Standard di trattamento dell'ictus ischemico ed emorragico

Nel 1995 sono stati pubblicati i risultati di uno studio sull'attivatore del plasminogeno tissutale, pubblicato presso l'Istituto Nazionale di Malattie Neurologiche e Stroke (NINDS). Questa fu una pietra miliare storica nel trattamento dell'ictus, poiché fu la prima prova indiscussa che il danno cerebrale in ictus può essere limitato all'intervento terapeutico. Grazie a questo, l'ictus nel vero senso della parola divenne una condizione neurologica urgente. Allo stato attuale, l'attivatore tissutale del plasminogeno con conseguente uso a lungo termine di un agente antitrombotico è l'unico metodo di trattamento dell'ictus, la cui efficacia è stata dimostrata. Tuttavia, un certo numero di farmaci con il presunto effetto neuroprotettivo sono attualmente sottoposti a studi clinici di fase II-III. È possibile che presto, come nel caso dell'ischemia cardiaca, verrà utilizzata una combinazione di riperfusione con citoprotezione per trattare l'ictus.

In passato, si riteneva generalmente che il danno cerebrale ischemico si sviluppi rapidamente, poiché il difetto neurologico raggiunge la sua massima estensione poco dopo l'insorgenza dei primi sintomi. Si riteneva che anche se il tessuto cerebrale nella zona a rischio potesse essere salvato, ciò non avrebbe influito sul risultato finale, poiché il difetto funzionale non sarebbe cambiato. Inoltre, non c'erano informazioni sul tempo necessario per il verificarsi di danni irreversibili al cervello, poiché non vi era alcuna possibilità di interferire con il corso di questo processo. L'analisi dei dati clinici ha suggerito che il danno cerebrale si verifica rapidamente e raggiunge la massima severità all'inizio dei sintomi.

Questa conclusione è stata rinforzata in una certa misura dai dati ottenuti nello studio della perfusione cerebrale in caso di arresto cardiaco. In questo caso, è facile valutare l'arco temporale dell'ischemia cerebrale. Con la cessazione dell'attività cardiaca, la perfusione cerebrale scende rapidamente a zero e la riperfusione del cervello corrisponde chiaramente al momento del ripristino della pressione arteriosa. Il cervello può tollerare la cessazione dell'afflusso di sangue non più di 10 minuti, dopo di che il danno irreversibile si verifica nelle aree più sensibili del cervello. Le aree meno sensibili del cervello sono in grado di sopravvivere con l'ischemia globale solo per pochi minuti aggiuntivi. Quindi, un danno massiccio alla corteccia cerebrale si verifica se il paziente rianima più di 15 minuti dopo l'arresto cardiaco. Altri organi non sono molto più resistenti all'ischemia rispetto al cervello. I reni, il fegato, il cuore sono di solito significativamente danneggiati dall'arresto cardiaco di una tale durata, che è sufficiente per lo sviluppo di danni cerebrali di massa. Lo sviluppo istantaneo dei sintomi dell'ictus ha portato alla convinzione che il danno cerebrale diventa rapidamente irreversibile. Ciò fino a poco tempo fa ha portato alla conclusione che il trattamento dell'ictus nella fase acuta è improbabile che abbia alcun effetto.

Penombra ischemica

Fortunatamente, l'occlusione dell'arteria responsabile dello sviluppo dell'ictus ischemico non ferma l'afflusso di sangue a tutte le regioni cerebrali coinvolte, poiché solo in alcune aree la diminuzione della perfusione scende al livello osservato all'arresto cardiaco. In questa zona centrale di ischemia, il danno irreversibile si sviluppa probabilmente in pochi minuti e, almeno per il momento, non è suscettibile di trattamento. Tuttavia, la maggior parte del tessuto cerebrale coinvolto è esposta a un livello intermedio di ischemia, poiché maggiore è la distanza dalla zona centrale, maggiore è la perfusione - fino all'area di normale perfusione fornita dall'altra nave. C'è una soglia di perfusione, sopra la quale il tessuto cerebrale può sopravvivere indefinitamente; è solo possibile disattivare temporaneamente la funzione, ma l'infarto non si sviluppa mai. Il confine della zona di infarto con occlusione dell'arteria cerebrale è determinato dal livello di soglia della perfusione - separa il tessuto che sopravviverà, da quello che successivamente subirà la necrosi.

La diminuzione della perfusione causa un'immediata perdita di funzionalità, il che spiega la rapida comparsa dei sintomi che raggiungono rapidamente il massimo sviluppo. Sebbene i sintomi si manifestino rapidamente, lo sviluppo di un attacco cardiaco completo richiede del tempo. Su modelli sperimentali di ischemia cerebrale, è stato dimostrato che l'ischemia lieve deve essere mantenuta per 3-6 ore per avere un attacco di cuore. Se l'infarto non si forma dopo 6 ore di facile riduzione della perfusione cerebrale, in futuro non si svilupperà. L'area di declino intermedio in perfusione, in cui l'infarto può svilupparsi per diverse ore, è chiamata "penombra" ischemica (penombra). Questo è l'obiettivo principale per la terapia di ictus di emergenza. La realtà di una penombra ischemica come zona cerebrale che può essere salvata dopo lo sviluppo dei sintomi dell'ictus è difficile da dimostrare nei pazienti, ma la sua esistenza deriva dai risultati ottenuti in modelli sperimentali di ischemia. Fino a poco tempo fa, non c'erano metodi che permettessero di studiare la perfusione cerebrale o lo stato funzionale del cervello in una persona durante un episodio ischemico. Allo stato attuale, si stanno studiando le possibilità di nuove tecniche di risonanza magnetica - RM con diffusione e perfusione - nella differenziazione delle lesioni ischemiche reversibili e irreversibili del cervello.

Il gruppo di colpi e il concetto di un "brainstorm"

Date le difficoltà organizzative associate alla consegna dei pazienti all'ospedale e la mobilitazione dei medici per svolgere attività di diagnosi e trattamento urgenti, dovrebbero essere istituiti gruppi speciali specializzati nel trattamento dell'ictus in istituti medici. Il termine "attacco cerebrale" è stato proposto come alternativa al termine "corsa" per sottolineare che l'ischemia cerebrale è attualmente condizione curabile, come un attacco cardiaco.

