Terapia neoadiuvante: perché il trattamento viene effettuato prima dell'intervento chirurgico e come vengono valutati i risultati.

La terapia neoadiuvante è un trattamento somministrato prima della fase principale, il più delle volte prima dell'intervento chirurgico. Il suo obiettivo è ridurre le dimensioni del tumore, facilitare la rimozione chirurgica, aumentare le possibilità di un trattamento conservativo dell'organo, colpire precocemente le cellule tumorali microscopiche e testare la sensibilità del tumore al regime terapeutico scelto. Il National Cancer Institute definisce la terapia neoadiuvante come un trattamento somministrato come primo passo per ridurre le dimensioni di un tumore prima del trattamento principale, solitamente chirurgico. [1]

La terapia neoadiuvante può includere chemioterapia, radioterapia, chemio-radioterapia, terapia ormonale, terapia mirata e immunoterapia. La scelta non dipende dal termine generico "cancro", ma dal tipo specifico di tumore, dallo stadio, dalle caratteristiche molecolari, dalla resecabilità, dalle condizioni generali del paziente e dall'obiettivo del trattamento. La Cleveland Clinic, in una revisione del 2025, elenca la chemioterapia, la terapia ormonale, l'immunoterapia e la radioterapia come i principali tipi di trattamento neoadiuvante. [2]

L'oncologia moderna utilizza sempre più spesso il trattamento preoperatorio non solo per ridurre le dimensioni del tumore, ma anche come "test biologico". Se il tumore risponde bene, a volte è possibile ridurre l'estensione dell'intervento chirurgico, evitare alcuni trattamenti postoperatori o considerare una strategia di conservazione del seno. Se rimane una malattia residua significativa, il medico può intensificare il trattamento postoperatorio. La Food and Drug Administration statunitense considera la risposta patologica completa dopo il trattamento neoadiuvante per il carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio un possibile endpoint per l'approvazione accelerata del farmaco. [3]

La terapia neoadiuvante è particolarmente importante per alcune forme di cancro al seno, cancro al retto, carcinoma polmonare non a piccole cellule, melanoma, cancro alla vescica, cancro all'esofago, cancro allo stomaco e diversi sarcomi. Tuttavia, la logica alla base di questo trattamento varia a seconda del tumore: in alcuni casi, l'obiettivo è preservare l'organo, in altri ridurre il rischio di recidiva, in altri ancora testare la sensibilità all'immunoterapia e in altri rendere operabile un tumore precedentemente inoperabile. La Cleveland Clinic osserva che gli oncologi utilizzano la terapia neoadiuvante per più di 12 tipi di cancro, tra cui cancro al seno, cancro al colon, cancro al polmone, cancro alla prostata e cancro al retto. [4]

La limitazione principale: la terapia neoadiuvante non è adatta a tutti. Se il tumore è piccolo, facilmente resecabile e presenta un basso rischio di recidiva, il trattamento preoperatorio potrebbe non essere necessario. Se il tumore progredisce rapidamente durante la terapia o si verificano gravi complicazioni, il piano viene modificato. Pertanto, la decisione deve essere presa da un team multidisciplinare: un chirurgo, un oncologo medico, un radioterapista, un radiologo, un patologo e altri specialisti. La raccomandazione dell'American Society of Clinical Oncology per la terapia neoadiuvante per il cancro al seno afferma chiaramente che i pazienti sottoposti a questo trattamento dovrebbero essere gestiti da un team multidisciplinare. [5]

Domanda	Risposta breve
Che cos'è la terapia neoadiuvante?	Trattamento prima dell'intervento chirurgico o di altre fasi importanti
L'obiettivo principale	Ridurre il gonfiore, aumentare le probabilità di rimozione completa e valutare la sensibilità
Quali metodi vengono utilizzati?	Chemioterapia, radioterapia, terapia ormonale, terapia mirata, immunoterapia
È sempre necessario?	No, solo per indicazioni specifiche
Come si valuta l'effetto?	Esame, visualizzazione, endoscopia, test, patomorfologia post-operatoria
Cosa significa una buona risposta?	Secondo i dati chirurgici e microscopici, il tumore si è ridotto o è scomparso.
Chi prende la decisione?	Team oncologico multidisciplinare

Fonte della tabella. [6]

In che modo la terapia neoadiuvante si differenzia dalla terapia adiuvante?

