Terapia ormonale per il cancro alla prostata

La terapia ormonale per il cancro alla prostata viene prescritta nelle fasi iniziali della malattia, in caso di ricadute e anche ai pazienti giovani, sia come parte di una terapia combinata, sia come metodo indipendente.

Già nel 1941, la natura ormonale del cancro alla prostata (PCa) fu accertata, poiché la castrazione e l'introduzione di estrogeni rallentavano la progressione dei tumori metastatici. Da allora, la terapia antiandrogena è stata considerata la base per il trattamento degli stadi avanzati del PCa. Tuttavia, i regimi e gli schemi di trattamento non sono chiaramente definiti.

Sebbene la terapia ormonale per il cancro alla prostata abbia buoni effetti sintomatici, non è stato dimostrato che influisca sulla sopravvivenza.

La crescita e il funzionamento della prostata richiedono la stimolazione degli androgeni. Il testosterone, non essendo cancerogeno, favorisce la proliferazione delle cellule tumorali. La maggior parte degli androgeni è prodotta dai testicoli e solo il 5-10% degli androgeni (androstenedione, deidroepiandrosterone, deidroepiandrosterone solfato) è prodotto dalle ghiandole surrenali. La secrezione di androgeni è regolata dal sistema ipotalamo-ipofisi-gonadi. L'ormone di rilascio delle gonadotropine (GHR), secreto dall'ipotalamo, stimola il rilascio dell'ormone luteinizzante e follicolo-stimolante da parte dell'ipofisi anteriore. Sotto l'influenza dell'ormone luteinizzante, le cellule di Leydig dei testicoli sintetizzano il testosterone. Nelle cellule della prostata, sotto l'influenza della 5α-reduttasi, il testosterone viene trasformato in diidrotestosterone, la cui attività androgenica supera di 10 volte quella del testosterone. Nei tessuti periferici, l'aromatasi catalizza la conversione del testosterone in estradiolo, ed entrambi forniscono un feedback negativo, inibendo la secrezione dell'ormone luteinizzante. In assenza di androgeni, le cellule prostatiche vanno incontro ad apoptosi (morte programmata). La terapia antiandrogena si riferisce a qualsiasi trattamento che interferisca con l'azione degli androgeni.

L'azione degli androgeni può essere interrotta sopprimendone la secrezione nei testicoli (mediante castrazione chirurgica o farmacologica) o bloccando i recettori degli androgeni nella prostata (utilizzando antiandrogeni). È possibile una combinazione di questi metodi.

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Indicazioni per la terapia ormonale per il cancro alla prostata

Indicazione	Giustificazione
Castrazione
Metastasi a distanza; sono presenti sintomi	Riduzione dei sintomi e riduzione del rischio di gravi complicazioni (compressione del midollo spinale, fratture patologiche, ostruzione delle vie urinarie, metastasi extraossee)
Metastasi a distanza; nessun sintomo	Rallentare la progressione e prevenire i sintomi e le complicazioni associati
Metastasi ai linfonodi	Prolungamento della sopravvivenza e del periodo libero da ricadute
Tumori localmente avanzati	Rallentare la progressione
Antiandrogeni
Corso breve	Riduzione del rischio di esacerbazione all'inizio del trattamento con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine
Monoterapia (per antiandrogeni non steroidei)	Un'alternativa alla castrazione per i tumori localmente avanzati

Con metastasi a distanza, la sopravvivenza mediana è di 28-53 mesi, e solo il 7% dei pazienti sopravvive per 10 anni. La prognosi dipende dal livello iniziale di PSA, dall'indice di Gleason, dal numero di metastasi e dalla presenza di dolore osseo. Con tumori T _3-4 M ₀ M ₀, la sopravvivenza mediana supera spesso i 10 anni.

Nella terapia ormonale a lungo termine per il cancro alla prostata, soprattutto nei pazienti relativamente giovani sessualmente attivi, la tollerabilità del trattamento è di fondamentale importanza. A questo proposito, si sta prestando sempre maggiore attenzione alla monoterapia con androgeni non steroidei (bicalutamide), che consente di mantenere livelli normali di testosterone e presenta effetti collaterali moderati.

