Standard di trattamento per l'ictus ischemico ed emorragico

Nel 1995 furono pubblicati i risultati dello studio NINDS sull'attivatore tissutale del plasminogeno. Questo rappresentò una svolta nel trattamento dell'ictus, poiché fornì la prima prova definitiva che il danno cerebrale da ictus poteva essere limitato da un intervento terapeutico. Ciò rese l'ictus una vera e propria emergenza neurologica. Attualmente, l'attivatore tissutale del plasminogeno seguito dalla somministrazione a lungo termine di un agente antitrombotico è l'unico trattamento comprovato per l'ictus. Tuttavia, diversi agenti con presunti effetti neuroprotettivi sono attualmente in fase II e III di sperimentazione clinica. È possibile che, come nel caso dell'ischemia cardiaca, una combinazione di riperfusione e citoprotezione venga presto utilizzata nel trattamento dell'ictus.

In passato, era generalmente accettato che il danno cerebrale ischemico si sviluppasse rapidamente, poiché il deficit neurologico raggiungeva la sua massima gravità subito dopo l'insorgenza dei sintomi. Si riteneva che, anche se fosse stato possibile salvare il tessuto cerebrale a rischio, ciò non avrebbe influito sull'esito finale, poiché il deficit funzionale non si sarebbe modificato. Inoltre, non esistevano informazioni sul tempo necessario affinché si verificasse un danno cerebrale irreversibile, poiché non esisteva alcun modo per intervenire su questo processo. L'analisi dei dati clinici ha portato a supporre che il danno cerebrale si verifichi rapidamente e raggiunga la sua massima gravità al momento dell'insorgenza dei sintomi.

Questa conclusione è stata in parte supportata dai dati ottenuti nello studio della perfusione cerebrale in caso di arresto cardiaco. In questo caso, l'intervallo di tempo dell'ischemia cerebrale può essere facilmente stimato. Quando l'attività cardiaca cessa, la perfusione cerebrale si azzera rapidamente e la riperfusione cerebrale corrisponde chiaramente al momento del ripristino della pressione arteriosa. Il cervello può tollerare l'interruzione dell'afflusso di sangue per non più di 10 minuti, dopodiché si verificano danni irreversibili alle aree cerebrali più sensibili. Le aree cerebrali meno sensibili sono in grado di sopravvivere all'ischemia globale solo per pochi minuti aggiuntivi. Pertanto, si verificano danni ingenti alla corteccia cerebrale se il paziente viene rianimato più di 15 minuti dopo l'arresto cardiaco. Altri organi non sono molto più resistenti all'ischemia del cervello. Reni, fegato e cuore subiscono solitamente danni significativi durante un arresto cardiaco di durata tale da essere sufficiente per lo sviluppo di un danno cerebrale massivo. L'insorgenza improvvisa dei sintomi dell'ictus ha portato a ritenere che il danno cerebrale diventi rapidamente irreversibile. Fino a poco tempo fa, ciò portava alla conclusione che il trattamento dell'ictus in fase acuta difficilmente avrebbe avuto alcun effetto.

Penombra ischemica

Fortunatamente, l'occlusione arteriosa responsabile dell'ictus ischemico non interrompe l'afflusso di sangue a tutte le aree cerebrali coinvolte, poiché solo in alcune aree la perfusione diminuisce fino al livello osservato nell'arresto cardiaco. In questa zona centrale di ischemia, il danno irreversibile si sviluppa probabilmente in pochi minuti e, almeno al momento, non è trattabile. Tuttavia, la maggior parte del tessuto cerebrale coinvolto è soggetta a livelli intermedi di ischemia, poiché maggiore è la distanza dalla zona centrale, maggiore è la perfusione, fino all'area di normale perfusione fornita da un altro vaso. Esiste una soglia di perfusione al di sopra della quale il tessuto cerebrale può sopravvivere indefinitamente; è possibile solo una temporanea perdita di funzione, ma non si sviluppa mai un infarto. Il confine della zona di infarto nell'occlusione dell'arteria cerebrale è definito dalla linea di soglia di perfusione, che separa il tessuto che sopravviverà da quello che successivamente andrà incontro a necrosi.

La ridotta perfusione causa un'immediata perdita di funzionalità, il che spiega la rapida insorgenza di sintomi che raggiungono rapidamente il loro massimo sviluppo. Sebbene i sintomi compaiano rapidamente, l'infarto completo richiede un certo tempo per svilupparsi. Modelli sperimentali di ischemia cerebrale hanno dimostrato che un'ischemia lieve deve essere mantenuta per 3-6 ore per dare inizio all'infarto. Se un infarto non si è sviluppato dopo 6 ore di perfusione cerebrale lievemente ridotta, non si svilupperà ulteriormente. La regione di riduzione intermedia della perfusione in cui l'infarto può svilupparsi entro poche ore è chiamata penombra ischemica. È il bersaglio primario della terapia dell'ictus acuto. La realtà della penombra ischemica come regione cerebrale che può essere salvata dopo lo sviluppo dei sintomi dell'ictus è difficile da dimostrare nei pazienti, ma la sua esistenza deriva dai risultati ottenuti in modelli sperimentali di ischemia. Fino a poco tempo fa, non esistevano metodi in grado di studiare la perfusione cerebrale o lo stato funzionale del cervello umano durante un episodio ischemico. Attualmente si stanno studiando le capacità delle nuove tecniche di risonanza magnetica (RM a diffusione pesata e a perfusione) nel differenziare le lesioni cerebrali ischemiche reversibili e irreversibili.

Il gruppo Stroke e il concetto di "attacco cerebrale"

Date le difficoltà organizzative legate al trasporto di un paziente in ospedale e alla mobilitazione dei medici per l'esecuzione di misure diagnostiche e terapeutiche di emergenza, nelle strutture sanitarie dovrebbero essere istituiti gruppi speciali specializzati nel trattamento dell'ictus. Il termine "attacco cerebrale" viene proposto come alternativa al termine "ictus" per sottolineare che l'ischemia cerebrale è attualmente una condizione curabile quanto l'infarto.