La terapia neoadiuvante viene somministrata prima dell'intervento chirurgico, mentre la terapia adiuvante viene somministrata dopo. Entrambi gli approcci possono utilizzare gli stessi farmaci o metodi, ma l'obiettivo clinico è diverso. Il trattamento preoperatorio aiuta a ridurre le dimensioni del tumore e a testare la risposta, mentre il trattamento postoperatorio mira a distruggere le cellule microscopiche rimanenti e a ridurre il rischio di recidiva. La Cleveland Clinic spiega la distinzione in modo semplice: la terapia neoadiuvante viene somministrata prima dell'intervento chirurgico, mentre la terapia adiuvante viene somministrata dopo l'intervento chirurgico. [7]

Il vantaggio pratico del trattamento preoperatorio è che il tumore rimane in situ, consentendo al medico di determinare se il regime scelto sta funzionando. Ad esempio, nel carcinoma mammario, la riduzione del nodulo basata sull'esame e sull'imaging indica la sensibilità del tumore e, dopo l'intervento chirurgico, un patologo può valutare se rimangono cellule tumorali vitali. L'American Society of Clinical Oncology raccomanda che la terapia neoadiuvante per il carcinoma mammario venga utilizzata per selezionare in modo ottimale i trattamenti per i pazienti con malattia invasiva non metastatica. [8]

Anche la terapia adiuvante è importante, ma non predice direttamente la risposta al trattamento perché il tumore è già stato rimosso. Il medico la prescrive in base al rischio: dimensioni del tumore, coinvolgimento dei linfonodi, grado di malignità, marcatori molecolari, età, condizioni generali e altri fattori. Pertanto, l'approccio neoadiuvante è particolarmente prezioso nei casi in cui la risposta al trattamento aiuta a guidare il trattamento successivo. La Food and Drug Administration statunitense sottolinea che la scomparsa clinica del tumore dopo il trattamento neoadiuvante non significa sempre l'assenza di malattia invasiva residua all'esame microscopico. [9]

Esiste anche il termine "terapia perioperatoria". Questo si riferisce al trattamento che si svolge intorno all'intervento chirurgico: alcuni trattamenti vengono somministrati prima dell'intervento e altri dopo. Questo approccio è diventato particolarmente importante nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, dove l'immunoterapia può essere combinata con la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico e continuata in seguito. Nello studio KEYNOTE-671, l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante seguita da intervento chirurgico e pembrolizumab adiuvante ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase iniziale. [10]

Il successo della terapia neoadiuvante non può essere trasferito meccanicamente da un tipo di cancro all'altro. Ad esempio, nel cancro del retto, l'obiettivo è spesso legato al controllo del tumore pelvico e alla possibilità di preservare l'organo; nel melanoma, al potenziamento della risposta immunitaria prima della rimozione del tumore; nel cancro al seno, alla riduzione dell'estensione dell'intervento chirurgico e alla valutazione della risposta patologica completa. Il National Cancer Institute statunitense osserva che la terapia prima dell'intervento chirurgico può essere definita preoperatoria o neoadiuvante, e l'obiettivo specifico dipende dal tipo di tumore e dal piano di trattamento. [11]

Tipo di trattamento nel tempo	Quando viene effettuato?	L'obiettivo principale
terapia neoadiuvante	Prima dell'intervento chirurgico	Ridurre il gonfiore e valutare la risposta
terapia adiuvante	Dopo l'intervento chirurgico	Ridurre il rischio di recidiva della malattia
terapia perioperatoria	Prima e dopo l'intervento chirurgico	Combinare intervento precoce e protezione postoperatoria
Terapia di induzione	All'inizio del trattamento	Talvolta usato come termine correlato
Terapia di consolidamento	Dopo la risposta principale	Consolidare l'effetto ottenuto
Terapia di supporto	Molto tempo dopo il controllo della malattia	Prevenire la recidiva o la progressione

Fonte della tabella. [12]

Perché il trattamento viene eseguito prima dell'intervento chirurgico?