Dal momento che la terapia ictus emergenza diventa dovrebbe essere stabilito lo standard di cura negli ospedali del sistema di esame tempestivo dei pazienti con segni di ischemia cerebrale - proprio come si fa con rispetto a ischemia cardiaca. Come con l'ischemia cardiaca acuta, i pazienti con ischemia cerebrale acuta devono essere ospedalizzati solo in quegli ospedali dove è possibile esaminare e iniziare rapidamente il trattamento.

L'unica possibilità attuale di terapia di emergenza specifica per l'ictus ischemico è la TAP, che deve essere somministrata entro le prime 3 ore dopo l'insorgenza dei sintomi. Prima dell'introduzione di un tPA, deve essere eseguita una scansione TC della testa per escludere un'emorragia cerebrale. Pertanto, i requisiti minimi per le risorse necessarie per il trattamento dell'ictus comprendono la possibilità di un esame neurologico rapido, la disponibilità di tomografia computerizzata e rubinetti.

Strategie terapeutiche per il trattamento dell'ictus

I principi della terapia di emergenza per l'ictus sono gli stessi del trattamento dell'ischemia cardiaca. Nell'ischemia cardiaca vengono utilizzate diverse strategie per minimizzare i danni al muscolo cardiaco, il primo dei quali è la riperfusione di importanza chiave. Il flusso di sangue dovrebbe essere ripristinato il prima possibile al fine di prevenire ulteriori danni. A tal fine, nella fase più acuta, la trombolisi viene solitamente eseguita per ripristinare la perfusione, che viene poi spesso integrata da un restauro strutturale delle arterie o con angioplastica con palloncino o con intervento di bypass aortocoronarico. La terapia citoprotettiva viene anche utilizzata per aumentare la stabilità del muscolo cardiaco in ischemia, che gli consente di sopravvivere più a lungo a un basso livello di perfusione. Quindi, l'intervento farmacologico riduce il carico sul cuore, permettendo al tessuto ischemico di sopravvivere in un periodo di bassa perfusione. Inoltre, i pazienti con ischemia cardiaca sono prescritti farmaci per prevenire successivi episodi ischemici. A tal fine, anticoagulanti e antiaggreganti sono usati per prevenire la formazione di trombi.

Riperfusione e terapia trombolitica

Data l'incapacità di misurare in modo rapido e affidabile la perfusione in pazienti con sintomi di ischemia cerebrale, si sa poco sul decorso spontaneo dell'ischemia. I dati esistenti indicano che nei casi di ischemia cerebrale, si verifica spesso una riperfusione spontanea. Tuttavia, tale riperfusione sembra essere sorta dopo che è già stata persa la possibilità di limitare il volume di tessuto danneggiato.

La prima esperienza di terapia trombolitica in ischemia cardiaca è stata ottenuta con la somministrazione intra-arteriosa di enzimi che scioglievano trombi o i loro attivatori, ad esempio urochinasi, streptochinasi o TAP. Dopo che è stato dimostrato il valore pratico della terapia intraarteriosa, è stata studiata la possibilità di lisi endovenosa del trombo sotto il controllo dell'angiografia coronarica.

Sono stati anche condotti studi iniziali di trombolisi in ictus con iniezione intra-arteriosa di trombolitici. I risultati potrebbero spesso essere definiti drammatici: dopo aver sciolto il trombo e eliminato rapidamente l'occlusione di una grande nave, molti pazienti hanno notato un significativo recupero delle funzioni neurologiche. Tuttavia, gli studi hanno dimostrato che la principale complicanza della terapia trombolitica è l'emorragia, che è stata particolarmente frequente quando il trombo è stato tentato di lisi molte ore dopo lo sviluppo di ischemia.

Uno studio su TAP condotto dal National Institute of Health (USA) ha dimostrato l'efficacia della trombolisi endovenosa in ictus. Miglioramento del risultato di ictus dopo 3 mesi è stato notato in base a 4 scale di punteggio. Lo studio del TAP è stato ben pianificato e ha confermato la necessità di ridurre al minimo il tempo tra lo sviluppo dei sintomi e l'inizio del trattamento. Uno degli scopi dello studio è stata la convalida del protocollo clinico, che potrebbe essere utilizzato in qualsiasi ospedale, dove la rapida esame neurologico e CT Poiché lo scopo della realizzazione dello studio è stato quello di valutare l'efficacia del tPA in condizioni cliniche di routine, l'angiografia non è stata eseguita. A questo proposito, l'assunzione della presenza di occlusione della nave e la valutazione dell'efficacia del trattamento erano basate solo su dati clinici. I compiti di ricerca non includevano un tentativo di scoprire se il farmaco causasse effettivamente riperfusione.

La principale complicanza della terapia trombolitica è l'emorragia cerebrale. L'incidenza di emorragia intracerebrale nello studio TAP è stata del 6,4%. Questo indicatore era molto più basso rispetto allo studio europeo sulla streptochinasi (21%), che non ha confermato l'effetto terapeutico della trombolisi. Sebbene la somministrazione di TAP abbia causato diversi casi di emorragia intracerebrale con un esito letale, non vi era alcuna differenza significativa nel livello di mortalità in 3 mesi tra il gruppo di trattamento e il gruppo di controllo.

Protocollo per il trattamento dell'attivatore del plasminogeno tissutale (TAP)

Criteri di inclusione

• Ictus ischemico acuto sospetto
• La possibilità di introdurre il TAP entro 3 ore dopo la comparsa dei primi sintomi
• L'assenza di nuovi cambiamenti nella TC (esclusi i primi segni di ischemia lievemente espressi)