Gli effetti collaterali della terapia antiandrogena a lungo termine sono noti da tempo. Alcuni di essi riducono la qualità della vita (soprattutto nei pazienti giovani) e peggiorano il decorso delle patologie concomitanti in età avanzata.

Orchiectomia

La castrazione chirurgica è ancora considerata il "gold standard" con cui vengono confrontati altri tipi di terapia ormonale per il cancro alla prostata. L'orchiectomia bilaterale riduce i livelli di testosterone del 95%, ma non a zero. L'orchiectomia, regolare o sottocapsulare (con conservazione della tunica albuginea e dell'epididimo), è un intervento semplice, praticamente privo di complicazioni e facilmente eseguibile in anestesia locale. Il principale svantaggio dell'orchiectomia è il trauma psicologico, a causa del quale alcuni uomini non sono disposti ad accettare tale intervento. Negli ultimi anni, l'orchiectomia è stata utilizzata meno frequentemente, grazie alla diagnosi precoce e allo sviluppo di una castrazione farmacologica non meno efficace.

Estrogeni nel cancro alla prostata

Gli estrogeni sopprimono la secrezione dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GHR), accelerano l'inattivazione degli androgeni e, secondo dati sperimentali, hanno un effetto citotossico diretto sull'epitelio della prostata. Il dietilstilbestrolo è comunemente utilizzato. In precedenza, se ne raccomandava la somministrazione orale a 5 mg/die, ma a causa della formazione di metaboliti durante il primo passaggio epatico, che causavano trombosi, si verificavano spesso complicanze cardiovascolari (la principale causa di elevata mortalità). Ci sono stati tentativi di prescrivere il dietilstilbestrolo a 3 e 1 mg/die. In termini di efficacia, era paragonabile all'orchiectomia, ma il rischio di complicanze era ancora significativamente più elevato. A questo proposito, dopo la scoperta degli antiandrogeni e degli analoghi dell'GHR, il dietilstilbestrolo ha perso la sua popolarità.

Tre fattori hanno giocato un ruolo nel rinnovato interesse per gli estrogeni:

• gli estrogeni non causano osteoporosi e deterioramento cognitivo (a differenza degli analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine);
• la frequenza delle remissioni (diminuzione del livello di PSL) sullo sfondo dell'uso di dietilstilbestrolo e dietilstilbestrolo difosfato raggiunge l'86%;
• Sono stati scoperti i recettori degli estrogeni coinvolti nella patogenesi dei tumori.

Per ridurre gli effetti collaterali degli estrogeni sul sistema cardiovascolare, si raccomanda la loro somministrazione per via parenterale (bypassando il fegato) e l'associazione con cardioprotettori. In uno studio scandinavo che ha coinvolto 917 pazienti e ha confrontato l'efficacia della somministrazione intramuscolare di poliestradiolo fosfato e flutamide con orchiectomia o terapia con triptorelina, la sopravvivenza e il rischio di morte per malattie cardiovascolari sono risultati sovrapponibili, sebbene il poliestradiolo fosfato abbia causato complicanze cardiovascolari molto più frequentemente. Aggiungendo basse dosi di warfarin (1 mg/die) o acido acetilsalicilico (75-100 mg/die) al dietilstilbestrolo (1-3 mg/die), il rischio di malattie cardiovascolari ed embolia polmonare è rimasto elevato.

La meta-analisi ha confermato la pari efficacia del dietilstilbestrolo e dell'orchiectomia, ma gli effetti collaterali che si verificano anche con la prescrizione di basse dosi del farmaco ne impediscono l'uso diffuso. In conclusione, si può affermare che sono necessari ulteriori studi per un ulteriore utilizzo degli estrogeni come terapia ormonale di prima linea per il cancro alla prostata.

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Analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nel cancro alla prostata

Gli analoghi del GnRH a lunga durata d'azione (buserelina, goserelina, leuprorelina e triptorelina) sono utilizzati da circa 25 anni e rappresentano attualmente la principale forma di terapia ormonale per il cancro alla prostata.

