Patogenesi della sindrome di Chediak-Higashi

La sindrome di Chediak-Higashi è ereditata con modalità autosomica recessiva e si basa su un disturbo del trasporto proteico intracellulare. Nel 1996, è stata decifrata la natura genetica della sindrome di Chediak-Higashi, associata a mutazioni nel gene LYST/CHS1, localizzato sul braccio lungo del cromosoma 1 (lq42-43). Il prodotto di questo gene è coinvolto nella biogenesi di lisosomi, melanosomi e granuli secretori delle cellule citotossiche.

La mutazione nel gene CHS porta all'interruzione della formazione intracellulare (ranula) in diverse cellule. I leucosomi dei leucociti e dei fibroblasti, i corpi densi piastrinici, i granuli azzurrofili dei neutrofili e i melanosomi dei melanociti nella CHS sono solitamente significativamente più grandi e morfologicamente alterati, indicando un singolo percorso per la sintesi degli organelli responsabili dell'immagazzinamento delle sostanze sintetizzate. Nelle fasi precoci della maturazione dei neutrofili, i granuli azzurrofili normali si fondono fino a raggiungere le dimensioni di megagranuli, mentre nelle fasi successive (ad esempio, allo stadio di mielocita) possono formarsi granuli di dimensioni normali. I neutrofili maturi contengono entrambe le popolazioni. Un fenomeno simile si osserva nei monociti.

L'interruzione della produzione di melanina da parte dei melanosomi porta allo sviluppo di albinismo. L'autofagocitosi dei melanosomi è osservata nei melanociti.

Circa l'80% dei pazienti con sindrome di Chédiak-Higashi sviluppa la cosiddetta fase di accelerazione, che consiste in un'infiltrazione linfomatosa non maligna di vari organi, il più delle volte causata dall'infezione da virus di Epstein-Barr. Clinicamente, si osservano anemia, emorragie episodiche e infezioni gravi, spesso fatali. Il processo infettivo, solitamente causato da Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes e Pneumococcus sp., coinvolge più spesso la cute, le vie respiratorie e i polmoni. La fase di accelerazione è simile a quella di altre malattie accompagnate da sindrome da attivazione linfocitaria/macrofagica, in particolare l'HLH e la sindrome di Griselli.

Di norma, la fase di accelerazione e/o l'infezione grave portano alla morte dei pazienti in età precoce, tuttavia in letteratura sono presenti descrizioni di pazienti adulti. In questi pazienti, il sintomo dominante della malattia era una disfunzione neurologica progressiva, il più delle volte sotto forma di neuropatia periferica, il cui meccanismo di sviluppo rimane poco chiaro. Nei pazienti con sindrome di Chediak-Higashi sono state descritte anche neuropatie periferiche di tipo assonale e demielinizzante.

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