Terapia fotodinamica per il cancro

Negli ultimi anni, nel trattamento delle malattie oncologiche, è stata rivolta crescente attenzione allo sviluppo di metodi come la terapia fotodinamica del cancro. L'essenza del metodo risiede nell'accumulo selettivo di un fotosensibilizzatore dopo somministrazione endovenosa o locale, seguito dall'irradiazione del tumore con una sorgente luminosa laser o non laser con una lunghezza d'onda corrispondente allo spettro di assorbimento del sensibilizzatore. In presenza di ossigeno disciolto nei tessuti, si verifica una reazione fotochimica con la generazione di ossigeno singoletto, che danneggia le membrane e gli organelli delle cellule tumorali e ne causa la morte.

La terapia fotodinamica del cancro, oltre all'effetto fototossico diretto sulle cellule tumorali, interrompe anche l'afflusso di sangue al tessuto tumorale a causa del danneggiamento dell'endotelio dei vasi sanguigni nella zona di esposizione alla luce, delle reazioni citochiniche causate dalla stimolazione della produzione del fattore di necrosi tumorale, dell'attivazione di macrofagi, leucociti e linfociti.

La terapia fotodinamica del cancro presenta un vantaggio rispetto ai metodi di trattamento tradizionali perché distrugge selettivamente i tumori maligni, consente di effettuare più cicli di trattamento, non provoca reazioni tossiche, effetti immunosoppressivi, complicazioni locali e sistemiche e può essere effettuata in regime ambulatoriale.

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Come si esegue la terapia fotodinamica per il cancro?

La terapia fotodinamica del cancro viene effettuata utilizzando sensibilizzatori che, oltre all'elevata efficacia, presentano anche altre caratteristiche: un intervallo spettrale adeguato e un elevato coefficiente di assorbimento del sensibilizzante, proprietà fluorescenti, fotostabilità agli effetti delle radiazioni utilizzate per attuare un metodo di trattamento come la terapia fotodinamica del cancro.

La scelta dell'intervallo spettrale è correlata alla profondità dell'impatto terapeutico sulla neoplasia. La maggiore profondità d'impatto può essere fornita da sensibilizzanti con una lunghezza d'onda del massimo spettrale superiore a 770 nm. Le proprietà fluorescenti del sensibilizzante svolgono un ruolo importante nello sviluppo delle strategie terapeutiche, nella valutazione della biodistribuzione del farmaco e nel monitoraggio dei risultati.

I requisiti principali dei fotosensibilizzatori possono essere formulati come segue:

• elevata selettività per le cellule cancerose e scarsa ritenzione nei tessuti normali;
• bassa tossicità e facile eliminazione dall'organismo;
• debole accumulo nella pelle;
• stabilità durante la conservazione e la somministrazione all'organismo;
• buona luminescenza per una diagnosi affidabile dei tumori;
• elevata resa quantica dello stato di tripletto con un'energia di almeno 94 kJ/mol;
• massimo assorbimento intenso nella regione 660 - 900 nm.

I fotosensibilizzatori di prima generazione appartenenti alla classe delle ematoporfirine (photofrin-1, photofrin-2, photohem, ecc.) sono i farmaci più comuni per la terapia fotodinamica (PDT) in oncologia. Nella pratica medica, i derivati dell'ematoporfirina, denominati photofrin negli Stati Uniti e in Canada, photosan in Germania, NrD in Cina e photohem in Russia, sono ampiamente utilizzati in tutto il mondo.

La terapia fotodinamica del cancro è efficace con l'uso di questi farmaci nelle seguenti forme nosologiche: neoplasia maligna ostruttiva dell'esofago, tumori della vescica, tumori polmonari in fase iniziale, esofago di Barrett. Risultati soddisfacenti sono stati riportati nel trattamento delle neoplasie maligne in fase iniziale della regione testa-collo, in particolare della laringe, delle cavità orale e nasale e del rinofaringe. Tuttavia, Photofrin presenta anche una serie di svantaggi: conversione inefficace dell'energia luminosa in prodotti citotossici; insufficiente selettività di accumulo nei tumori; la luce con la lunghezza d'onda richiesta non penetra molto in profondità nei tessuti (massimo 1 cm); si osserva solitamente fotosensibilizzazione cutanea, che può durare diverse settimane.

In Russia è stato sviluppato il primo sensibilizzante domestico, il Photohem, che è stato sottoposto a test clinici tra il 1992 e il 1995 ed è stato approvato per uso medico nel 1996.

I tentativi di aggirare i problemi sorti durante l'utilizzo del Photofrin hanno portato allo sviluppo e allo studio di fotosensibilizzatori di seconda e terza generazione.

Tra i rappresentanti della seconda generazione di fotosensibilizzatori ci sono le ftalocianine, porfirine sintetiche con una banda di assorbimento compresa tra 670 e 700 nm. Possono formare composti chelati con molti metalli, principalmente con alluminio e zinco, e questi metalli diamagnetici aumentano la fototossicità.

Grazie all'elevatissimo coefficiente di estinzione nello spettro rosso, le ftalocianine sembrano essere fotosensibilizzatori molto promettenti, ma gli svantaggi significativi del loro utilizzo sono il lungo periodo di fototossicità cutanea (fino a 6-9 mesi), la necessità di attenersi scrupolosamente al regime di luce, la presenza di una certa tossicità e le complicazioni a lungo termine dopo il trattamento.

Nel 1994 iniziarono gli studi clinici del farmaco photosense-alluminio-solfoftalocianina, sviluppato da un team di autori guidato dal membro corrispondente dell'Accademia Russa delle Scienze (RAS) G.N. Vorozhtsov. Questo fu il primo utilizzo delle ftalocianine in trattamenti come la terapia fotodinamica del cancro.