Criteri di esclusione

• Emorragia intracerebrale o sospetto di emorragia subaracnoidea spontanea
• Rapido miglioramento, indicativo di TIA
• La gravità minima dei sintomi (valutazione del National Institute of Health Stroke Scale, USA - meno di 5 punti)
• Ictus o gravi lesioni alla testa negli ultimi 3 mesi
• La presenza nell'anamnesi di un'emorragia intracerebrale, che può aumentare il rischio di emorragia successiva in questo paziente
• Intervento chirurgico serio nei 14 giorni precedenti
• Sanguinamento dal tratto gastrointestinale o dal tratto urogenitale nelle ultime 3 settimane
• Puntura dell'arteria non compensata nei 7 giorni precedenti
• Puntura lombare nei 7 giorni precedenti
• Pressione sistolica> 185 mm Hg. Art. O pressione diastolica> 110 mm Hg. Art. O la necessità di una terapia antipertensiva attiva (ad esempio con nitroprussiato)
• L'uso di warfarin o eparina nelle 48 ore precedenti (è consentito l'uso di aspirina o ticlopidina)
• Coagulopatia (con un aumento della tromboplastina parziale e del tempo di protrombina o una diminuzione del numero di piastrine - inferiore a 100.000 in 1 μl)
• Possibilità di gravidanza (le donne fertili dovrebbero avere un test di gravidanza negativo)
• Sospetto di pericardite
• Segni di grave malattia del fegato o stadio terminale della malattia renale
• Sequestro epilettico all'inizio dell'ictus
• Coma al momento del ricevimento
• Ipoglicemia sintomatica

Le raccomandazioni per l'uso clinico dei maschi sono conformi al protocollo dello studio. La dose del farmaco deve essere di 0,9 mg / kg e non superare i 90 mg. Particolarmente importante è il requisito che il paziente non debba subire più di 3 ore dal momento della comparsa dei primi sintomi (il tempo che deve essere chiaramente definito) prima che il farmaco venga somministrato. I pazienti con sintomi lievi o in rapida regressione non sono indicati. Controindicazioni all'uso di rubinetti sono segni di emorragia intracerebrale secondo CT. La sperimentazione clinica non includeva pazienti la cui pressione sistolica superava 185 mm Hg. Art. O la pressione diastolica ha superato 110 mm Hg. Art. In alcuni casi sono stati utilizzati antipertensivi leggeri, in modo che la pressione arteriosa soddisfasse i criteri di inclusione. Anche se questo requisito del protocollo deve essere seguito, è necessario prestare attenzione per evitare un'eccessiva riduzione della pressione arteriosa.

Si deve prestare attenzione a prescrivere i colpetti e nei pazienti con focolai ipodensivi a esordio precoce su CT. Sebbene tali pazienti non siano esclusi dallo studio tPA, i risultati hanno mostrato che le variazioni della frequenza gipodensivnyh in pazienti con emorragia intracranica sintomatica avevano raggiunto il 9% (quattro di questi pazienti è stato introdotto tPA, 2 - placebo), mentre nel gruppo totale questo indice era del 4%. Dal momento che le modifiche alla comparsa precoce gipodensivnyh su TAC possono indicare un errore nella tempistica della comparsa dei sintomi e il numero di pazienti è piccolo, questo gruppo di pazienti, probabilmente meglio astenersi dal nominare tPA.

Sulla base dei risultati del test TAP, alcuni esperti si oppongono all'uso di questo farmaco, argomentando per il loro parere sul rischio relativamente elevato di complicanze. Tuttavia, anche quando vengono prese in considerazione queste limitazioni, va notato che, in generale, l'uso del farmaco ha comportato un miglioramento statisticamente significativo del risultato dell'ictus. Sembra probabile che man mano che l'esperienza nell'uso del farmaco si accumula, il suo uso si espanderà. Attualmente vengono fatti tentativi per ottimizzare il protocollo al fine di minimizzare le complicanze emorragiche e per determinare se la combinazione di rubinetti con altri farmaci sia efficace, principalmente con agenti neuroprotettivi.

Attivatore del plasminogeno tissutale e riperfusione

Durante il test, lo stato dei vasi cerebrali non è stato esaminato. Il test è stato diviso in due parti. Il primo è stato completato esaminando il paziente 24 ore dopo l'introduzione del tAP - nel momento in cui l'effetto del trattamento non poteva ancora essere dimostrato utilizzando scale cliniche. L'effetto terapeutico è diventato più evidente durante la seconda fase dello studio - 3 mesi dopo la somministrazione del farmaco. Alcuni studi che hanno utilizzato la somministrazione intraarteriosa di rubinetti hanno incluso l'identificazione di arterie occluse, che ha permesso di correlare la pervietà dell'arteria con manifestazioni cliniche. Poiché in alcuni casi, il ripristino del flusso è accompagnata da una regressione drammatica dei sintomi, si può ipotizzare che l'effetto di tPA può essere associato non solo con un'azione diretta sulla arteria occlusa, ma la sua influenza sul collaterali primari che subiscono occlusione secondaria dovuta a basso flusso sanguigno. D'altra parte, non v'è alcun dubbio che tPA promuove riperfusione della zona interessata del cervello in quanto il ritardo con lo scopo del farmaco è associata con lo sviluppo di sanguinamento, indicativo di riperfusione.

Altre strategie che promuovono la riperfusione

Sul modello di occlusione reversibile dell'arteria cerebrale media nei ratti è stato dimostrato che il blocco dell'adesione dei leucociti riduce la dimensione del fuoco ischemico. Dopo l'ischemia, le cellule endoteliali nella zona interessata del cervello aumentano l'espressione della molecola di adesione dei leucociti ICAM-1. Poiché la dimensione della zona dell'ischemia è ridotta nel modello sperimentale usando anticorpi monoclonali per ICAM-1, introdotti durante la riperfusione, si può presumere che la reazione dell'endotelio all'ischemia rallenti il recupero nella riperfusione. Pertanto, il ripristino della perfusione potrebbe essere più completo quando si inibisce l'adesione dei leucociti.

Un altro fattore capace di ridurre il flusso sanguigno cerebrale durante la riperfusione è la trombosi di piccoli vasi collaterali. È possibile che la dissoluzione di questi trombi sia una componente importante dell'azione del TAP. Agenti antitrombotici, ad esempio, aspirina o eparina, possono anche essere utili in questi casi.

Per migliorare la perfusione dopo l'ischemia, è possibile implementare altre strategie, la cui efficacia è stata studiata sia negli animali da esperimento che nei pazienti. Di questi, l'ipertensione arteriosa e l'emodiluizione sono stati studiati più intensamente. Caratteristiche ipertensione induzione ben studiata per le lesioni cerebrali traumatiche ad esempio, dove la pressione intracranica aumentata, limiti di perfusione cerebrale. L'ipertensione arteriosa è spesso utilizzata nel trattamento dell'emorragia subaracnoidea, in cui il vasospasmo dei vasi cerebrali riduce la perfusione e può portare a danni cerebrali ischemici secondari.