Il primo obiettivo è ridurre le dimensioni del tumore. Se il tumore si riduce, il chirurgo può rimuoverlo con meno tessuto e, a volte, diventa possibile un intervento chirurgico conservativo della mammella. Nel caso del tumore al seno, ciò può significare passare da una mastectomia a una mastectomia parziale, mentre nel caso del tumore al retto può aumentare la possibilità di preservare la funzionalità ed evitare un intervento chirurgico più traumatico. La Cleveland Clinic osserva che la terapia neoadiuvante può ridurre un tumore di grandi dimensioni e aumentare la probabilità di un intervento chirurgico meno esteso. [13]

Il secondo obiettivo è iniziare il trattamento sistemico prima. Anche in assenza di metastasi visibili, il corpo può contenere cellule tumorali microscopiche non visibili negli esami di imaging. La terapia sistemica prima dell'intervento chirurgico non si limita a colpire il tumore primario, ma si concentra anche su queste lesioni microscopiche. La Cleveland Clinic descrive la riduzione del rischio di micrometastasi come uno dei benefici del trattamento neoadiuvante. [14]

Il terzo obiettivo è testare la sensibilità del tumore. Se il cancro si riduce rapidamente, questo è un buon segno; se non risponde, il medico può cambiare la strategia postoperatoria o scegliere un approccio diverso. Questa logica è particolarmente importante nel carcinoma mammario triplo negativo, nel carcinoma mammario con aumentata espressione del recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 e in alcune varianti di melanoma e carcinoma polmonare. Il National Cancer Institute statunitense indica che i pazienti con una risposta patologica completa dopo il trattamento neoadiuvante hanno generalmente risultati migliori, soprattutto nel carcinoma mammario triplo negativo e HER2-positivo. [15]

Il quarto obiettivo è migliorare il controllo dei tumori localmente avanzati. Nel cancro del retto, il tumore si trova nello spazio ristretto del bacino, vicino alla vescica, ai nervi pudendi, agli sfinteri e alle strutture ossee. Pertanto, la chemioradioterapia preoperatoria o la terapia neoadiuvante totale aiutano a ridurre il rischio di recidiva locale e talvolta aprono la strada all'osservazione senza intervento chirurgico immediato nei pazienti con una risposta clinica completa. Il National Comprehensive Cancer Network, nel suo aggiornamento del 2024, ha incluso un approccio di osservazione senza intervento chirurgico per le risposte cliniche complete dopo la terapia neoadiuvante. [16]

Il quinto obiettivo è personalizzare il trattamento. La risposta preoperatoria fornisce ai medici informazioni concrete sulla biologia tumorale di un paziente specifico, non solo statistiche per il gruppo. Questo li aiuta a decidere se il trattamento deve essere intensificato o ridotto, qual è il rischio residuo di recidiva e quali studi clinici sono appropriati. La Food and Drug Administration statunitense osserva che la risposta patologica completa dopo il trattamento neoadiuvante nel carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio può essere utilizzata come indicatore precoce dell'efficacia dei nuovi farmaci. [17]

Bersaglio	Quali benefici apporta al paziente?
Riduzione del tumore	Maggiore probabilità di rimozione completa
Conservazione degli organi	A volte un volume minore di interventi chirurgici
Esposizione sistemica precoce	Effetto sulle cellule tumorali microscopiche
Test di sensibilità	È chiaro se lo schema scelto funziona
Individualizzazione del trattamento	Dopo l'intervento chirurgico, il piano può essere rafforzato o modificato.
Controllo del rischio locale	Particolarmente importante per i tumori del bacino e della testa e del collo
Opportunità di partecipare a una sperimentazione clinica	La fase preoperatoria è opportuna per valutare nuovi approcci

Fonte della tabella. [18]

Principali tipologie di terapia neoadiuvante

La chemioterapia neoadiuvante è una delle opzioni più antiche e studiate. Viene utilizzata in regimi combinati per una varietà di tumori, tra cui il cancro al seno, alla vescica, al polmone, allo stomaco e al retto. Il suo obiettivo è uccidere le cellule tumorali in rapida divisione, ridurre le dimensioni del tumore e diminuire il rischio di diffusione microscopica. La Cleveland Clinic osserva che la chemioterapia distrugge le cellule tumorali prima che continuino a dividersi ed espandere il tumore. [19]