Rappresentanti della seconda generazione di sensibilizzanti sono anche i clorini e i sensibilizzanti simili al cloro. Strutturalmente, il cloro è una porfirina, ma presenta un doppio legame in meno. Questo comporta un assorbimento significativamente maggiore a lunghezze d'onda spostate più all'interno dello spettro del rosso rispetto alle porfirine, il che aumenta in una certa misura la profondità di penetrazione della luce nei tessuti.

La terapia fotodinamica del cancro viene effettuata utilizzando diverse clorine. Tra i loro derivati figura un nuovo sensibilizzante, il fotolone. Contiene un complesso di sali trisodici di clorina E-6 e suoi derivati con polivinilpirrolidone medicale a basso peso molecolare. Il fotolone si accumula selettivamente nei tumori maligni e, quando esposto localmente a luce monocromatica con una lunghezza d'onda di 666-670 nm, esercita un effetto fotosensibilizzante, con conseguente danno al tessuto tumorale.

Photolon è anche uno strumento diagnostico altamente informativo per la ricerca sulla spettrofluorescenza.

La batterioclorofillideserina è un sensibilizzante di terza generazione, uno dei pochi sensibilizzanti idrosolubili noti con una lunghezza d'onda operativa superiore a 770 nm. La batterioclorofillideserina fornisce una resa quantica di ossigeno singoletto sufficientemente elevata e presenta una resa quantica di fluorescenza accettabile nel vicino infrarosso. Utilizzando questa sostanza, è stato condotto con successo il trattamento fotodinamico del melanoma e di alcune altre neoplasie su animali da esperimento.

Quali sono le complicazioni della terapia fotodinamica per il cancro?

La terapia fotodinamica del cancro è spesso complicata da fotodermatosi. Il loro sviluppo è causato dall'accumulo di fotosensibilizzante (oltre al tumore) nella pelle, che porta a una reazione patologica sotto l'influenza della luce solare. Pertanto, i pazienti sottoposti a PDT devono attenersi a un regime di luce (occhiali protettivi, indumenti che proteggano le parti esposte del corpo). La durata del regime di luce dipende dal tipo di fotosensibilizzatore. Quando si utilizza un fotosensibilizzatore di prima generazione (derivati dell'ematoporfirina), questo periodo può arrivare fino a un mese, quando si utilizza un fotosensibilizzatore di seconda generazione a base di ftalocianine - fino a sei mesi, mentre a base di cloro - fino a diversi giorni.

Oltre alla pelle e alle mucose, il sensibilizzante può accumularsi in organi ad alta attività metabolica, in particolare reni e fegato, compromettendone la funzionalità. Questo problema può essere risolto utilizzando un metodo locale (intra-tissutale) di somministrazione del sensibilizzante nel tessuto tumorale. Ciò elimina l'accumulo del farmaco negli organi ad alta attività metabolica, consente di aumentare la concentrazione del fotosensibilizzatore e solleva i pazienti dalla necessità di rispettare il regime di luce. Con la somministrazione locale del fotosensibilizzatore, si riducono il consumo del farmaco e i costi del trattamento.

Prospettive di applicazione

Attualmente, la terapia fotodinamica del cancro è ampiamente utilizzata nella pratica oncologica. Esistono segnalazioni in letteratura scientifica di utilizzo della terapia fotodinamica del cancro per la malattia di Barrett e altre lesioni precancerose della mucosa gastrointestinale. Secondo gli studi endoscopici, non sono state osservate alterazioni residue nella mucosa e nei tessuti sottostanti in tutti i pazienti con displasia epiteliale della mucosa esofagea e malattia di Barrett dopo PDT. È stata osservata un'ablazione completa del tumore in tutti i pazienti sottoposti a PDT, con crescita tumorale limitata alla mucosa gastrica. Allo stesso tempo, l'efficace trattamento dei tumori superficiali mediante PDT ha permesso di ottimizzare la tecnologia laser per il trattamento palliativo delle ostruzioni esofagee, delle vie biliari e delle patologie colorettali, nonché per il successivo impianto di stent in questa categoria di pazienti.

La letteratura scientifica descrive risultati positivi dopo PDT con l'utilizzo del nuovo fotosensibilizzatore fotoditazina. Nei tumori polmonari, la terapia fotodinamica del cancro può diventare il metodo di scelta in caso di danno bilaterale dell'albero bronchiale, laddove l'intervento chirurgico sul polmone controlaterale sia impossibile. Sono in corso studi sull'uso della PDT nelle neoplasie maligne della pelle, dei tessuti molli, del tratto gastrointestinale, nelle metastasi di neoplasie maligne della ghiandola mammaria, ecc. Risultati incoraggianti sono stati ottenuti dall'uso intraoperatorio della PDT per le neoplasie della cavità addominale.

Poiché è stato riscontrato un aumento dell'apoptosi delle cellule trasformate durante la terapia fotodinamica (PDT) in combinazione con ipertermia, iperglicemia, bioterapia o chemioterapia, sembra giustificato un utilizzo più ampio di tali approcci combinati in oncologia clinica.

La terapia fotodinamica del cancro può essere il metodo di scelta nel trattamento di pazienti con grave patologia concomitante, tumori non resecabili funzionali con lesioni multiple, inefficacia del trattamento con metodi tradizionali e interventi palliativi.

Il miglioramento della tecnologia medica laser attraverso lo sviluppo di nuovi fotosensibilizzatori e mezzi di trasporto dei flussi luminosi e l'ottimizzazione dei metodi miglioreranno i risultati della PDT su tumori di varie localizzazioni.