Questi farmaci vengono somministrati una volta ogni 1, 2 o 3 mesi. Stimolano i recettori ipofisari dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GHH) e causano una breve secrezione di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FOH) e testosterone (2-3 giorni dopo la prima iniezione; durata d'azione: fino alla fine della prima settimana). Il trattamento a lungo termine riduce il numero di recettori dell'GHH e, in definitiva, sopprime la produzione degli ormoni sopra menzionati. I livelli di testosterone scendono ai livelli post-castrazione dopo 2-4 settimane, ma questo effetto è assente nel 10% dei pazienti.

Secondo la meta-analisi, gli analoghi del GnRH hanno un'efficacia equivalente all'orchiectomia e al dietilstilbestrolo. I confronti indiretti mostrano che tutti i farmaci di questo gruppo sono equivalenti.

Attualmente, gli analoghi del GnRH rappresentano la terapia ormonale standard per il cancro alla prostata, in quanto non presentano gli svantaggi dell'orchiectomia (intervento chirurgico, trauma psicologico) e del dietilesterolo (cardiotossicità). Il loro principale svantaggio è il rischio di riacutizzazione dovuto a un rilascio di testosterone ridotto: aumento del dolore osseo, compressione del midollo spinale, ostruzione uretrale (fino all'insufficienza renale), infarto, embolia polmonare (dovuta a un aumento della coagulazione). Tuttavia, la stragrande maggioranza delle riacutizzazioni si verifica in un piccolo gruppo di pazienti (4-10%) con tumori M1 _con metastasi ossee massicce e clinicamente evidenti. Molto più spesso, si osserva solo un aumento asintomatico dei livelli di PSA o una patologia alla scintigrafia ossea. La somministrazione concomitante di antiandrogeni riduce significativamente il rischio di riacutizzazione, ma non lo esclude completamente. Gli antiandrogeni vengono prescritti dal giorno della somministrazione dell'analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine e vengono sospesi dopo 2 settimane. Se esiste il rischio di compressione del midollo spinale, si procede con un'immediata riduzione del testosterone mediante orchiectomia o somministrazione di antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine.

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Antagonisti dell'ormone di rilascio delle gonadotropine nel cancro alla prostata

Questi farmaci competono con l'ormone di rilascio delle gonadotropine (GHH) per i suoi recettori nell'ipofisi e riducono immediatamente i livelli di ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FOH) e testosterone. Oltre a questo importante vantaggio, gli antagonisti non sono privi di svantaggi: molti di essi causano reazioni allergiche potenzialmente letali e non sono stati sviluppati farmaci a lunga durata d'azione.

Il confronto tra l'antagonista del GnRH abarelix, la leuprorelina e una combinazione di leuprorelina e bicalutamide ha mostrato diminuzioni simili dei livelli di testosterone e PSA (senza un aumento transitorio). Gli effetti collaterali (incluse le reazioni allergiche) sono sovrapponibili a quelli di tutti i farmaci. Non sono ancora stati ottenuti risultati a lungo termine del loro utilizzo. L'uso di abarelix è stato recentemente approvato negli Stati Uniti, ma solo nei casi in cui le patologie metastatiche rendano impossibili altri trattamenti.

Antiandrogeni per il cancro alla prostata

Gli antiandrogeni competono con il testosterone e il diidrotestosterone per il legame ai recettori degli androgeni, inducendo l'apoptosi delle cellule tumorali. Esistono antiandrogeni non steroidei, o puri (nilutamide, flutamide, bicalutamide), e steroidei (diproterone, megestrolo, medrossiprogesterone). Se i primi si limitano a bloccare i recettori degli androgeni e non riducono i livelli di testosterone (talvolta addirittura ne aumentano leggermente i livelli), i secondi hanno anche un effetto progestinico, sopprimendo l'attività secretoria dell'ipofisi.