La radioterapia neoadiuvante viene utilizzata più spesso nei casi in cui è necessario ridurre il rischio locale o facilitare la resezione chirurgica. L'esempio più noto è il cancro del retto, dove la radioterapia preoperatoria è spesso combinata con la chemioterapia o utilizzata come parte della terapia neoadiuvante totale. Il National Cancer Institute statunitense osserva che la chemioradioterapia preoperatoria è oggetto di studio come metodo per ridurre le dimensioni del tumore nel cancro gastrico, mentre la radioterapia preoperatoria è già standard per altri tumori. [20]

La terapia ormonale neoadiuvante viene utilizzata per i tumori la cui crescita dipende da segnali ormonali. Per il cancro al seno con recettori ormonali positivi, gli inibitori dell'aromatasi o altre terapie endocrine possono essere utilizzati prima dell'intervento chirurgico in alcune pazienti, soprattutto dopo la menopausa. La Cleveland Clinic include la terapia ormonale nei suoi trattamenti neoadiuvanti principali, spiegando che contrasta la stimolazione ormonale della crescita tumorale. [21]

La terapia mirata neoadiuvante si concentra su specifici bersagli molecolari all'interno del tumore. Ad esempio, nel carcinoma mammario HER2-positivo, i farmaci mirati contro il recettore del fattore di crescita epidermico umano di tipo 2 (HEGFR-2) vengono spesso combinati con la chemioterapia prima dell'intervento chirurgico. L'American Society of Clinical Oncology ha incluso la terapia mirata nelle sue linee guida per il trattamento neoadiuvante del carcinoma mammario invasivo non metastatico. [22]

L'immunoterapia neoadiuvante è diventata una delle aree in più rapida crescita. L'idea è che il sistema immunitario rilevi il tumore prima che venga rimosso e possa generare una risposta antitumorale più potente. Questo ha già cambiato gli approcci per alcuni pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule e melanoma, ed è anche oggetto di studio attivo in altri tumori. Nello studio NADINA, il nivolumab neoadiuvante con ipilimumab nel melanoma resecabile in stadio III ha portato a una sopravvivenza libera da eventi più lunga rispetto alla chirurgia seguita da terapia adiuvante. [23]

Tipo di terapia	Come funziona	Dove viene utilizzato più spesso?
Chemioterapia	Danneggia le cellule in rapida divisione	cancro al seno, cancro ai polmoni, cancro alla vescica, cancro allo stomaco
Radioterapia	Distrugge localmente le cellule tumorali	Cancro del retto, tumori della testa e del collo, sarcomi
Chemioradioterapia	Combina gli effetti delle radiazioni con quelli potenziati dai farmaci.	cancro del retto, cancro dell'esofago
terapia ormonale	Blocca la stimolazione ormonale dei tumori	cancro al seno ormono-dipendente
Terapia mirata	Blocca uno specifico bersaglio molecolare	Tumore al seno HER2-positivo e altri tumori selezionati
Immunoterapia	Attiva la risposta immunitaria antitumorale	Melanoma, carcinoma polmonare non a piccole cellule, tumori con un difetto nella riparazione del DNA

Fonte della tabella. [24]

Per quali tumori la terapia neoadiuvante è particolarmente importante?

Nel carcinoma mammario, la terapia neoadiuvante è particolarmente frequente nel carcinoma mammario infiammatorio triplo negativo, HER2-positivo e nei tumori di grandi dimensioni, quando aumenta la possibilità di una chirurgia conservativa della mammella. In questi sottotipi, una risposta patologica completa ha un importante significato prognostico e la malattia residua dopo il trattamento aiuta a guidare la selezione di un'ulteriore terapia postoperatoria. Le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology sul carcinoma mammario sono state sviluppate specificamente per utilizzare in modo ottimale la chemioterapia neoadiuvante, la terapia endocrina e la terapia mirata. [25]