Poiché la terapia d'urgenza per l'ictus sta diventando lo standard di cura, gli ospedali dovrebbero istituire un sistema per esaminare tempestivamente i pazienti con segni di ischemia cerebrale, proprio come avviene per l'ischemia cardiaca. Come nel caso dell'ischemia cardiaca acuta, i pazienti con ischemia cerebrale acuta dovrebbero essere ricoverati solo in quegli ospedali in cui è possibile visitarli e iniziare il trattamento rapidamente.

L'unica terapia specifica acuta attualmente disponibile per l'ictus ischemico è il tPA, che deve essere somministrato entro 3 ore dall'insorgenza dei sintomi. Prima della somministrazione di tPA, è necessario eseguire una TC encefalica per escludere un'emorragia intracerebrale. Pertanto, i requisiti minimi di risorse per la gestione dell'ictus includono la capacità di eseguire un esame neurologico rapido, una TC e il tPA.

Strategie terapeutiche per il trattamento dell'ictus

I principi del trattamento d'urgenza dell'ictus sono gli stessi utilizzati nel trattamento dell'ischemia cardiaca. Nell'ischemia cardiaca, vengono utilizzate diverse strategie per minimizzare il danno al muscolo cardiaco, la prima delle quali, la riperfusione, è di fondamentale importanza. Il flusso sanguigno deve essere ripristinato il più rapidamente possibile per prevenire ulteriori danni. A tal fine, la trombolisi viene solitamente eseguita nella fase acuta per ripristinare la perfusione, che viene poi spesso integrata dal ripristino strutturale delle arterie, mediante angioplastica con palloncino o bypass aorto-coronarico. La terapia citoprotettiva viene anche utilizzata per aumentare la resistenza del muscolo cardiaco all'ischemia, consentendogli di sopravvivere più a lungo a un basso livello di perfusione. Pertanto, l'intervento farmacologico riduce il carico sul cuore, consentendo al tessuto ischemico di sopravvivere a un periodo di bassa perfusione. Inoltre, ai pazienti con ischemia cardiaca vengono prescritti farmaci per prevenire successivi episodi ischemici. A questo scopo vengono utilizzati anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici, che prevengono la formazione di trombi.

Riperfusione e terapia trombolitica

Data l'impossibilità di misurare in modo rapido e affidabile la perfusione nei pazienti con ischemia cerebrale sintomatica, si sa poco sul decorso spontaneo dell'ischemia. I dati esistenti indicano che la riperfusione spontanea si verifica spesso nell'ischemia cerebrale. Tuttavia, tale riperfusione sembra verificarsi dopo che è stata persa l'opportunità di limitare il volume del tessuto danneggiato.

La prima esperienza con la terapia trombolitica nell'ischemia cardiaca è stata ottenuta con la somministrazione intra-arteriosa di enzimi trombosolubili o dei loro attivatori, come urochinasi, streptochinasi o tPA. Dopo aver dimostrato il valore pratico della terapia intra-arteriosa, sono state studiate le possibilità della trombolisi endovenosa sotto controllo coronarografico.

Studi iniziali sulla trombolisi nell'ictus prevedevano anche la somministrazione intra-arteriosa di trombolitici. I risultati sono stati spesso straordinari: dopo la dissoluzione del trombo e la rapida risoluzione dell'occlusione del grosso vaso, molti pazienti hanno ottenuto un significativo recupero della funzione neurologica. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la principale complicanza della terapia trombolitica è l'emorragia, particolarmente comune quando si tenta di lisare il trombo molte ore dopo l'insorgenza dell'ischemia.

Lo studio sul tPA condotto dai National Institutes of Health (USA) ha dimostrato l'efficacia della trombolisi endovenosa nell'ictus. Un miglioramento dell'esito dell'ictus è stato osservato a 3 mesi, misurato da 4 scale di valutazione. Lo studio sul tPA è stato ben progettato e ha confermato la necessità di ridurre al minimo il tempo tra l'insorgenza dei sintomi e il trattamento. Uno degli obiettivi dello studio era testare un protocollo clinico che potesse essere utilizzato in qualsiasi ospedale in cui fossero disponibili l'esame neurologico rapido e la TC. Poiché lo scopo dello studio era valutare l'efficacia del tPA in un contesto clinico di routine, l'angiografia non è stata eseguita. Pertanto, il presupposto dell'occlusione vascolare e la valutazione dell'efficacia del trattamento si basavano esclusivamente su dati clinici. Lo scopo dello studio non era determinare se il farmaco causasse effettivamente riperfusione.

La principale complicanza della terapia trombolitica è l'emorragia cerebrale. L'incidenza di emorragia intracerebrale nello studio con tPA è stata del 6,4%. Questo tasso è risultato molto inferiore a quello dello studio europeo sulla streptochinasi (21%), che non ha dimostrato un effetto terapeutico della trombolisi. Sebbene la somministrazione di tPA abbia causato alcuni casi di emorragia intracerebrale fatale, non si è osservata alcuna differenza significativa nel tasso di mortalità a 3 mesi tra il gruppo di trattamento e quello di controllo.

Protocollo di trattamento con attivatore tissutale del plasminogeno (tPA)

Criteri di inclusione

• Sospetto ictus ischemico acuto
• Possibilità di somministrazione di tPA entro 3 ore dall'insorgenza dei primi sintomi
• Nessuna modifica recente alla TC (esclusi lievi segni precoci di ischemia)