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Antiandrogeni steroidei

Gli antiandrogeni steroidei sono analoghi sintetici dell'idrossiprogestinico, bloccanti del recettore degli androgeni. Inoltre, avendo un effetto progestinico, sopprimono il rilascio degli ormoni luteinizzante e follicolo-stimolante e inibiscono la funzione surrenalica. Il megestrolo ad alte dosi ha un effetto citotossico.

La diminuzione dei livelli di testosterone che si verifica durante l'assunzione di steroidi antiandrogeni porta a impotenza, calo della libido e talvolta ginecomastia. Inoltre, sono possibili disfunzioni epatiche e cardiovascolari (il rischio può raggiungere il 40% con l'assunzione di ciproterone).

Il ciproterone è il primo farmaco ampiamente utilizzato in questo gruppo. Nell'unico studio che lo ha confrontato con la castrazione medica, la sopravvivenza è stata significativamente inferiore con il ciproterone rispetto al goserelin.

Uno studio che confrontava la monoterapia con diversi antiandrogeni (EOCTC-30892) ha coinvolto 310 pazienti e ha mostrato una sopravvivenza simile con ciproterone e flutamide con un follow-up mediano di 8,6 anni.

Antiandrogeni non steroidei

La terapia antiandrogena è possibile in monoterapia, poiché i pazienti la tollerano meglio della castrazione. Gli angioandrogeni non riducono i livelli di testosterone, il che previene debolezza, osteoporosi e perdita del desiderio sessuale nei pazienti.

Ginecomastia, dolore ai capezzoli e vampate di calore si verificano con la stessa frequenza con bicalutamide e flutamide, ma altri effetti collaterali sono meno comuni con bicalutamide che con flutamide.

La monoterapia con flutamide è stata studiata per oltre vent'anni, ma non sono stati condotti studi per determinare la dose più efficace del farmaco. I metaboliti attivi della flutamide hanno un'emivita di 5-6 ore e, per mantenere le concentrazioni terapeutiche, il farmaco viene prescritto 3 volte al giorno (dose giornaliera di 750 mg).

Il principale vantaggio della flutamide è il mantenimento dell'erezione nell'80% dei pazienti. Tuttavia, dopo 7 anni dall'inizio del trattamento, non più del 20% dei pazienti riesce ad avere una vita sessuale.

La sopravvivenza con la monoterapia con flutamide è simile a quella con orchiectomia o terapia ormonale combinata per il cancro alla prostata. Gli effetti collaterali specifici della flutamide includono diarrea e aumento degli enzimi epatici; sono stati segnalati decessi per insufficienza epatica.

La bicalutamide veniva inizialmente somministrata in monoterapia alla dose di 50 mg/circonferenza vita (spesso in combinazione con analoghi del GnRH), con una riduzione della sopravvivenza di 3 mesi rispetto alla castrazione. Alla dose di 150 mg/die, la bicalutamide determina una riduzione dei livelli di PSA pari a quella della castrazione, senza peggiorare la tollerabilità. La monoterapia con bicalutamide (150 mg/die) è stata confrontata con la castrazione chirurgica e medica in due ampi studi che hanno coinvolto 1435 pazienti.

Nei tumori metastatici, la bicalutamide si è dimostrata inferiore alla castrazione, ma la sopravvivenza mediana differiva di sole 6 settimane. Ulteriori analisi hanno mostrato che la castrazione era più efficace solo nei pazienti con livelli basali di PSA molto elevati (superiori a 400 ng/ml). Nei tumori localmente avanzati, la sopravvivenza non è cambiata significativamente.

Secondo un ampio studio (Early Prostate Cancer Programme), che ha coinvolto 8113 pazienti senza metastasi a distanza, l'aggiunta di bicalugamide alla dose di 150 mg/die al trattamento standard (prostatectomia, radioterapia o osservazione dinamica) ha ridotto il rischio di progressione o recidiva del 42% (tempo di follow-up mediano: 3 anni). Quando la mediana ha raggiunto i 5,4 anni, l'effetto della bicalugamide nei tumori localmente avanzati è diventato ancora più pronunciato, ma nei pazienti con tumori localizzati la sopravvivenza con bicalugamide è stata inferiore rispetto al placebo.