Per il cancro del retto localmente avanzato, l'approccio neoadiuvante è diventato una parte fondamentale del trattamento. Le strategie attuali spesso includono la terapia neoadiuvante totale: chemioterapia sistemica e chemio-radioterapia o radioterapia prima dell'intervento chirurgico. Le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology del 2024 raccomandano di offrire la terapia neoadiuvante totale come trattamento iniziale per i pazienti con tumori del retto inferiore e per quelli ad alto rischio di recidiva locale o a distanza. [26]

Nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile, l'immunochemioterapia preoperatoria è emersa come una nuova importante strategia. Nello studio CheckMate 816, tre cicli di nivolumab con chemioterapia preoperatoria hanno migliorato la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile. Ciò conferma che un breve ciclo preoperatorio può avere un impatto non solo sulla riduzione del tumore, ma anche sugli esiti a lungo termine. [27]

Nel melanoma resecabile in stadio III, l'immunoterapia neoadiuvante è diventata una delle scoperte più importanti degli ultimi anni. Nello studio NADINA, i pazienti hanno ricevuto nivolumab e ipilimumab prima dell'intervento chirurgico, con successiva terapia adiuvante dipendente dalla risposta patologica. Questo approccio ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi rispetto al regime tradizionale di intervento chirurgico seguito da nivolumab adiuvante. [28]

Per il cancro allo stomaco, il cancro all'esofago, il cancro alla vescica e alcuni sarcomi, il trattamento preoperatorio può essere importante, ma i regimi differiscono. Ad esempio, la terapia farmacologica preoperatoria o perioperatoria viene spesso utilizzata per i tumori dello stomaco e della giunzione gastroesofagea, mentre la chemioterapia contenente cisplatino viene utilizzata prima della rimozione della vescica in pazienti idonei per il cancro alla vescica muscolo-invasivo. Il National Cancer Institute statunitense indica che la chemioterapia può essere utilizzata in fase preoperatoria per il cancro allo stomaco per ridurre le dimensioni del tumore e la quantità di tessuto rimosso. [29]

Tipo di cancro	Dove l'approccio neoadiuvante è particolarmente importante	L'obiettivo principale
Tumore al seno	Tumori triplo negativi, HER2 positivi, infiammatori, di grandi dimensioni	Ridurre il gonfiore e valutare la risposta
cancro del retto	Malattia a diffusione locale	Controllo pelvico, riduzione del rischio di recidiva, conservazione degli organi in alcuni pazienti
carcinoma polmonare non a piccole cellule	Stadi resecabili con indicazione alla terapia sistemica	Migliorare i risultati e la risposta patologica
Melanoma	Stadio III resecabile	Rafforzare la risposta immunitaria prima dell'intervento chirurgico
cancro allo stomaco	Malattia localmente avanzata potenzialmente resecabile	Riduzione del tumore e del rischio di micrometastasi
cancro alla vescica	Malattia infiltrante la muscolatura nei pazienti idonei	Trattare le micrometastasi prima dell'intervento chirurgico.
Sarcomi	Tumori isolati di grandi dimensioni o complessi	Per facilitare la rimozione e ridurre il rischio locale

Fonte della tabella. [30]

Come viene selezionato un paziente per la terapia neoadiuvante?

Il primo passo consiste nel confermare la diagnosi con campioni di tessuto. Una biopsia è necessaria prima di iniziare il trattamento, poiché il regime terapeutico dipende dal tipo istologico, dal grado e dalle caratteristiche molecolari del tumore. Iniziare il trattamento senza una diagnosi precisa può portare a una terapia inappropriata o alla perdita di informazioni importanti sulla biologia del tumore. La Food and Drug Administration statunitense sottolinea che, dopo la terapia neoadiuvante, la scomparsa clinica del tumore non garantisce l'assenza di malattia invasiva residua, pertanto la diagnostica tissutale iniziale è particolarmente importante. [31]

Il secondo passo è la stadiazione. Il medico deve determinare se il tumore è localizzato, localmente avanzato o metastatico, poiché gli obiettivi del trattamento variano. Vengono utilizzati tomografia computerizzata, risonanza magnetica, tomografia a emissione di positroni, endoscopia, ecografia, esami del sangue e altri test specifici per il tumore. Le linee guida 2024 dell'American Society of Clinical Oncology per il cancro del retto includono raccomandazioni per i test e le immagini pre-trattamento prima di scegliere la terapia neoadiuvante totale. [32]