L'endotelio rilasciato dall'ossido nitrico svolge anche un ruolo importante nella riperfusione del tessuto cerebrale. L'ossido nitrico è prodotto in una varietà di tessuti, incluso l'endotelio, dove funge da mediatore intracellulare e intercellulare. L'ossido nitrico, che ha un potente effetto vasodilatatore, mantiene normalmente il flusso sanguigno arterioso, ma può anche essere un mediatore del danno neuronale ischemico. L'effetto sul livello di ossido nitrico sui modelli sperimentali di ischemia cerebrale dà risultati contrastanti, poiché l'esito dipende dalla relazione tra il suo effetto sulla perfusione cerebrale e l'effetto neurotossico.

In condizioni cliniche nella fase acuta di un ictus, non è sempre necessario sforzarsi per uno stretto controllo della pressione arteriosa in un intervallo ristretto, tranne per la situazione già menzionata quando i pazienti vengono iniettati con un TAP. Anche se a lungo termine, l'ipertensione è un fattore di rischio per l'ictus, nella fase acuta di un ictus, può aiutare a migliorare la perfusione. Solo quando l'aumento della pressione arteriosa raggiunge limiti pericolosi, diventa necessario un intervento appropriato. Nella fase acuta farmaci antiipertensivi sono spesso rovesciato, ma è controindicato nei pazienti che assumono beta-bloccanti, come la fine della loro ammissione può causare ischemia miocardica, agenti pertanto preferito che riducono i sintomi di occlusione arteriosa. Gli effetti farmacodinamici di tali farmaci dovrebbero influenzare la risposta contrattile dei vasi sanguigni, il flusso sanguigno cerebrale e le proprietà reologiche del sangue.

L'alidoro (bcycliklan) aumenta significativamente i livelli endovenosi di flusso ematico cerebrale nella regione ischemica, senza causare l'effetto di "rubare". A questo proposito, i dati in base ai quali il bacciclan può rilassare le navi scleroticamente alterate meritano di essere menzionati. Con l'ischemia, aumenta la probabilità di sopprimere l'abilità degli eritrociti di muoversi. Utilizzando patogenetico bencyclane provoca due effetti: soppressione osmotica plasmolysis viscosità e eritrociti citosol ed eliminato la distribuzione disomogenea della proteina di membrana.

La frequenza di re-occlusione dei vasi stenotici dopo il debliterante catabolico con il metodo Dotter può essere significativamente ridotta con l'uso di bicyclan. In uno studio in doppio cieco, Zeitler (1976) ha scoperto che biciclane alla dose di 600 mg al giorno diminuisce oralmente la frequenza della trombosi vascolare con il ripristino della pervietà nella stessa misura dell'ASA.

I singoli componenti di tutto viscosità del sangue - e aggregazione elasticità delle piastrine, coagulazione - cambiamento in determinate effetti farmacologici. L'analisi di correlazione ha rivelato una relazione lineare tra la concentrazione di biciclane e una diminuzione nell'aggregazione spontanea delle piastrine. Il farmaco riduce la cattura di adenosina dalle piastrine, mentre inibisce il rilascio di piastrine contenuto nella serotonina. Questo, in primo luogo, riguarda la proteina della beta-tromboglobulina (P-TG). Secondo gli ultimi dati, il contenuto di beta-TG dovrebbe essere correlato con AH. Con l'uso di biciclic, il livello di beta-TG nel plasma sanguigno è stato significativamente ridotto.

Benzyclan blocca i canali Ca, riduce la concentrazione intracellulare di Ca ²⁺, attiva la NO-sintetasi, aumenta la produzione di NO. Contemporaneamente ingibiruetfosfodiesterazu selettivamente bloccare i recettori della serotonina 5-HT nelle piastrine ed eritrociti, e l'accumulo di AMP ciclico, che colpisce indirettamente la diminuzione dei leucociti, consentendo di ripristinare il flusso sanguigno in microvasi.

Pertanto, l'uso di Galidor nei pazienti con ictus diventa comprensibile. Il dosaggio raccomandato del farmaco deve essere di almeno 400 mg in una dose giornaliera. La durata del farmaco dipende dalla patologia vascolare espressa e varia da 3 settimane a 3 mesi, seguiti da corsi ripetuti in sei mesi.

Allo stesso tempo, non dobbiamo dimenticare il fatto che l'uso di bencyclane in pazienti con patologia cardiaca grave può causare un aumento tachiaritmie, tuttavia dimostrato che nel 90% dei pazienti esperienza effetti collaterali e complicazioni nell'applicazione bencyclane.

Controindicazioni per la nomina del farmaco sono tachiaritmia, insufficienza renale o epatica, età fino a 18 anni.

Halidor è compatibile con preparazioni di altri gruppi farmacologici, tuttavia, quando combinato con glicosidi e diuretici cardiaci, è necessario monitorare il livello di potassio nel siero a causa del possibile sviluppo di ipopotassiemia. Quando combinato con questi farmaci e farmaci che deprimono il miocardio, la dose di Halidor è ridotta a 200 mg al giorno.

Prevenzione degli episodi ischemici ricorrenti

Gli studi mostrano costantemente un alto rischio di espansione nel tempo della zona di ischemia o il verificarsi di un ictus ripetuto in un'altra parte del cervello. Ciò corrisponde al concetto che la maggior parte degli ictus ischemici sono intrinsecamente embolici in natura, con l'embolia che è il cuore o placche ateromatose in grandi vasi. Di conseguenza, si ritiene che l'inizio precoce del trattamento con agenti antitrombotici possa portare a una riduzione del rischio di ripetuti episodi ischemici. Tuttavia, l'efficacia di questo approccio non può essere considerata provata, dal momento che la maggior parte degli studi pubblicati ha stimato la frequenza delle recidive tardive nei pazienti che sono stati inclusi in questi studi poche settimane o mesi dopo l'ictus. Attualmente sono in corso numerosi studi clinici per valutare l'efficacia della terapia precoce con agenti antitrombotici al fine di prevenire l'espansione della zona ischemica e prevenire successivi episodi ischemici.