Pertanto, la bicalutamide ad alte dosi rappresenta un'alternativa alla castrazione nei tumori localmente avanzati e in alcuni casi nei tumori metastatici, ma non è prescritta nei processi localizzati.

Terapia ormonale combinata per il cancro alla prostata

La castrazione riduce i livelli di testosterone del 95%, ma alcuni androgeni surrenali vengono convertiti in diidrotestosterone nella prostata. L'aggiunta di antiandrogeni (terapia ormonale combinata o blocco androgenico massimo) può eliminare questo effetto.

Rispetto alla castrazione, la terapia ormonale combinata per il cancro alla prostata aumenta la sopravvivenza a 5 anni di meno del 5%.

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Combinazione di antiandrogeni con finasteride

La finasteride (inibitore della 5α-reduttasi) riduce il livello di diidrotestosterone nella prostata e gli antiandrogeni ne bloccano il legame ai recettori. Il livello di testosterone nel sangue rimane normale, il che migliora la tollerabilità del trattamento (la potenza viene mantenuta). La combinazione di finasteride e androgeni è particolarmente indicata per i pazienti che attribuiscono primaria importanza alla qualità della vita. Tuttavia, non sono ancora disponibili risultati a lungo termine o dati provenienti da studi randomizzati, pertanto questo trattamento è sperimentale.

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Terapia ormonale intermittente per il cancro alla prostata

La terapia antiandrogena non è in grado di eliminare tutte le cellule tumorali e, prima o poi (dopo circa due anni), il tumore sviluppa resistenza alla terapia ormonale. Secondo dati sperimentali, la resistenza può svilupparsi molto precocemente a causa dell'adattamento delle cellule staminali tumorali. Teoricamente, se la terapia ormonale viene interrotta prima che si sviluppino cellule resistenti, l'ulteriore crescita tumorale sarà supportata solo dalle cellule staminali ormono-dipendenti e la ripresa della terapia ormonale causerà nuovamente la remissione; pertanto, le interruzioni della terapia ormonale possono rallentare lo sviluppo della resistenza. Inoltre, tale trattamento sarà meglio tollerato dai pazienti. In studi preliminari, la terapia ormonale intermittente per il cancro alla prostata ha avuto un effetto sintomatico e ha ridotto i livelli di PSA nella stessa misura della terapia ormonale combinata continua, ma non sono ancora stati completati studi randomizzati. Pertanto, sebbene questo metodo sia ampiamente utilizzato in diversi gruppi di pazienti, dovrebbe comunque essere considerato sperimentale.

Terapia ormonale ritardata per il cancro alla prostata

Ad oggi, non è stato ancora stabilito il momento ottimale per iniziare la terapia ormonale, né l'impatto del suo ritardo (fino alla comparsa dei sintomi di progressione) sulla qualità della vita e sulla sopravvivenza nei tumori inoperabili.

Secondo il rapporto dell'Office for Health Care Quality Improvement (USA), la terapia ormonale precoce aumenta la sopravvivenza solo in alcuni casi in cui era il metodo di trattamento principale, ma nel complesso non vi sono differenze affidabili. La terapia ormonale immediata per il cancro alla prostata ha ridotto significativamente il rischio di progressione e le complicanze associate, ma ha avuto scarso effetto sulla sopravvivenza. La sopravvivenza a 5 anni e il rischio di morte per tumore non differivano significativamente, e la sopravvivenza a 10 anni era superiore solo del 5,5%. Alla luce di questi dati, l'American Society of Clinical Oncology non formula raccomandazioni sul momento di inizio della terapia ormonale. Secondo numerosi studi, la terapia ormonale simultanea e adiuvante in concomitanza con la radioterapia prolunga significativamente il tempo alla progressione e la sopravvivenza rispetto alla radioterapia e alla terapia ormonale ritardata in caso di progressione della malattia.