Il terzo passo consiste nella valutazione della resecabilità. La terapia neoadiuvante è particolarmente utile se il tumore è tecnicamente difficile da rimuovere immediatamente, se esiste il rischio di margini di resezione positivi o se la riduzione del tumore modificherebbe l'estensione dell'intervento chirurgico. Tuttavia, se è necessario un intervento chirurgico urgente a causa di sanguinamento, perforazione, ostruzione o complicazioni potenzialmente letali, il piano di trattamento può essere diverso. La Cleveland Clinic osserva che il trattamento neoadiuvante in genere continua per settimane o mesi prima dell'intervento chirurgico e la maggior parte dei pazienti viene sottoposta a intervento chirurgico entro un mese dal completamento del trattamento. [33]

Il quarto passo consiste nel valutare la tollerabilità. Il trattamento preoperatorio può essere intenso, quindi è importante valutare cuore, reni, fegato, polmoni, sangue, infezioni, nutrizione, fragilità, farmaci e comorbilità. Un regime non dovrebbe essere prescritto semplicemente perché è efficace in uno studio: il paziente deve avere la possibilità di completarlo in sicurezza e quindi procedere all'intervento chirurgico. La Cleveland Clinic elenca nausea, vomito, diarrea, affaticamento, perdita del gusto e diminuzione dell'appetito come effetti collaterali comuni della terapia neoadiuvante. [34]

Il quinto passo consiste nel discutere con il paziente gli obiettivi del trattamento. A volte l'obiettivo è radicale: aumentare le possibilità di guarigione. Altre volte l'obiettivo è la conservazione dell'organo. Altre volte è determinare se il tumore risponde all'immunoterapia. Altre volte è guadagnare tempo per prepararsi all'intervento chirurgico. Il paziente deve capire perché il trattamento non inizia con l'intervento chirurgico e quali criteri verranno utilizzati per continuare, modificare o interrompere il regime terapeutico. Le Linee guida dell'American Society of Clinical Oncology per la terapia neoadiuvante nel carcinoma mammario sono state create specificamente per selezionare il trattamento preoperatorio ottimale per i pazienti con malattia invasiva non metastatica. [35]

Quali valutazioni vengono effettuate prima dell'inizio?	Perché è necessario?
Biopsia	Confermare la diagnosi e il tipo di tumore
Marcatori molecolari	Scegliere la terapia mirata o l'immunoterapia
Allestimento	Comprendere la prevalenza della malattia
Operatività	Decidere se tentare di ridurre le dimensioni del tumore
Condizioni generali	Valutare la sicurezza del trattamento
Funzione degli organi	Selezionare dosi e farmaci
Obiettivo del paziente	Allineare il trattamento alla qualità della vita e alle priorità

Fonte della tabella. [36]

Come si valuta la risposta al trattamento?

La risposta viene valutata a diversi livelli. La risposta clinica è definita come la riduzione del tumore all'esame, alla palpazione, all'endoscopia o la risoluzione dei sintomi. La risposta radiologica è definita come i cambiamenti nelle dimensioni e nelle caratteristiche del tumore rilevati tramite risonanza magnetica, tomografia computerizzata, tomografia a emissione di positroni o ecografia. La risposta patologica è ciò che il medico osserva al microscopio dopo l'intervento chirurgico. La Food and Drug Administration statunitense sottolinea che una risposta clinica completa non è la stessa cosa di una risposta patologica completa perché può persistere una malattia invasiva residua. [37]

Una risposta patologica completa (CPR) significa che, secondo criteri stabiliti, non si riscontra alcun tumore invasivo vitale nel tessuto rimosso dopo il trattamento. I criteri variano a seconda del tumore, quindi la definizione non può essere automaticamente estesa dal cancro al seno al cancro del colon-retto o al polmone. Nel cancro al seno, l'assenza di cancro invasivo nel seno e nei linfonodi dopo il trattamento neoadiuvante è spesso associata a migliori risultati a lungo termine. L'Esmo Open del 2025 ha nuovamente osservato che una CPR dopo la chemioterapia neoadiuvante è un forte fattore prognostico nel cancro al seno triplo negativo in fase iniziale. [38]