La formazione e l'aumento di trombi si verifica con la partecipazione di piastrine e trombina. Sebbene il primo o il secondo di questi elementi possano giocare un ruolo più importante in un dato caso, entrambi possono contribuire a una recidiva precoce di un ictus. La maggior parte degli studi pubblicati sono dedicati alla valutazione dell'efficacia degli agenti antipiastrinici e si basano sull'uso a lungo termine dell'aspirina o della ticlopidina al fine di prevenire la recidiva dell'ictus in pazienti senza un'eziologia chiaramente definita dell'ictus. Tali studi dovrebbero essere ampi, dal momento che il rischio di ictus anche in questa popolazione è relativamente piccolo. Negli ultimi anni sono stati effettuati diversi test per valutare l'efficacia dei farmaci nel periodo post-ictus intermedio, quando il rischio di ricorrenza di ictus è particolarmente alto.

Aspirina

L'aspirina (acido acetilsalicilico) inibisce irreversibilmente la cicloossigenasi mediante acetilazione del residuo serinico funzionalmente significativo dell'enzima. La cicloossigenasi promuove la conversione dell'acido arachidonico in una varietà di eicosanoidi, incluse prostaglandine e trombossani. Sebbene l'aspirina possa avere un effetto diverso, l'inibizione della cicloossigenasi è fondamentale per prevenire la trombosi. Poiché le piastrine non hanno un nucleo, non sono in grado di sintetizzare un nuovo enzima dopo che la cicloossigenasi disponibile viene inibita dall'aspirina. Pertanto, a questo scopo, il farmaco deve essere assunto una volta al giorno, sebbene il suo periodo di semieliminazione non superi le 3 ore, tuttavia, la durata del suo effetto corrisponde alla durata della piastrina.

L'aspirina è il farmaco più utilizzato per ridurre il rischio di recidiva di un ictus. Sono stati eseguiti almeno quattro studi clinici principali che dimostrano l'efficacia dell'aspirina nei pazienti sottoposti a TIA o ictus. Lo svantaggio di questi test è che, in generale, la valutazione dell'efficacia del farmaco includeva non solo i colpi ripetuti, ma anche altri eventi, ad esempio, esiti letali. Pertanto, l'effetto preventivo dell'aspirina sull'ischemia cardiaca ha reso difficile interpretare i risultati di alcuni di questi studi per l'ictus ricorrente. Tuttavia, l'aspirina è raccomandata per tutti i pazienti che non assumono altri agenti antipiastrinici o anticoagulanti.

Sebbene l'evidenza della capacità dell'aspirina di ridurre il rischio di ictus ricorrente non sia in dubbio, l'analisi dei risultati di questi studi deve comprendere le specifiche di questo problema. Pertanto, il rischio di ictus ricorrente è generalmente piuttosto basso - 5-10% all'anno. Se trattato con aspirina, questo indicatore diminuisce di circa il 25%. A volte la necessità di un gran numero di pazienti, necessari per condurre tali studi, viene erroneamente interpretata come un segno di scarsa efficacia dell'aspirina. Grandi gruppi di pazienti dovrebbero essere studiati anche se sono selezionati individui con un alto rischio di recidiva dell'ictus, poiché in questo caso la probabilità di tali episodi è piuttosto piccola. D'altra parte, a volte c'è un'impressione errata che gli antiaggreganti prevengano completamente un ictus. Tuttavia, i farmaci riducono solo il rischio di ictus, mentre il rischio di ricorrenza di un ictus è ridotto solo di meno della metà. Pertanto, le persone che hanno subito un ictus devono essere informate del rischio continuo di ictus e della relativa efficacia dell'aspirina. I pazienti ad alto rischio di recidiva di un ictus devono essere informati sui moderni metodi di trattamento che possono essere utilizzati in caso di un nuovo ictus. Negli ultimi anni ha dimostrato che l'aspirina designato dalla fase ictus acuto (le prime 48 ore dopo l'insorgenza dei sintomi), riduce la mortalità precoce e la frequenza di ictus recidive ricorrenti, ma apparentemente alcun effetto significativo sul livello di difetto residuo.

C'è una controversia riguardo alla dose ottimale di aspirina nella prevenzione secondaria dell'ictus. L'evidenza clinica suggerisce che ad una dose di 75 mg / die, l'aspirina può ridurre efficacemente il rischio di ictus e ridurre la probabilità di morte per infarto del miocardio. Dati sperimentali di laboratorio mostrano che basse dosi di aspirina possono inibire completamente la cicloossigenasi. Poiché gli effetti collaterali gastrointestinali sono dose-dipendenti, sembra preferibile l'uso di dosi più basse. Tuttavia, rimane aperta la questione se le dosi più elevate del farmaco abbiano un effetto protettivo aggiuntivo che superi il rischio di effetti collaterali. Negli ultimi anni, gli esperti sono giunti all'opinione comune che basse dosi di aspirina sono efficaci nel trattamento delle malattie cardiovascolari, ma non esiste un tale consenso sull'uso dell'aspirina nel trattamento dell'ictus.

Ci sono opinioni contrastanti sulla dose di aspirina necessaria per ridurre il rischio di ictus, dal momento che non ci sono studi i cui risultati risolverebbero inequivocabilmente questo problema. È stato dimostrato che dosi più elevate di aspirina possono essere efficaci in alcuni pazienti resistenti all'effetto antipiastrinico di basse dosi di aspirina. È possibile che l'inibizione dell'attività della cicloossigenasi non sia l'unico meccanismo d'azione dell'aspirina nelle malattie cerebrovascolari, poiché acetilava un certo numero di altre proteine. Dal momento che l'aspirina a basso dosaggio efficace per la prevenzione della morte a causa di cardiopatia ischemica e non v'è alcuna prova che il meccanismo di occlusione dei vasi cerebrali è diversa dalla occlusione vascolare cardiaca, è probabile che basse dosi di aspirina dovrebbe essere efficace nei pazienti con ictus.

La prassi attuale è di assegnare un aspirina a basso dosaggio (75 mg / die) per diminuire il rischio di malattie vascolari nella popolazione generale e la dose media (325 mg / d) - in pazienti con rischio più elevato, con la comparsa di effetti collaterali significativi, la dose può essere ridotta . Le alte dosi di aspirina (1300 mg / die) sono mostrate solo quando si verificano episodi cerebrovascolari sullo sfondo della terapia standard.