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Effetti collaterali della terapia antiandrogena

Descrizione	Prevenzione e trattamento
Castrazione
Perdita del desiderio sessuale, disfunzione erettile	Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (sildenafil), iniezioni intracavernose, dispositivi a vuoto
Vampate di calore (nel 55-80% dei pazienti)	Dietilstilbestrolo, ciproterone, venlafaxina, clonidina
Ginecomastia e dolore al capezzolo (stilbestrolo digestivo - 49-80% dei pazienti; castrazione - 10-20% dei pazienti; castrazione + antiandrogeni - 50% dei pazienti)	Radioterapia profilattica, mastectomia, tamoxifene, inibitori dell'aromatasi
Obesità	Attività fisica
Atrofia muscolare	Attività fisica
Anemia (grave - nel 13% dei pazienti sottoposti a terapia ormonale combinata)	Epoetina-ß
Osteoporosi (eccetto dietilstilbestrolo)	Attività fisica calcio, vitamina D, difosfonati
Diminuzione dell'intelligenza (eccetto dietilstilbestrolo)	Attività fisica, calcio, vitamina D, difosfonati
Estrogeni
Disturbi cardiovascolari (infarto del miocardio, insufficienza cardiaca, ictus, trombosi venosa profonda, embolia polmonare)	Somministrazione parenterale di anticoagulanti
Antiandrogeni
Gli steroidi diminuiscono la libido, disfunzione erettile, ginecomastia (rara)	Inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (sildenafil), iniezioni intracavernose, dispositivi a vuoto Mastectomia radiologica profilattica, tamoxifene, inibitori dell'aromatasi
Non steroidei: ginecomastia (49-66% dei pazienti), dolore al capezzolo (40-72%), vampate di calore (9-13%)	Radioterapia profilattica, mastectomia, inibitori dell'aromatasi del tamoxifene, dietilstilbestrolo, ciproterone, venlafaxina, clonidina

La qualità della vita durante la terapia ormonale per il cancro alla prostata non è stata sufficientemente studiata. Il primo tentativo di ottenere una valutazione soggettiva delle condizioni fisiche del paziente fu fatto da DA Karnovsky (1947), che propose un indice per valutare la qualità della vita nei pazienti con cancro alla prostata. Si tratta di un indicatore sintetico della funzionalità degli organi e degli apparati del paziente, che consente una valutazione oggettiva dell'efficacia e della sicurezza del trattamento e funge anche da criterio prognostico per il decorso del cancro alla prostata. L'intervallo di gradazione va dal 100% (condizioni normali, assenza di segni o sintomi della malattia) a 0 (decesso).

La combinazione di orchiectomia e flutamide peggiora la qualità della vita rispetto a orchiectomia e placebo, ed è associata alla comparsa di disturbi emotivi e diarrea.

La terapia ormonale immediata per il cancro alla prostata (orchiectomia, analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine o terapia di combinazione) peggiora la qualità della vita rispetto alla terapia ritardata a causa dello sviluppo di debolezza, disturbi emotivi e calo delle prestazioni.

Quando vengono trattati con analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (indipendentemente dallo stadio), i pazienti riferiscono più spesso cattiva salute, ansia e hanno meno probabilità di sperimentare un effetto positivo dal trattamento rispetto a dopo l'orchiectomia.

Confrontando la terapia ormonale per il cancro alla prostata (leuprorelina, goserelina o ciproterone) e l'osservazione dinamica nelle fasi avanzate della malattia, il trattamento ha causato più spesso impotenza e calo dell'intelligenza, ma i disturbi emotivi sono stati solitamente notati sullo sfondo dell'assunzione di ciprogeron®.