Anche la malattia residua dopo la terapia neoadiuvante è importante. Indica che il tumore ha risposto meno al trattamento e spesso porta a modifiche nella gestione postoperatoria. Ad esempio, in alcune forme di cancro al seno, possono essere prescritti farmaci aggiuntivi dopo la malattia residua e, nel cancro del retto, la risposta residua influenza la pianificazione chirurgica e il follow-up. La ricerca pubblicata sul Journal of Clinical Oncology indica che la presenza di malattia invasiva residua dopo il trattamento neoadiuvante è un segno di una prognosi meno favorevole. [39]

Nel cancro del retto, la risposta clinica completa viene valutata separatamente. Se, dopo la terapia neoadiuvante totale, il tumore non è visibile all'endoscopia, alla risonanza magnetica o all'esame obiettivo, in pazienti attentamente selezionati si può discutere una strategia di osservazione senza intervento chirurgico immediato. Ciò non significa "curare e dimenticare": è necessario un follow-up molto rigoroso. Il National Cancer Institute statunitense osserva che la terapia neoadiuvante totale per il cancro del retto può, in alcuni casi, aiutare i pazienti a evitare l'intervento chirurgico. [40]

Nell'immunoterapia, la risposta patologica precoce riveste un ruolo particolarmente importante. Nel melanoma e nel cancro del polmone, il numero di cellule tumorali vitali rimanenti dopo l'intervento chirurgico può aiutare a valutare il rischio di recidiva e la necessità di ulteriori terapie. Nello studio NADINA sul melanoma, il trattamento adiuvante dopo l'intervento chirurgico dipendeva dalla profondità della risposta patologica all'immunoterapia preoperatoria. [41]

Tipo di risposta	Come viene valutato?	Che cosa significa?
Risposta clinica	Esame obiettivo, sintomi, endoscopia	Riduzione visibile del gonfiore o dei sintomi
Risposta radiologica	Risonanza magnetica, tomografia computerizzata, tomografia a emissione di positroni	Modifiche nelle dimensioni e nell'attività del tumore
Risposta clinica completa	Nessun tumore visibile con la combinazione di metodi	Non sempre equivale alla completa scomparsa microscopica
Risposta patologica completa	Esame microscopico del tessuto rimosso	Nessun tumore invasivo vitale secondo i criteri
Risposta patologica parziale	Il tumore si è ridotto, ma le cellule sono rimaste.	La prognosi dipende dall'estensione della malattia residua.
Progressione	Il tumore cresce durante il trattamento	È necessario un cambio di programma.

Fonte della tabella. [42]

Rischi, effetti collaterali e limitazioni

Il rischio principale della terapia neoadiuvante è la tossicità. La chemioterapia può causare una diminuzione delle cellule del sangue, infezioni, nausea, vomito, diarrea, perdita di capelli, neuropatia e affaticamento. L'immunoterapia può causare complicazioni infiammatorie che interessano la pelle, l'intestino, il fegato, i polmoni, il sistema endocrino e altri organi. La radioterapia causa reazioni locali a seconda dell'area irradiata. La Cleveland Clinic osserva che gli effetti collaterali dipendono dal tipo di trattamento e possono includere diarrea, affaticamento, perdita del gusto, nausea e vomito. [43]

Il secondo rischio è la progressione del tumore in attesa dell'intervento chirurgico. Questo è raro con regimi terapeutici scelti in modo appropriato, ma possibile, soprattutto se il tumore è resistente al trattamento. Pertanto, durante la terapia sono necessari controlli di follow-up, esami, valutazioni dei sintomi e talvolta esami di imaging intermedi. La Cleveland Clinic raccomanda che i pazienti sottoposti a terapia neoadiuvante abbiano appuntamenti regolari con il proprio oncologo per monitorare i progressi e l'efficacia del trattamento. [44]

