Anche altri substrati, come galattosio, fruttosio e glicerolo, richiedono la glucosio-6-fosfatasi per essere metabolizzati in glucosio. A questo proposito, l'assunzione di saccarosio e lattosio porta anche a un aumento del livello di lattato nel sangue, con un conseguente aumento solo lieve del livello di glucosio. La stimolazione della glicolisi porta a un aumento della sintesi di glicerolo e acetil-CoA, importanti substrati e cofattori per la sintesi dei trigliceridi nel fegato. Il lattato è un inibitore competitivo della secrezione tubulare renale di urati, quindi un aumento del suo contenuto porta a iperuricemia e ipouricosuria. Inoltre, a causa della deplezione del fosfato intraepatico e dell'accelerata degradazione dei nucleotidi adeninergici, si verifica un'iperproduzione di acido urico.

Glicogenosi tipo II

L'aD-glucosidasi lisosomiale è coinvolta nell'idrolisi del glicogeno nei muscoli e nel fegato; la sua carenza porta al deposito di glicogeno non idrolizzato nei lisosomi dei muscoli, cardiaci e scheletrici, interrompendo gradualmente il metabolismo delle cellule muscolari e portando alla loro morte, che si accompagna a un quadro di distrofia muscolare progressiva.

Glicogenosi tipo III

L'amilo-1,6-glucosidasi è coinvolta nel metabolismo del glicogeno nei punti di ramificazione dell'"albero" del glicogeno, trasformando la struttura ramificata in una struttura lineare. L'enzima è bifunzionale: da un lato, trasferisce un blocco di residui glicosidici da una ramificazione esterna all'altra (attività oligo-1,4-»1,4-glucantransferasi) e, dall'altro, idrolizza il legame α-1,6-glucosidico. Una diminuzione dell'attività enzimatica è accompagnata da una violazione del processo di glicogenolisi, che porta all'accumulo di molecole di glicogeno di struttura anomala nei tessuti (muscoli, fegato). Studi morfologici del fegato rivelano, oltre ai depositi di glicogeno, piccole quantità di grasso e fibrosi. La violazione del processo di glicogenolisi è accompagnata da ipoglicemia e iperchetonemia, a cui i bambini di età inferiore a 1 anno sono più sensibili. I meccanismi di formazione dell'ipoglicemia e dell'iperlipidemia sono gli stessi della glicogenosi di tipo I. A differenza della glicogenosi di tipo I, nella glicogenosi di tipo III la concentrazione di lattato in molti pazienti rientra nell'intervallo normale.

Glicogenosi tipo IV

L'amilo-1,4:1,6-glucantransferasi, o enzima ramificato, è coinvolto nel metabolismo del glicogeno nei punti di ramificazione dell'"albero" del glicogeno. Collega un segmento di almeno sei residui glicosidici con legami α-1,4 delle catene esterne del glicogeno all'"albero" del glicogeno tramite un legame α-1,6-glicosidico. Una mutazione dell'enzima interrompe la sintesi del glicogeno di struttura normale, ovvero molecole sferiche relativamente solubili. In caso di carenza enzimatica, l'amilopectina, relativamente insolubile, si deposita nelle cellule epatiche e muscolari, causando danni cellulari. L'attività specifica dell'enzima nel fegato è maggiore rispetto ai muscoli, pertanto, in caso di carenza, prevalgono i sintomi di danno epatico. L'ipoglicemia in questa forma di glicogenosi è estremamente rara ed è stata descritta solo nella fase terminale della malattia, nella forma epatica classica.

Glicogenosi tipo V

Sono note tre isoforme della glicogeno fosforilasi, espresse nel tessuto cardiaco/nervoso, nel fegato e nel tessuto muscolare; sono codificate da geni diversi. La glicogenosi di tipo V è associata alla carenza dell'isoforma muscolare dell'enzima, la miofosforilasi. La carenza di questo enzima porta a una riduzione della sintesi di ATP nel muscolo a causa di una glicogenolisi alterata.

Glicogenosi tipo VII

La PFK è un enzima tetramerica controllato da tre geni. Il gene PFK-M è mappato sul cromosoma 12 e codifica la subunità muscolare; il gene PFK-L è mappato sul cromosoma 21 e codifica la subunità epatica; e il gene PFK-P sul cromosoma 10 codifica la subunità eritrocitaria. Nel muscolo umano, solo la subunità M è espressa e l'isoforma della PFK è un omotetramero (M4), mentre negli eritrociti, che contengono sia la subunità M che L, si trovano cinque isoforme: due omotetrameri (M4 e L4) e tre isoforme ibride (M1L3; M2L2; M3L1). Nei pazienti con deficit classico di PFK, le mutazioni della PFK-M portano a una riduzione globale dell'attività enzimatica nel muscolo e a una riduzione parziale dell'attività nei globuli rossi.

Glicogenosi tipo IX

La degradazione del glicogeno è controllata nel tessuto muscolare e nel fegato da una cascata di reazioni biochimiche che portano all'attivazione della fosforilasi. Questa cascata include gli enzimi adenilato ciclasi e fosforilasi chinasi (RNA). L'RNA è una proteina decaesamerica composta dalle subunità a, beta, gamma, sigma; le subunità alfa e beta sono regolatrici, le subunità gamma sono catalitiche, le subunità sigma (calmodulina) sono responsabili della sensibilità dell'enzima agli ioni calcio. I processi di glicogenolisi nel fegato sono regolati dal glucagone e nei muscoli dall'adrenalina. Questi attivano l'adenilato ciclasi di membrana, che converte l'ATP in cAMP e interagisce con la subunità regolatrice della proteina chinasi cAMP-dipendente, portando alla fosforilazione della fosforilasi chinasi. La fosforilasi chinasi attivata converte quindi la glicogeno fosforilasi nella sua conformazione attiva. È questo processo ad essere influenzato nella glicogenosi di tipo IX.