In uno studio randomizzato che ha confrontato l'efficacia della bicalutamide e della castrazione, è stata valutata la qualità della vita. Sono stati valutati dieci parametri: desiderio sessuale, erezione, prestazioni, umore, energia, comunicazione, limitazione dell'attività, dolore, durata del riposo a letto e benessere generale. Il periodo di osservazione è stato di un anno. Sia nelle metastasi a distanza che nei tumori localmente avanzati, la bicalutamide ha ridotto le prestazioni e il desiderio sessuale in misura minore rispetto alla castrazione. Ulteriori analisi hanno mostrato che i pazienti sessualmente attivi prima dello studio hanno mantenuto più spesso il desiderio sessuale e la sensazione di bellezza durante l'assunzione di bicalutamide. È noto che la terapia motoria con bicalutamide (a differenza della castrazione farmacologica) aiuta a prevenire lo sviluppo dell'osteoporosi. Gli effetti collaterali più comuni degli antiandrogeni sono ginecomastia e dolore al capezzolo (nel 66 e nel 73% dei pazienti durante l'assunzione di bicalutamide). La loro comparsa è associata a una violazione dell'equilibrio tra androgeni ed estrogeni nelle ghiandole mammarie. I pazienti tollerano questi sintomi abbastanza facilmente e raramente richiedono l'interruzione del trattamento. Di solito vengono bloccati con la radioterapia della zona della ghiandola mammaria, a volte questa viene effettuata subito prima della somministrazione di antiandrogeni.

In termini di rapporto costo-efficacia, l'orchiectomia è superiore ad altri metodi (soprattutto se eseguita in presenza di sintomi associati a metastasi). Garantisce il periodo di vita relativamente lungo e completo. Il metodo meno vantaggioso è la terapia ormonale combinata, che aumenta la sopravvivenza quando prescritta ed è molto costosa economicamente.

Nelle fasi avanzate della malattia, la terapia ormonale per il cancro alla prostata rallenta la progressione, previene le complicanze e ha un effetto sintomatico; non è stato dimostrato un aumento della sopravvivenza. L'orchiectomia e vari tipi di castrazione farmacologica (analoghi dell'ormone di rilascio delle gonadotropine, dietilstilbestrolo) sono altrettanto efficaci in questo caso.

Nei tumori localmente avanzati, gli antiandrogeni non steroidei in monoterapia sono efficaci quanto la castrazione.

La combinazione di castrazione e antiandrogeni non steroidei (terapia ormonale combinata per il cancro alla prostata) aumenta leggermente la sopravvivenza, ma è difficilmente tollerata dai pazienti.

L'efficacia della terapia ormonale intermittente per il cancro alla prostata e dell'uso combinato di antiandrogeni con finasteride non è stata dimostrata.

Nelle fasi avanzate, l'inizio immediato della terapia ormonale riduce il rischio di progressione e delle complicazioni associate (rispetto alla terapia ormonale ritardata).

Monitoraggio durante la terapia ormonale

Le principali indicazioni per la terapia ormonale sono i tumori localmente avanzati e metastatici.

L'osservazione viene effettuata per valutare l'efficacia del trattamento, la correttezza del rispetto delle prescrizioni, l'individuazione di effetti collaterali e la prescrizione di un trattamento sintomatico in caso di progressione della malattia. È necessario definire chiaramente le indicazioni per ulteriori accertamenti, poiché in molti casi la loro attuazione non è giustificata. È necessario un controllo regolare in caso di prosecuzione del trattamento in caso di progressione della malattia. Il programma di osservazione per la terapia ormonale del cancro alla prostata non è regolamentato.

Il livello di PSA è un indicatore utile per valutare il decorso dei tumori metastatici, più affidabile dell'attività della fosfatasi acida. Molti studi sono dedicati al valore prognostico del livello iniziale e alla velocità di diminuzione del contenuto di PSA. Il livello iniziale riflette la prevalenza del processo, ma con una bassa differenziazione, il tumore a volte non produce PSA. La durata della remissione non deve essere valutata sulla base di questo indicatore.

Il monitoraggio della dinamica delle variazioni del livello di PSA (valori assoluti dopo 3 e 6 mesi, velocità di diminuzione e livello minimo) consente di valutare l'efficacia della terapia ormonale per il cancro alla prostata. Il livello di PSA dopo 3 e 6 mesi riflette la prognosi, sebbene non sia considerato un criterio assoluto. I pazienti con un livello di PSA pari a zero hanno le maggiori probabilità di remissione stabile nel contesto della terapia ormonale.