L'effetto indesiderato più comune dell'aspirina è rappresentato da disturbi gastrointestinali, che si verificano nel 2-10% dei pazienti che assumono dosi standard di analgesico. Questa percentuale è significativamente aumentata (fino al 30-90%), quando l'aspirina viene prescritta a persone che hanno precedentemente sofferto di ulcera peptica o gastrite. Gli effetti collaterali gastrointestinali comprendono bruciore di stomaco, nausea, disagio epigastrico. Questi effetti sono dose-dipendenti e sono spiegati (almeno in parte) dall'effetto irritante locale del farmaco sulla mucosa del tratto gastrointestinale. In generale, i preparati in guscio che si sciolgono nell'intestino sono meglio tollerati dalla maggior parte dei pazienti, compresi quelli che hanno precedentemente avuto ulcera peptica o gastrite. Inoltre, per prevenire effetti collaterali, si raccomanda di assumere l'aspirina durante i pasti o insieme agli antiacidi.

L'aspirina deve essere usata con cautela nei pazienti con disturbi gastrointestinali attivi (come gastrite o ulcera), così come le strade che hanno sofferto di queste malattie in passato. Per questa categoria di pazienti, sono raccomandati follow-up regolare, aspirina a basse dosi e test per il sanguinamento gastrointestinale latente. Si deve prestare attenzione quando si prescrive l'aspirina a pazienti che consumano alcol o che assumono corticosteroidi. L'unica controindicazione assoluta all'assunzione di aspirina è una rara ipersensibilità ai salicilati.

L'irritazione dello stomaco causata da un'assunzione prolungata di aspirina può portare a sanguinamento gastrointestinale indolore e indolore. Con una significativa perdita di sangue, si può sviluppare anemia da carenza di ferro.

La maggior parte dei casi di effetti tossici dell'aspirina sono causati dall'uso di dosi molto superiori a quelle utilizzate per la prevenzione dell'ictus. I primi sintomi di intossicazione acuta o cronica sono spesso tinnito e perdita dell'udito. Queste manifestazioni di solito si verificano con una diminuzione della dose di aspirina. Quando un sovradosaggio acuto di aspirina si verifica l'acidosi metabolica, manifestata da sonnolenza, confusione, nausea, iperventilazione. Con un sovradosaggio di aspirina è possibile un esito letale associato a disfunzione multiorgano.

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Ticlopidina

Il farmaco blocca l'aggregazione delle piastrine, inibendo la via dell'adenosina difosfato. Come con l'aspirina, l'effetto della ticlopidina è irreversibile.

La ticlopidina studio e aspirina in corsa (Ticlopidina Aspirina Stroke Study - TASS) hanno confrontato l'efficacia di aspirina e ticlopidina nella prevenzione di ictus ricorrente. I risultati dello studio hanno dimostrato che la ticlopidina è superiore all'aspirina in termini di efficacia. Il processo comprendeva 3069 pazienti - la frequenza di recidiva fatale o non fatale 3 anni dopo l'inizio del trattamento era del 10% per ticlopidina e aspirina - 13%, quindi, l'effetto protettivo di ticlopidina era superiore al 21%. Il vantaggio della ticlopidina è rimasto per tutto il periodo di studio di 5 anni.

La diarrea, spesso accompagnata da spasmi nell'addome, è l'effetto indesiderato più comune della ticlopidina. Di solito è attenuato da una diminuzione temporanea della dose del farmaco. Lividi, petecchie, sanguinamento nasale, microembruria sono anche noti nello studio clinico, ma il sanguinamento gastrointestinale è stato raro. Come l'aspirina, la ticlopidina dovrebbe essere cancellata una settimana prima dell'intervento programmato.

In una piccola percentuale di pazienti, la ticlopidina provoca alterazioni del sangue, di solito nei primi 3 mesi di trattamento. In questo caso, la neutropenia è più comune (2,4%). Raramente osservato agranulocitosi, ancora più raro complicazioni - anemia aplastica, pancitopenia, trombocitopenia, porpora trombotica trombocitopenica, trombocitopenia immune. Ogni 2 settimane durante i primi 3 mesi di trattamento con ticlopidina, deve essere eseguito un esame del sangue clinico per contare la conta piastrinica e determinare la formula dei leucociti. La ticlopidina deve essere immediatamente prelevata se vengono rilevati cambiamenti di sangue, sia con infezione che con sanguinamento.

Inoltre, durante l'assunzione di ticlopidina, sono possibili eruzioni cutanee e prurito, ma sono raramente espressi. Nella sperimentazione clinica della ticlopidina sono state rilevate eruzioni cutanee nel 5% dei pazienti. Di solito si sono verificati nei primi 3 mesi di trattamento. In alcuni casi, la ticlopidina può essere prescritta di nuovo dopo un breakout medico sufficiente per la scomparsa dell'eruzione cutanea - questo effetto indesiderato potrebbe non ripresentarsi.

Come l'aspirina, la ticlopidina deve essere usata con cautela nei pazienti con ulcera peptica o gastrite nella fase di esacerbazione. Ma poiché, a differenza dell'aspirina, la ticlopidina non ha un effetto irritante sulla mucosa del tratto gastrointestinale, dovrebbe essere preferita all'aspirina in questa categoria di pazienti. Ticlopidina deve essere usata con cautela nei pazienti con sanguinamento aumentato. La sicurezza della combinazione di farmaci con aspirina, warfarin e trombolitici non è stata studiata.

Poiché la ticlopidina è metabolizzata nel fegato, occorre prestare attenzione quando la si somministra a pazienti con danno epatico. Con insufficienza epatica, è controindicato.

Klopidogrely

Il farmaco, chimicamente vicino alla ticlopidina, ha un meccanismo d'azione simile. Lo studio mostra la sua efficacia come mezzo di prevenzione secondaria degli episodi ischemici. Quando si confrontano i risultati di studi in pazienti con ictus, infarto del miocardio e malattia vascolare periferica è stato trovato che nel gruppo trattato con clopidogrel, ictus, infarto miocardico o morte associato con malattia vascolare, è stato visto in 9,78% dei pazienti, mentre nel gruppo , che hanno assunto l'aspirina, episodi simili sono emersi nel 10,64% dei pazienti. A differenza della ticlopidina, clopidogrel non provoca alterazioni del sangue. Attualmente, l'uso del farmaco per la prevenzione secondaria dell'ictus è approvato dalla FDA.