Criteri di esclusione

• Emorragia intracerebrale o sospetta emorragia subaracnoidea spontanea
• Rapido miglioramento indicativo di TIA
• Gravità minima dei sintomi (punteggio della National Institutes of Health Stroke Scale, USA - inferiore a 5 punti)
• Ictus o trauma cranico grave negli ultimi 3 mesi
• Una storia di emorragia intracerebrale che può aumentare il rischio di emorragia successiva del paziente
• Intervento chirurgico importante nei 14 giorni precedenti
• Sanguinamento gastrointestinale o del tratto genitourinario nelle ultime 3 settimane
• Puntura arteriosa non compressa nei 7 giorni precedenti
• Puntura lombare nei 7 giorni precedenti
• Pressione sistolica >185 mmHg o pressione diastolica >110 mmHg o necessità di terapia antipertensiva attiva (ad esempio, con nitroprussiato)
• Uso di warfarin o eparina nelle 48 ore precedenti (è consentito l'uso di aspirina o ticlopidina)
• Coagulopatia (con aumento del tempo di tromboplastina parziale e di protrombina o diminuzione della conta piastrinica - inferiore a 100.000 in 1 μl)
• Possibilità di gravidanza (le donne fertili devono avere un test di gravidanza negativo)
• Sospetto di pericardite
• Segni di malattia epatica avanzata o malattia renale allo stadio terminale
• Crisi epilettica all'esordio dell'ictus
• Coma al momento del ricovero
• Ipoglicemia sintomatica

Le raccomandazioni per l'uso clinico del tPA sono in linea con il protocollo dello studio. La dose deve essere di 0,9 mg/kg e non deve superare i 90 mg. Di particolare importanza è il requisito che non trascorrano più di 3 ore dall'insorgenza dei sintomi (il cui momento deve essere chiaramente definito) alla somministrazione del farmaco. Il farmaco non è indicato per pazienti con sintomi lievi o in rapida regressione. Una controindicazione all'uso del tPA è la presenza di emorragia intracerebrale alla TC. Lo studio clinico non ha incluso pazienti con pressione sistolica superiore a 185 mm Hg o pressione diastolica superiore a 110 mm Hg. In alcuni casi, sono stati utilizzati agenti antipertensivi blandi per garantire che la pressione arteriosa soddisfacesse i criteri di inclusione. Sebbene questo requisito del protocollo debba essere rispettato, è necessario prestare attenzione per evitare un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa.

Si raccomanda cautela anche nella somministrazione di tPA a pazienti con lesioni ipodense precoci alla TC. Sebbene tali pazienti non siano stati esclusi dallo studio con tPA, i risultati hanno mostrato che l'incidenza di lesioni ipodense nei pazienti con emorragia intracranica sintomatica era del 9% (4 pazienti hanno ricevuto tPA, 2 placebo), rispetto al 4% nel gruppo complessivo. Poiché le lesioni ipodense precoci alla TC possono indicare un errore nella tempistica di insorgenza dei sintomi e il numero di tali pazienti è esiguo, è probabilmente meglio sospendere la somministrazione di tPA in questo gruppo di pazienti.

Sulla base dei risultati dello studio sul tPA, alcuni esperti si oppongono all'uso di questo farmaco, citando un rischio relativamente elevato di complicanze. Tuttavia, pur tenendo conto di queste limitazioni, va notato che nel complesso l'uso del farmaco ha portato a un miglioramento statisticamente significativo dell'esito dell'ictus. Sembra probabile che, con l'accumularsi dell'esperienza con il farmaco, il suo utilizzo si espanderà. Sono attualmente in corso tentativi di ottimizzare il protocollo per ridurre al minimo le complicanze emorragiche e per determinare se la combinazione di tPA con altri farmaci, in particolare agenti neuroprotettivi, sia efficace.

Attivatore tissutale del plasminogeno e riperfusione

La vascolarizzazione cerebrale non è stata esaminata durante lo studio con tPA. Lo studio è stato diviso in due parti. La prima si è conclusa con l'esame del paziente 24 ore dopo la somministrazione di tPA, in un momento in cui l'effetto del trattamento non poteva ancora essere dimostrato utilizzando scale cliniche. L'effetto terapeutico è diventato più evidente durante la seconda parte dello studio, 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco. Alcuni studi che utilizzavano tPA intra-arterioso includevano l'identificazione di arterie occluse, il che ha permesso di correlare la pervietà arteriosa con le manifestazioni cliniche. Poiché il ripristino del flusso sanguigno è accompagnato in alcuni casi da una drastica regressione dei sintomi, si può presumere che l'effetto del tPA possa essere associato non solo a un effetto diretto sull'arteria occlusa, ma anche al suo effetto sulle collaterali primarie, che sono soggette a occlusione secondaria a causa del basso flusso sanguigno. D'altra parte, non vi è dubbio che il tPA promuova la riperfusione dell'area cerebrale interessata, poiché un ritardo nella somministrazione del farmaco è associato allo sviluppo di emorragie indicative di riperfusione.

Altre strategie per promuovere la riperfusione

In un modello di occlusione reversibile dell'arteria cerebrale media nei ratti, il blocco dell'adesione leucocitaria ha ridotto le dimensioni della lesione ischemica. Dopo l'ischemia, le cellule endoteliali nella regione cerebrale interessata hanno aumentato l'espressione della molecola di adesione leucocitaria ICAM-1. Poiché le dimensioni della zona ischemica sono state ridotte nel modello sperimentale utilizzando anticorpi monoclonali anti-ICAM-1 somministrati durante la riperfusione, si può supporre che la risposta endoteliale all'ischemia rallenti il recupero durante la riperfusione. Pertanto, il recupero della perfusione potrebbe essere più completo con l'inibizione dell'adesione leucocitaria.

Un altro fattore che può ridurre il flusso ematico cerebrale durante la riperfusione è la trombosi dei piccoli vasi collaterali. È possibile che la dissoluzione di questi trombi sia una componente importante dell'azione del tPA. Anche agenti antitrombotici come l'aspirina o l'eparina possono essere utili in questi casi.

Altre strategie possono essere utilizzate per migliorare la perfusione dopo un'ischemia e la loro efficacia è stata studiata sia in modelli animali che in pazienti. Tra queste, l'ipertensione e l'emodiluizione sono state studiate più approfonditamente. Il potenziale di indurre ipertensione è stato ampiamente studiato nel trauma cranico, dove l'aumento della pressione intracranica limita la perfusione cerebrale. L'ipertensione è spesso utilizzata nel trattamento dell'emorragia subaracnoidea, dove il vasospasmo cerebrale riduce la perfusione e può portare a un danno cerebrale ischemico secondario.