Dopo aver raggiunto la remissione, è indicato un monitoraggio regolare per individuare i sintomi di progressione: nel caso di metastasi a distanza, questi si manifestano in media dopo 12-18 mesi. La determinazione sistematica della concentrazione di PSA consente di individuare i primi segni di progressione del processo: il livello di PSA di solito aumenta diversi mesi prima della comparsa dei sintomi. Tuttavia, il contenuto di PSA non riflette completamente lo stato del tumore. Nel 15-34% dei pazienti, si osserva una progressione evidente con un livello di PSA normale. Ciò può essere spiegato dal fatto che la diminuzione dei livelli di PSA durante il trattamento non è sempre proporzionale alla diminuzione della massa tumorale. Inoltre, la terapia ormonale per il cancro alla prostata aumenta la percentuale di cellule scarsamente differenziate che producono meno PSA.

La determinazione del livello di creatinina consente di individuare un'ostruzione delle vie urinarie, che richiede una nefrostomia o il posizionamento di uno stent. Una diminuzione della concentrazione di emoglobina e un aumento dell'attività degli enzimi epatici possono indicare la progressione del processo o la comparsa di effetti collaterali, che richiederanno l'interruzione del trattamento (il danno epatico è causato dai farmaci antiandrogeni non steroidei).

Bisogna tenere presente che la terapia ormonale per il cancro alla prostata comporta una diminuzione media dei livelli di emoglobina del 20%.

Lo studio dell'attività della fosfatasi alcalina e del suo isoenzima osseo può essere utilizzato per rilevare metastasi ossee, poiché la terapia ormonale non influenza questi indicatori. Va tenuto presente che un aumento dell'attività della fosfatasi alcalina può essere associato a osteoporosi in un contesto di carenza di androgeni. In tali casi, è necessario determinare l'attività della fosfatasi alcalina ossea.

La scintigrafia ossea non è indicata se il livello di PSA è invariato e non sono presenti sintomi di danno osseo, poiché un aumento del PSA è un segno più affidabile di progressione. Inoltre, l'interpretazione dei risultati della scintigrafia può essere difficile e la comparsa di nuovi focolai o l'aumento di quelli preesistenti in assenza di sintomi non può costituire una base per modificare il trattamento.

Se i dati clinici o di laboratorio indicano una progressione della malattia, si raccomandano radiografia del torace, ecografia epatica, renale e TRUS. In assenza di sintomi, questi esami non vengono eseguiti. In caso di resistenza alla terapia ormonale del cancro alla prostata, lo schema di esame viene selezionato individualmente.

L'esame viene effettuato a 3 e 6 mesi dall'inizio della terapia ormonale:

• in assenza o presenza di metastasi a distanza;
• resistenza alla terapia ormonale per il cancro alla prostata.

Se il trattamento è efficace (riduzione dei sintomi, stato emotivo soddisfacente, buona tollerabilità del trattamento e riduzione dei livelli di PSA a meno di 4 ng/md), gli esami vengono eseguiti ogni 3-6 mesi.

Nel caso di monoterapia con farmaci antiandrogeni, sono giustificati controlli più frequenti, poiché con il progredire del processo, la loro sospensione può migliorare le condizioni del paziente.

Se la malattia progredisce e la terapia non produce alcun effetto, è necessario elaborare un piano di visite personalizzato.

Linee guida cliniche per il monitoraggio durante la terapia ormonale

Un esame di follow-up viene eseguito 3 e 6 mesi dopo l'inizio della terapia ormonale per il cancro alla prostata. Include la misurazione del PSA, l'esplorazione rettale digitale (DRE) e un'analisi approfondita dei sintomi per determinare l'efficacia e gli effetti collaterali del trattamento. L'esame può essere integrato dalla determinazione dei livelli di emoglobina, creatinina e attività della fosfatasi alcalina.

Il piano degli esami viene definito individualmente (tenendo conto dei sintomi, della prognosi e del tipo di trattamento).

Se non ci sono metastasi e il trattamento è efficace, il controllo viene effettuato ogni 6 mesi.

La progressione della malattia e la mancanza di efficacia richiedono un piano di visita personalizzato.

L'esame radiografico non è indicato in assenza di sintomi di progressione del processo.

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