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Dipiridamolo

Lo studio ESPS2 ha dimostrato che l'assunzione di 200 mg di dipiridamolo due volte al giorno (sotto forma di compresse a rilascio prolungato) è efficace quanto l'assunzione di aspirina (25 mg due volte al giorno) in pazienti con TIA o ictus minore in relazione alla prevenzione ictus, infarto miocardico ed esito letale associati a lesioni vascolari. Rispetto al placebo, la riduzione relativa del rischio di ictus o morte era del 13% per l'aspirina e del 15% per il dipiridamolo. È anche dimostrato che la combinazione di dipiridamolo (sotto forma di compresse a lento rilascio) e aspirina riduce in modo efficace il rischio di ricorrenza di ictus (37%) rispetto al placebo e ad un'aspirina (22%). La forma di dosaggio contenente 200 mg di dipiridamolo (con rilascio prolungato) e 25 mg di aspirina è stata ora approvata dalla FDA per l'uso come mezzo per la prevenzione secondaria dell'ictus.

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Eparina

È una famiglia naturale di molecole che si trovano nei mastociti. Il farmaco viene solitamente ottenuto dai polmoni o dai tessuti gastrointestinali del bestiame. L'eparina è un glicosaminoglicano. Il suo peso molecolare medio di circa 12 000. Poiché eparina somministrata per via endovenosa e, quindi, è caratterizzata da una rapida insorgenza d'azione per esso, viene utilizzato nei casi in cui sia necessario ottenere un effetto anticoagulante rapido, ad esempio, alla prevenzione secondaria urgente di ictus. L'eparina è utilizzata in pazienti con il più alto rischio di ictus sotto il controllo di indicatori di laboratorio. Per trattamento a lungo termine usare warfarin - un anticoagulante, nominato all'interno.

Mentre gli antiaggreganti bloccano l'aggregazione piastrinica e rallentano la formazione e la crescita di un trombo, l'eparina e il warfarin inibiscono direttamente la coagulazione del sangue. Quando somministrato in dosi sufficienti, l'eparina è in grado di bloccare completamente il processo di coagulazione del sangue.

L'eparina agisce da catalizzatore, accelerando la reazione, durante la quale l'antitrombina III neutralizza la trombina, un enzima che facilita la conversione del fibrinogeno in fibrina. Poiché la fibrina è la principale proteina trombogena del plasma, il blocco dei suoi prodotti previene la formazione di trombi. In dosi più basse, l'eparina impedisce la conversione del fattore X in protrombina e poi in trombina.

Sebbene non vi siano evidenze cliniche dirette a supporto dell'efficacia dell'eparina nella fase acuta dell'ictus, il suo uso è supportato da dati che indicano l'efficacia terapeutica del warfarin, poiché entrambi i farmaci inibiscono la coagulazione, sebbene attraverso meccanismi diversi. Poiché l'effetto anticoagulante del warfarin si manifesta lentamente, in situazioni urgenti, quando è necessario ottenere un effetto rapido (ad esempio, a rischio di ictus embolico ripetuto nei primi giorni dopo un disturbo della circolazione cerebrale), viene utilizzata l'eparina. L'eparina è un anticoagulante ad alta velocità che viene utilizzato fino a quando l'effetto terapeutico del warfarin non si manifesta pienamente.

Poiché l'eparina a basso dosaggio impedito solo l'attivazione della trombina, che sono suscettibili di essere più utile per la prevenzione della trombosi e possibilmente simile all'azione di agenti antipiastrinici, avvertendo l'aggregazione piastrinica (Internastional Stroke Trial, 1996). Alte dosi di eparina inattivano la trombina, quindi sono più utili nei casi in cui l'attivazione della trombina è già avvenuta e l'obiettivo del trattamento è prevenire la crescita del trombi. Così, da un punto di vista teorico, lo scopo principale di eparina è di impedire completa occlusione di un'arteria o parzialmente zatrombirovannoy impedire coagulo propagazione da un'arteria all'altro.

Poiché l'eparina dovrebbe essere particolarmente utile in situazioni in cui vi è trombosi, di solito viene utilizzata in pazienti con ischemia cerebrale con sintomi progressivi o intermittenti, quando è coinvolta solo una parte del bacino dell'arteria interessata. Quindi, l'eparina viene mostrata se i sintomi dell'ischemia cerebrale, di natura transitoria, sono costantemente rinnovati o in aumento ("crescendo del TIA") o, diventando persistenti, tendono a progredire (ictus in sviluppo). Se i sintomi dell'ischemia si sono stabilizzati e l'ictus è considerato completo, l'eparina non viene utilizzata. Poiché inizialmente è difficile prevedere come si svilupperà in futuro questo o quell'episodio vascolare, è logico prescrivere l'eparina nella fase più acuta dell'ictus ischemico. Dopo l'insorgenza dei sintomi, il sintomo si sviluppa spesso, e un ictus che sembra completato, infatti, può progredire. Iniziare un trattamento mirato a prevenire la diffusione di un ictus dopo l'improvvisa espansione della zona ischemica a causa del coinvolgimento di una parte aggiuntiva del pool vascolare potrebbe essere troppo tardi.

L'uso di eparina a basso peso molecolare espande significativamente le possibilità terapeutiche. Il test di una frazione a basso peso molecolare di eparina in pazienti con trombosi venosa profonda degli arti inferiori ha mostrato che in questo stato è più efficace e conveniente rispetto alla preparazione standard di eparina.

In un piccolo studio clinico randomizzato, è stata prescritta l'eparina a basso peso molecolare nei pazienti con ictus. I risultati hanno mostrato la possibilità di migliorare l'esito neurologico in 6 mesi (rispetto al placebo) con un basso rischio di complicanze emorragiche. Il trattamento è iniziato nelle prime 48 ore dopo l'insorgenza dei sintomi ed è durato 10 giorni, dopo i quali è stata prescritta l'aspirina (sebbene, di regola, la nomina dell'aspirina non venga di solito posticipata fino a 10-12 giorni). Poiché la terapia precoce con l'aspirina è riconosciuta come efficace, è importante confrontare l'efficacia dell'eparina a basso peso molecolare con l'aspirina in questa situazione.