L'ossido nitrico endoteliale svolge anche un ruolo importante nella riperfusione del tessuto cerebrale. L'ossido nitrico viene prodotto in vari tessuti, incluso l'endotelio, dove funge da mediatore intracellulare e intercellulare. L'ossido nitrico, un potente vasodilatatore, normalmente mantiene il flusso sanguigno arterioso, ma può anche essere un mediatore del danno neuronale ischemico. Gli effetti sui livelli di ossido nitrico nei modelli sperimentali di ischemia cerebrale hanno prodotto risultati contrastanti, poiché l'esito dipende dalla relazione tra il suo effetto sulla perfusione cerebrale e il suo effetto neurotossico.

In ambito clinico, non è sempre necessario puntare a un controllo rigoroso della pressione arteriosa entro un intervallo ristretto nella fase acuta dell'ictus, ad eccezione della situazione già menzionata quando i pazienti ricevono tPA. Sebbene l'ipertensione sia un fattore di rischio per l'ictus a lungo termine, può migliorare la perfusione nella fase acuta dell'ictus. Solo quando la pressione arteriosa raggiunge livelli pericolosi diventa necessario un intervento. I farmaci antipertensivi vengono spesso sospesi nella fase acuta dell'ictus, ma ciò è controindicato nei pazienti che assumono beta-bloccanti, poiché la loro sospensione può provocare ischemia miocardica, quindi si preferisce dare la preferenza ad agenti che riducono i sintomi dell'occlusione arteriosa. Gli effetti farmacodinamici di tali farmaci dovrebbero influenzare la risposta contrattile dei vasi sanguigni, il flusso ematico cerebrale e le proprietà reologiche del sangue.

Halidor (benciclano) aumenta in modo affidabile il flusso ematico cerebrale nell'area ischemica quando somministrato per via endovenosa, senza causare l'effetto "furto". A questo proposito, vale la pena menzionare i dati secondo cui il benciclano può rilassare i vasi scleroticamente alterati. Durante l'ischemia, aumenta la probabilità di soppressione della capacità di movimento degli eritrociti. L'uso del benciclano provoca due effetti patogenetici: la soppressione della plasmolisi osmotica e della viscosità del citosol eritrocitario, ed elimina inoltre la distribuzione disomogenea delle proteine di membrana.

La frequenza di riocclusione dei vasi stenotici dopo deobliterazione mediante cateterizzazione con metodo Dotter può essere significativamente ridotta dall'uso di benciclano. In uno studio in doppio cieco, Zeitler (1976) ha riscontrato che il benciclano, alla dose di 600 mg al giorno per via orale, riduce la frequenza di ritrombosi dei vasi con ripristino della pervietà nella stessa misura dell'ASA.

I singoli componenti della viscosità del sangue intero - aggregazione piastrinica, elasticità e coagulabilità - variano con un certo effetto farmacologico. L'analisi di correlazione ha rivelato una relazione lineare tra la concentrazione di benciclano e una diminuzione dell'aggregazione piastrinica spontanea. Il farmaco riduce l'assorbimento di adenosina da parte delle piastrine, inibendo contemporaneamente la reazione di rilascio del contenuto piastrinico indotta dalla serotonina. Ciò riguarda principalmente la proteina beta-tromboglobulina (P-TG). Secondo i dati più recenti, il contenuto di beta-TG dovrebbe essere correlato all'aggregazione piastrinica. Con l'uso di benciclano, il livello di beta-TG nel plasma sanguigno è diminuito significativamente.

Il benciclano blocca i canali del calcio, riduce la concentrazione intracellulare di Ca2 ⁺, attiva la NO sintasi, aumentando la produzione di NO. Allo stesso tempo, inibisce la fosfodiesterasi, bloccando selettivamente i recettori della serotonina 5-HT negli eritrociti e nelle piastrine, con conseguente accumulo di AMP ciclico, che a sua volta influenza indirettamente la riduzione dell'adesione leucocitaria, consentendo il ripristino del flusso sanguigno nei microvasi.

Pertanto, l'utilizzo di Galidor nei pazienti con ictus diventa comprensibile. Il dosaggio raccomandato del farmaco è di almeno 400 mg al giorno. La durata del trattamento dipende dalla gravità della patologia vascolare e varia da 3 settimane a 3 mesi, con successivi cicli ripetuti dopo sei mesi.

Allo stesso tempo, non bisogna dimenticare che l'uso del benciclano nei pazienti con gravi patologie cardiache può causare un aumento della tachiaritmia, ma è stato dimostrato che il 90% dei pazienti non manifesta effetti collaterali e complicazioni durante l'uso del benciclano.

Le controindicazioni alla prescrizione del farmaco sono tachiaritmia, insufficienza renale o epatica, età inferiore ai 18 anni.

Halidor è compatibile con farmaci di altri gruppi farmacologici, tuttavia, in caso di associazione con glicosidi cardiaci e diuretici, è necessario monitorare i livelli di potassio nel siero a causa del possibile sviluppo di ipokaliemia. In caso di associazione con questi farmaci e con farmaci che deprimono il miocardio, la dose di Halidor viene ridotta a 200 mg al giorno.

Prevenzione degli episodi ischemici ricorrenti

Studi hanno costantemente dimostrato un elevato rischio di ingrossamento ischemico nel tempo o di ictus ricorrente in altre aree del cervello. Ciò è coerente con il concetto che la maggior parte degli ictus ischemici è di natura embolica, con l'embolia che origina nel cuore o da placche ateromatose nei grandi vasi. Di conseguenza, si ritiene che il trattamento precoce con agenti antitrombotici riduca il rischio di eventi ischemici ricorrenti. Tuttavia, l'efficacia di questo approccio non è dimostrata poiché la maggior parte degli studi pubblicati ha valutato l'incidenza di recidiva tardiva in pazienti arruolati settimane o mesi dopo l'ictus. Sono attualmente in corso diversi studi clinici per valutare l'efficacia della terapia antitrombotica precoce nel prevenire l'ingrossamento ischemico e la prevenzione di successivi eventi ischemici.