Gli effetti collaterali dell'eparina sono associati solo al suo effetto anticoagulante. L'effetto collaterale principale è l'emorragia, che può variare in gravità da lividi minori a sanguinamento maggiore. Di particolare interesse è la capacità dell'eparina di condurre allo sviluppo di emorragie intracraniche e di promuovere la trasformazione emorragica dell'infarto. Ciò richiede cautela nella conduzione della terapia anticoagulante nei pazienti con ictus cardioembolico. Il rischio di una trasformazione emorragica è maggiore nei primi 3 giorni dopo un infarto. A questo proposito, si raccomanda di ritardare la nomina di anticoagulanti in pazienti con un grave ictus cardioembolico. Non esiste un criterio universalmente accettato per la vastità dell'ictus, ma è generalmente accettato che qualsiasi infarto che coinvolga più di un terzo dell'emisfero cerebrale debba essere incluso in questa categoria.

Particolare cautela è necessaria quando si somministra eparina a pazienti con un alto rischio di complicanze emorragiche. Questa categoria comprende pazienti postoperatori, pazienti con malattie del tratto gastrointestinale, ad esempio, ulcera peptica, diverticolite o colite. La mancanza di informazioni affidabili sull'efficacia terapeutica dell'eparina nei pazienti con ictus rende difficile valutare il rapporto rischio-beneficio dell'eparina. Si suggerisce che gli agenti antipiastrinici o le basse dosi di warfarin possano essere usati al posto dell'eparina con un rischio significativo di sanguinamento.

L'eparina è anche in grado di provocare trombocitopenia reversibile acuta, interessando direttamente le piastrine o stimolando la produzione di anticorpi che promuovono l'aggregazione piastrinica dipendente dall'eparina. Poiché la trombocitopenia può essere lieve, anche con una terapia prolungata, il trattamento con eparina deve essere interrotto solo se vi è un calo significativo della conta piastrinica (inferiore a 100.000 / mm ³ ). Sebbene siano possibili reazioni allergiche, sono raramente osservate.

Warfarin

Diversi fattori di coagulazione del processo di attivazione vengono sottoposti a carbossilazione - reazione enzimatica che avviene con la partecipazione di vitamina K. Rottura metabolismo della vitamina K, warfarin riduce la produzione di questi elementi e, quindi, inibisce la trombosi.

È importante notare che il warfarin non influenza direttamente il processo di coagulazione del sangue e non inattiva i fattori di coagulazione già funzionanti, quindi l'inizio della sua azione dipende dal momento in cui si verifica il metabolismo dei fattori attivati. Di solito, per ottenere il massimo effetto del warfarin, sono necessari diversi giorni della sua somministrazione regolare. L'assunzione di una dose aumentata nei primi giorni di trattamento non accelera l'inizio dell'effetto, ma può rendere difficile il raggiungimento di una dose stabile.

La capacità del warfarin di ridurre il rischio di ictus cardioembolico è ben stabilita. La sua efficacia è dimostrata da molti anni di esperienza in pazienti con difetti cardiaci e valvole artificiali, in cui il rischio di ictus è più alto. Fino a poco tempo fa, la fibrillazione atriale, non associata alla cardiopatia valvolare, non era considerata un'indicazione per la nomina di warfarin. Tuttavia, in diversi studi clinici recenti, è stato dimostrato che in questa categoria di pazienti il warfarin riduce il rischio di ictus del 68%, senza aumentare la probabilità di complicanze emorragiche maggiori. In due di questi studi il warfarin è stato confrontato con l'aspirina. In uno studio, l'aspirina alla dose di 75 mg / die ha non rende alcun impatto positivo significativo negli altri - aspirina alla dose di 325 mg / die ha ridotto il rischio di ictus in questi pazienti, e l'effetto è stato più marcato nei pazienti con ipertensione.

È stato dimostrato che il warfarin è efficace quanto l'aspirina e il rischio di complicanze emorragiche nel suo utilizzo non è elevato come comunemente si crede. Pertanto, il warfarin può essere considerato un farmaco di scelta nei pazienti conformi con fibrillazione atriale. Eccezione viene fatta da persone giovani che non hanno altri fattori di rischio per l'ictus (ad esempio, ipertensione arteriosa, diabete, fumo, malattie cardiache). Il rischio di ictus in questi pazienti con fibrillazione atriale isolata non è così alto da giustificare l'uso di warfarin.

Il warfarin raramente causa effetti collaterali significativi non associati al suo effetto anticoagulante. Come nel caso dell'eparina, le emorragie da lievi lividi a episodi di sanguinamento massivo sono il principale effetto collaterale del warfarin.

La sicurezza dell'uso a lungo termine di warfarin è confermata in molti studi su una vasta gamma di indicazioni. Le complicanze emorragiche sono solitamente associate ad un livello elevato di anticoagulante nel plasma, che richiede un monitoraggio regolare delle condizioni del paziente. Tuttavia, le complicanze emorragiche possono verificarsi anche con la concentrazione terapeutica del farmaco nel sangue - quando si verifica un'ulcera o un trauma allo stomaco.

Il warfarin può indurre lo sviluppo di necrosi, ma questa complicanza è rara. La maggior parte di questi casi sono noti nelle donne e si verificano all'inizio del trattamento, sebbene non sempre dopo la prima somministrazione del farmaco. La necrosi coinvolge la pelle e i tessuti sottocutanei in quelle regioni in cui il grasso sottocutaneo è più pronunciato: nell'addome, nel torace, nelle natiche, nelle cosce.

Occasionalmente, quando si trattano warfarin, si verificano reazioni allergiche e dermatiti. Descritto e una serie di disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea).

Altri trattamenti per l'ictus

Trattamento chirurgico dell'ictus

Lo studio nordamericano di endoarteriectomia carotidea in pazienti con stenosi carotidea sintomatica si manifesta (il North American sintomatico Carotid Endarterectomy Trial - NASCET) ha dimostrato l'efficacia di endoarteriectomia carotidea in pazienti con stenosi carotidea superiore al 70% sul lato interessato. È importante notare che lo studio non ha differenziato le lesioni associate al coinvolgimento di vasi grandi e piccoli, così come ictus e TIA. Lo studio ha dimostrato che questo gruppo ha un alto rischio di recidiva, specialmente nelle prime settimane dopo l'episodio ischemico. Ciò conferma l'opinione che il massimo effetto dell'endarterectomia si ottiene quando l'intervento chirurgico viene eseguito il più rapidamente possibile - entro pochi giorni dopo il primo episodio ischemico.