La formazione e l'ingrossamento di un trombo coinvolgono piastrine e trombina. Sebbene l'una o l'altra possano essere più importanti in un contesto, è probabile che entrambe contribuiscano alla recidiva precoce di ictus. La maggior parte degli studi pubblicati ha valutato l'efficacia degli agenti antiaggreganti piastrinici e si è basata sull'uso a lungo termine di aspirina o ticlopidina per prevenire la recidiva di ictus in pazienti senza una chiara eziologia. Tali studi devono essere ampi perché il rischio di ictus anche in questa popolazione è relativamente basso. Negli ultimi anni, diversi studi hanno valutato l'efficacia dei farmaci nel periodo intermedio post-ictus, quando il rischio di recidiva di ictus è particolarmente elevato.

Aspirina

L'aspirina (acido acetilsalicilico) inibisce irreversibilmente la cicloossigenasi acetilando il residuo di serina dell'enzima, funzionalmente importante. La cicloossigenasi promuove la conversione dell'acido arachidonico in molti eicosanoidi, tra cui prostaglandine e trombossani. Sebbene l'aspirina possa avere altri effetti, l'inibizione della cicloossigenasi è fondamentale per prevenire la trombosi. Poiché le piastrine non hanno un nucleo, non sono in grado di sintetizzare nuovo enzima dopo che la cicloossigenasi esistente è stata inibita dall'aspirina. Pertanto, a questo scopo, il farmaco deve essere assunto solo una volta al giorno, sebbene la sua emivita non superi le 3 ore, ma la durata del suo effetto corrisponde alla durata della vita della piastrina.

L'aspirina è il farmaco più comunemente utilizzato per ridurre il rischio di ictus ricorrente. Almeno quattro ampi studi clinici hanno dimostrato l'efficacia dell'aspirina in pazienti che hanno avuto un TIA o un ictus. Un limite di questi studi è che, in generale, la valutazione dell'efficacia del farmaco includeva non solo gli ictus ricorrenti, ma anche altri eventi, come il decesso. Pertanto, l'effetto preventivo dell'aspirina sull'ischemia cardiaca ha complicato l'interpretazione dei risultati di alcuni di questi studi sull'ictus ricorrente. Ciononostante, l'aspirina è raccomandata per tutti i pazienti che non assumono altri farmaci antiaggreganti o anticoagulanti.

Sebbene le prove della capacità dell'aspirina di ridurre il rischio di ictus ricorrente siano chiare, è importante comprendere il contesto in cui vengono condotti questi studi. Il rischio di ictus ricorrente è generalmente basso, pari al 5-10% all'anno. Con l'aspirina, questo rischio si riduce di circa il 25%. L'elevato numero di pazienti necessari per tali studi viene talvolta erroneamente interpretato come un segno della scarsa efficacia dell'aspirina. È opportuno studiare gruppi di pazienti di grandi dimensioni anche se i soggetti sono ad alto rischio di ictus ricorrente, poiché la probabilità che tali eventi si verifichino è comunque bassa. D'altra parte, a volte si pensa erroneamente che i farmaci antiaggreganti piastrinici prevengano completamente l'ictus. Tuttavia, questi farmaci riducono solo il rischio di ictus e la probabilità di ictus ricorrente si riduce di meno della metà. Pertanto, i sopravvissuti a un ictus devono essere informati del rischio persistente di ictus e della relativa efficacia dell'aspirina. I pazienti ad alto rischio di ictus ricorrente devono essere informati sulle attuali opzioni terapeutiche che possono essere utilizzate in caso di nuovo ictus. Negli ultimi anni, è stato dimostrato che l'aspirina somministrata nella fase acuta dell'ictus (entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi) riduce la mortalità e la recidiva precoce dell'ictus, ma non sembra avere un effetto significativo sui livelli di difetto residuo.

Esiste un dibattito sulla dose ottimale di aspirina per la prevenzione secondaria dell'ictus. Dati clinici suggeriscono che l'aspirina 75 mg/die può ridurre efficacemente il rischio di ictus e diminuire il rischio di morte per infarto miocardico. Dati sperimentali di laboratorio mostrano che basse dosi di aspirina possono inibire completamente la cicloossigenasi. Poiché gli effetti collaterali gastrointestinali sono dose-dipendenti, dosi più basse sembrano preferibili. Tuttavia, resta da chiarire se dosi più elevate forniscano una protezione aggiuntiva che superi il rischio di effetti collaterali. Negli ultimi anni, si è sviluppato un consenso tra gli esperti sull'efficacia di basse dosi di aspirina nel trattamento delle malattie cardiovascolari, ma non esiste un consenso sull'uso dell'aspirina nel trattamento dell'ictus.

Esiste una controversia sulla dose di aspirina necessaria per ridurre il rischio di ictus, poiché non esistono studi che abbiano risolto definitivamente questo problema. È stato dimostrato che dosi più elevate di aspirina possono essere efficaci in alcuni pazienti resistenti all'effetto antiaggregante di basse dosi di aspirina. È possibile che l'inibizione dell'attività della cicloossigenasi non sia l'unico meccanismo d'azione dell'aspirina nella malattia cerebrovascolare, poiché l'aspirina acetila anche diverse altre proteine. Poiché basse dosi di aspirina sono efficaci nel prevenire la morte per malattia coronarica e non ci sono dati che confermino che l'occlusione vascolare cerebrale differisca nel meccanismo dall'occlusione vascolare cardiaca, sembra probabile che basse dosi di aspirina siano piuttosto efficaci nei pazienti con ictus.

La pratica clinica attuale prevede la prescrizione di aspirina a basso dosaggio (75 mg/die) per ridurre il rischio di malattie vascolari nella popolazione generale e dosi intermedie (325 mg/die) nei pazienti a rischio più elevato, con riduzione della dose in caso di effetti collaterali significativi. L'aspirina ad alto dosaggio (1300 mg/die) è indicata solo in caso di eventi cerebrovascolari durante la terapia standard.

L'effetto collaterale più comune dell'aspirina sono i disturbi gastrointestinali, che si verificano nel 2-10% dei pazienti che assumono dosi standard di analgesici. Questa percentuale aumenta significativamente (fino al 30-90%) quando l'aspirina viene prescritta a soggetti con una storia di ulcera peptica o gastrite. Gli effetti collaterali gastrointestinali includono bruciore di stomaco, nausea e fastidio epigastrico. Questi effetti sono dose-dipendenti e sono spiegati (almeno in parte) dall'effetto irritante locale del farmaco sulla mucosa gastrointestinale. In generale, i farmaci gastroresistenti sono meglio tollerati dalla maggior parte dei pazienti, compresi quelli con una storia di ulcera peptica o gastrite. Inoltre, per prevenire gli effetti collaterali, si raccomanda di assumere l'aspirina con il cibo o con antiacidi.

L'aspirina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi gastrointestinali in atto (come gastrite o ulcere) o con una storia di tali disturbi. In questi pazienti si raccomandano un monitoraggio regolare, l'assunzione di aspirina a basso dosaggio e il test per il sanguinamento gastrointestinale occulto. Si raccomanda cautela anche nel prescrivere aspirina a pazienti che consumano alcol o assumono corticosteroidi. L'unica controindicazione assoluta all'aspirina è la rara ipersensibilità ai salicilati.

L'irritazione gastrica causata dall'uso prolungato di aspirina può portare a emorragie gastrointestinali nascoste e indolori. In caso di significativa perdita di sangue, può svilupparsi anemia sideropenica.

La maggior parte dei casi di tossicità da aspirina è causata da dosi significativamente superiori a quelle utilizzate per prevenire l'ictus. I primi sintomi di intossicazione acuta o cronica sono spesso acufene e perdita dell'udito. Questi sintomi di solito si risolvono riducendo la dose di aspirina. Il sovradosaggio acuto di aspirina causa acidosi metabolica, che include sonnolenza, confusione, nausea e iperventilazione. Il sovradosaggio di aspirina può essere fatale a causa di insufficienza multiorgano.

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Ticlopidina

Il farmaco blocca l'aggregazione piastrinica inibendo la via dell'adenosina difosfato. Come l'aspirina, l'effetto della ticlopidina è irreversibile.

Lo studio Ticlopidine Aspirin Stroke Study (TASS) ha confrontato l'efficacia dell'aspirina e della ticlopidina nella prevenzione delle recidive di ictus. I risultati hanno mostrato che la ticlopidina era superiore all'aspirina in termini di efficacia. Lo studio ha incluso 3.069 pazienti: il tasso di recidiva di ictus con o senza esito fatale dopo 3 anni di trattamento è stato del 10% per la ticlopidina e del 13% per l'aspirina, pertanto l'effetto protettivo della ticlopidina è stato superiore del 21%. Il vantaggio della ticlopidina si è mantenuto per tutto il periodo di studio di 5 anni.

La diarrea, spesso accompagnata da crampi addominali, è l'effetto collaterale più comune della ticlopidina. Di solito migliora con una riduzione temporanea del dosaggio. Nello studio clinico sono stati segnalati anche lividi, petecchie, epistassi ed ematuria microscopica, ma il sanguinamento gastrointestinale è stato raro. Come l'aspirina, la ticlopidina deve essere interrotta una settimana prima di un intervento chirurgico elettivo.

In una piccola percentuale di pazienti, la ticlopidina causa alterazioni del sangue, solitamente nei primi 3 mesi di trattamento. La neutropenia è la più comune (2,4%). L'agranulocitosi si osserva meno frequentemente e, tra le complicanze ancora più rare, figurano anemia aplastica, pancitopenia, trombocitopenia, porpora trombotica trombocitopenica e trombocitopenia immune. Un esame del sangue clinico con conta piastrinica e leucocitaria deve essere eseguito ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento con ticlopidina. La ticlopidina deve essere interrotta immediatamente se si rilevano alterazioni del sangue o se si sviluppano infezioni o emorragie.

Inoltre, durante l'assunzione di ticlopidina sono possibili eruzioni cutanee e prurito, ma raramente sono gravi. In uno studio clinico sulla ticlopidina, sono state rilevate eruzioni cutanee nel 5% dei pazienti. Di solito si sono verificate nei primi 3 mesi di trattamento. In alcuni casi, la ticlopidina può essere prescritta nuovamente dopo una sospensione del farmaco sufficiente a far scomparire l'eruzione cutanea; questo effetto collaterale potrebbe non ripresentarsi.

Come l'aspirina, la ticlopidina deve essere usata con cautela nei pazienti con ulcera peptica o gastrite in fase acuta. Tuttavia, poiché, a differenza dell'aspirina, la ticlopidina non irrita la mucosa gastrointestinale, dovrebbe essere preferita all'aspirina in questa categoria di pazienti. La ticlopidina deve essere usata con cautela anche nei pazienti con aumento del rischio emorragico. La sicurezza dell'associazione del farmaco con aspirina, warfarin e trombolitici non è stata studiata.

Poiché la ticlopidina viene metabolizzata nel fegato, si raccomanda cautela nel prescriverla a pazienti con epatopatia. È controindicata in caso di insufficienza epatica.

Clopidogrel

Il farmaco, chimicamente correlato alla ticlopidina, ha un meccanismo d'azione simile. Lo studio ha dimostrato la sua efficacia come mezzo di prevenzione secondaria degli episodi ischemici. Confrontando i risultati degli studi su pazienti con ictus, infarto miocardico e malattia vascolare periferica, è stato dimostrato che nel gruppo che assumeva clopidogrel, ictus, infarto miocardico o morte associati a malattie vascolari sono stati osservati nel 9,78% dei pazienti, mentre nel gruppo che assumeva aspirina, episodi simili si sono verificati nel 10,64% dei pazienti. A differenza della ticlopidina, il clopidogrel non causa alterazioni del sangue. Attualmente, l'uso del farmaco per la prevenzione secondaria dell'ictus è approvato dalla FDA.

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Dipiridamolo

Lo studio ESPS2 ha dimostrato che il dipiridamolo 200 mg due volte al giorno (in compresse a rilascio prolungato) era efficace quanto l'aspirina (25 mg due volte al giorno) nella prevenzione di ictus, infarto miocardico e morte vascolare in pazienti con TIA o ictus minore. Rispetto al placebo, la riduzione del rischio relativo di ictus o morte è stata del 13% per l'aspirina e del 15% per il dipiridamolo. Anche la combinazione di dipiridamolo (in compresse a rilascio prolungato) e aspirina si è dimostrata più efficace nel ridurre il rischio di ictus ricorrente (37%) rispetto al placebo e all'aspirina da soli (22%). Una formulazione contenente 200 mg di dipiridamolo (a rilascio prolungato) e 25 mg di aspirina è attualmente approvata dalla FDA per l'uso nella prevenzione secondaria dell'ictus.

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Eparina

Si tratta di una famiglia di molecole presenti naturalmente nei mastociti. Il farmaco si ottiene solitamente dal polmone o dal tessuto gastrointestinale dei bovini. L'eparina è un glicosaminoglicano. Il suo peso molecolare medio è di circa 12.000. Poiché l'eparina viene somministrata per via endovenosa e quindi ha una rapida insorgenza d'azione, viene utilizzata quando è necessario un rapido effetto anticoagulante, ad esempio per la prevenzione secondaria immediata dell'ictus. L'eparina è utilizzata nei pazienti con il più alto rischio di ictus sotto monitoraggio di laboratorio. Il warfarin, un anticoagulante orale, è utilizzato per il trattamento a lungo termine.

Mentre gli agenti antiaggreganti piastrinici bloccano l'aggregazione piastrinica e rallentano la formazione e la crescita dei trombi, l'eparina e il warfarin inibiscono direttamente la coagulazione del sangue. Se somministrata in dosi sufficienti, l'eparina può bloccare completamente il processo di coagulazione del sangue.

L'eparina agisce da catalizzatore, accelerando la reazione con cui l'antitrombina III neutralizza la trombina, l'enzima che contribuisce alla conversione del fibrinogeno in fibrina. Poiché la fibrina è la principale proteina plasmatica che forma i coaguli, bloccarne la produzione previene la formazione di trombi. A dosi inferiori, l'eparina impedisce la conversione del fattore X in protrombina e poi in trombina.

Sebbene non vi siano prove cliniche dirette a supporto dell'efficacia dell'eparina nella fase acuta dell'ictus, il suo utilizzo è supportato da dati che indicano l'efficacia terapeutica del warfarin, poiché entrambi i farmaci inibiscono la coagulazione, sebbene attraverso meccanismi diversi. Poiché l'effetto anticoagulante del warfarin è lento a manifestarsi, l'eparina viene utilizzata in situazioni di emergenza quando è necessario un effetto rapido (ad esempio, quando vi è il rischio di ictus embolico ricorrente nei primi giorni dopo un ictus cerebrovascolare). L'eparina è un anticoagulante ad azione rapida che viene utilizzato fino a quando non si è manifestato il pieno effetto terapeutico del warfarin.

Poiché l'eparina a basso dosaggio previene semplicemente l'attivazione della trombina, è probabilmente più utile nel prevenire la formazione di trombi e può avere un'azione analoga a quella degli agenti antipiastrinici nel prevenire l'aggregazione piastrinica (International Stroke Trial, 1996). L'eparina ad alto dosaggio inattiva la trombina ed è quindi più utile nei casi in cui l'attivazione della trombina si è già verificata e l'obiettivo del trattamento è prevenire la crescita del trombo. Pertanto, da un punto di vista teorico, lo scopo principale dell'eparina è prevenire lo sviluppo di un'occlusione completa di un'arteria parzialmente trombizzata o prevenire la diffusione di un trombo da un'arteria all'altra.

Poiché l'eparina dovrebbe essere particolarmente utile nelle situazioni in cui si verifica la formazione di trombi, viene solitamente utilizzata nei pazienti con ischemia cerebrale con sintomi progressivi o intermittenti, quando è coinvolta solo una parte del bacino arterioso interessato. Pertanto, l'eparina è indicata se i sintomi dell'ischemia cerebrale, essendo transitori, si ripresentano o aumentano costantemente ("TIA crescendo") o, essendo divenuti persistenti, tendono a progredire (ictus in corso). Se i sintomi dell'ischemia si sono stabilizzati e l'ictus è considerato completo, l'eparina non viene utilizzata. Poiché è difficile prevedere come si svilupperà un particolare episodio vascolare in futuro, è sensato prescrivere eparina nella fase acuta dell'ictus ischemico. Dopo l'insorgenza dei sintomi, questi spesso peggiorano e l'ictus, che sembra essersi concluso, potrebbe in realtà progredire. Potrebbe essere troppo tardi per iniziare un trattamento volto a prevenire la diffusione dell'ictus dopo un'improvvisa espansione della zona ischemica dovuta al coinvolgimento di un'ulteriore parte del letto vascolare.

L'uso di eparina a basso peso molecolare amplia significativamente le opzioni terapeutiche. Uno studio su una frazione di eparina a basso peso molecolare in pazienti con trombosi venosa profonda degli arti inferiori ha dimostrato che in questa condizione si tratta di un rimedio più efficace e conveniente rispetto alla preparazione eparinica standard.

In un piccolo studio clinico randomizzato, l'eparina a basso peso molecolare è stata somministrata a pazienti con ictus. I risultati hanno mostrato che poteva migliorare l'esito neurologico a 6 mesi (rispetto al placebo) con un basso rischio di complicanze emorragiche. Il trattamento è stato iniziato entro 48 ore dall'insorgenza dei sintomi e continuato per 10 giorni, dopodiché è stata somministrata aspirina (sebbene l'aspirina non venga solitamente ritardata fino ai giorni 10-12). Poiché la terapia precoce con aspirina è riconosciuta come efficace, è importante confrontare l'efficacia dell'eparina a basso peso molecolare con quella dell'aspirina in questa situazione.

Gli effetti collaterali dell'eparina sono correlati esclusivamente alla sua azione anticoagulante. Il principale effetto collaterale è l'emorragia, la cui gravità può variare da un lieve livido a un sanguinamento maggiore. Di particolare preoccupazione è la capacità dell'eparina di causare emorragia intracranica e di promuovere la trasformazione emorragica dell'infarto. Ciò richiede cautela nella somministrazione di terapia anticoagulante a pazienti con ictus cardioembolico. Il rischio di trasformazione emorragica è massimo nei primi 3 giorni successivi all'infarto. A tale proposito, si raccomanda di ritardare la somministrazione di anticoagulanti nei pazienti con ictus cardioembolico maggiore. Non esiste un criterio generalmente accettato per l'estensione dell'ictus, ma è generalmente accettato che qualsiasi infarto che coinvolga più di un terzo dell'emisfero cerebrale debba essere incluso in questa categoria.

È richiesta particolare cautela nella prescrizione di eparina a pazienti ad alto rischio di complicanze emorragiche. Questa categoria include pazienti postoperatori, pazienti con patologie gastrointestinali come ulcera peptica, diverticolite o colite. La mancanza di informazioni affidabili sull'efficacia terapeutica dell'eparina nei pazienti con ictus rende difficile valutarne il rapporto rischio-beneficio. Si suggerisce di utilizzare agenti antiaggreganti piastrinici o basse dosi di warfarin al posto dell'eparina se il rischio di sanguinamento è significativo.

L'eparina può anche causare trombocitopenia acuta reversibile agendo direttamente sulle piastrine o stimolando la produzione di anticorpi che promuovono l'aggregazione piastrinica eparina-dipendente. Poiché la trombocitopenia può essere lieve, anche con terapia a lungo termine, la terapia con eparina deve essere interrotta solo se la conta piastrinica diminuisce significativamente (inferiore a 100.000/mm³ ⁾. Sebbene possibili, le reazioni allergiche sono rare.

Warfarin

Diversi fattori della coagulazione del sangue subiscono una carbossilazione durante l'attivazione, una reazione enzimatica che coinvolge la vitamina K. Interrompendo il metabolismo della vitamina K, il warfarin riduce la produzione di questi fattori e, di conseguenza, inibisce la formazione di trombi.

È importante notare che il warfarin non influenza direttamente il processo di coagulazione del sangue e non inattiva i fattori della coagulazione già funzionanti, quindi la sua insorgenza d'azione dipende dal tempo impiegato dai fattori attivati per essere metabolizzati. Di solito sono necessari diversi giorni di uso regolare per ottenere il massimo effetto del warfarin. L'assunzione di una dose più elevata nei primi giorni di trattamento non accelera l'insorgenza dell'effetto, ma può rendere più difficile il raggiungimento di una dose stabile.

La capacità del warfarin di ridurre il rischio di ictus cardioembolico è ben consolidata. La sua efficacia è stata dimostrata per molti anni nei pazienti con valvulopatia e valvole artificiali, che presentano il rischio più elevato di ictus. Fino a poco tempo fa, la fibrillazione atriale non associata a valvulopatia non era considerata un'indicazione al warfarin. Tuttavia, diversi studi clinici recenti hanno dimostrato che in questa categoria di pazienti il warfarin riduce il rischio di ictus del 68% senza aumentare la probabilità di complicanze emorragiche maggiori. Due di questi studi hanno confrontato il warfarin con l'aspirina. In uno studio, l'aspirina alla dose di 75 mg/die non ha avuto un effetto benefico significativo, mentre nell'altro, l'aspirina alla dose di 325 mg/die ha ridotto il rischio di ictus in questa categoria di pazienti, con un effetto particolarmente pronunciato nei pazienti con ipertensione arteriosa.

È stato dimostrato che il warfarin è più efficace dell'aspirina e che il rischio di complicanze emorragiche associate al suo utilizzo non è così elevato come si ritiene comunemente. Pertanto, il warfarin può essere considerato il farmaco di scelta nei pazienti con fibrillazione atriale che seguono una terapia di mantenimento. L'eccezione sono i soggetti più giovani che non presentano altri fattori di rischio per ictus (ad esempio, ipertensione, diabete, fumo, malattie cardiache). Il rischio di ictus in questi pazienti con fibrillazione atriale isolata non è così elevato da giustificare l'uso del warfarin.

Il warfarin raramente causa effetti collaterali significativi non correlati alla sua azione anticoagulante. Come per l'eparina, l'emorragia, che può variare da lievi lividi a episodi di emorragia massiva, è il principale effetto collaterale del warfarin.

La sicurezza dell'uso a lungo termine del warfarin è stata confermata da numerosi studi su un'ampia gamma di indicazioni. Le complicanze emorragiche sono solitamente associate a livelli elevati di anticoagulante nel plasma, che richiedono un monitoraggio regolare delle condizioni del paziente. Tuttavia, possono verificarsi complicanze emorragiche anche a concentrazioni terapeutiche del farmaco nel sangue, in caso di ulcera gastrica o lesione.

Il warfarin può indurre necrosi, ma questa complicanza è rara. La maggior parte dei casi si verifica nelle donne e si verifica all'inizio del trattamento, sebbene non sempre dopo la prima dose. La necrosi interessa la pelle e i tessuti sottocutanei nelle aree in cui il grasso sottocutaneo è più abbondante: addome, torace, glutei e cosce.

Raramente, durante il trattamento con warfarin si verificano reazioni allergiche e dermatiti. Sono stati descritti anche diversi disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea).

Altri trattamenti per l'ictus

Trattamento chirurgico dell'ictus

Lo studio North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial (NASCET) ha dimostrato l'efficacia dell'endarterectomia in pazienti con stenosi carotidea superiore al 70% sul lato interessato. È importante sottolineare che lo studio non ha differenziato tra lesioni dei grandi vasi e dei piccoli vasi, né tra ictus e TIA. Lo studio ha dimostrato che questo gruppo presenta un rischio elevato di ictus ricorrente, soprattutto nelle prime settimane successive all'episodio ischemico. Ciò supporta l'idea che il massimo beneficio dell'endarterectomia si ottenga quando l'intervento viene eseguito il prima possibile, entro pochi giorni dal primo episodio ischemico.