Il terzo rischio è il fallimento dell'intervento chirurgico. Se la terapia è troppo tossica, il paziente può indebolirsi, manifestare complicazioni o ritardare l'intervento. Pertanto, un'adeguata selezione del paziente e le cure di supporto sono importanti quanto il regime antitumorale stesso. La Cleveland Clinic sottolinea che l'oncologo dovrebbe spiegare gli effetti collaterali attesi e le misure di supporto, comprese le cure di supporto. [45]

La quarta limitazione è l'incertezza dell'interpretazione della risposta. Il tumore può scomparire nelle immagini ma rimanere microscopicamente; al contrario, dopo il trattamento, il tessuto fibroso può rimanere nell'immagine senza tumore vitale. Pertanto, le decisioni di non eseguire l'intervento chirurgico o di ridurre l'estensione del trattamento dovrebbero essere prese solo in centri con esperienza nella rivalutazione e in un rigoroso follow-up. La Food and Drug Administration statunitense afferma chiaramente che una risposta clinica completa non significa automaticamente che non vi sia tumore invasivo residuo. [46]

La quinta limitazione è che non tutti ne traggono lo stesso beneficio. Per alcuni tumori a basso rischio, la terapia neoadiuvante può essere eccessiva. Per alcuni tumori aggressivi è necessaria, ma non garantisce la guarigione. Per certi sottotipi molecolari, un approccio funziona meglio di un altro. Pertanto, lo standard attuale non è quello di "trattare tutti prima dell'intervento chirurgico", ma di adattare la sequenza individualmente. Le linee guida dell'American Society of Clinical Oncology sul cancro al seno si basano su una revisione sistematica di 41 articoli e sono progettate per selezionare l'uso ottimale della terapia neoadiuvante, non per prescriverla universalmente a tutti i pazienti. [47]

rischio o limitazione	Cosa aiuta a ridurre il rischio
tossicità del trattamento	Valutazione degli organi, prevenzione delle complicanze, terapia di supporto
Progressione del tumore	Monitoraggio durante il trattamento e pianificazione di eventuali modifiche alla strategia.
Perdita di forma fisica prima dell'intervento chirurgico	Supporto nutrizionale, allenamento fisico secondo tolleranza
Errore di valutazione della risposta	Visualizzazione sperimentale, endoscopia, patomorfologia
Ritardo dell'operazione	Tempistiche e criteri chiari per il passaggio all'intervento chirurgico.
Ansia psicologica	Un piano chiaro e traguardi concordati in anticipo
Trattamento eccessivo	Selezione precisa dei pazienti basata sul rischio e sui biomarcatori

Fonte della tabella. [48]

Come un paziente può prepararsi al trattamento

Prima di iniziare la terapia, è importante ricevere un piano scritto o chiaramente spiegato: quali farmaci o trattamenti verranno utilizzati, quanti cicli sono previsti, quando avverrà il monitoraggio, in quali casi il piano verrà modificato e quando è previsto l'intervento chirurgico. Il paziente deve avere ben chiaro l'obiettivo del trattamento: ridurre le dimensioni del tumore, preservare l'organo, ridurre il rischio di recidiva, testare la sensibilità o rendere il tumore resecabile. La Cleveland Clinic indica che la terapia neoadiuvante può durare settimane, mesi o fino a un anno prima dell'intervento chirurgico, a seconda del trattamento specifico. [49]

La fertilità dovrebbe essere discussa prima del trattamento se la paziente ha intenzione di avere figli. La chemioterapia, la radioterapia pelvica e alcune terapie ormonali possono influire sulla fertilità. Il tempo prima del trattamento può essere breve, ma a volte è possibile preservare gli ovuli, gli embrioni o gli spermatozoi. Sebbene le decisioni specifiche dipendano dalla diagnosi, la logica generale della terapia neoadiuvante richiede di discutere le importanti conseguenze a lungo termine prima del primo ciclo, non dopo. La Cleveland Clinic sottolinea che l'oncologo dovrebbe spiegare gli effetti collaterali previsti e come gestirli. [50]

I pazienti devono essere consapevoli in anticipo dei segnali di allarme. Febbre, mancanza di respiro, diarrea grave, disidratazione, sanguinamento, confusione, dolore toracico, grave debolezza, ittero, eruzione cutanea grave o incapacità di mangiare o bere devono indurre a contattare immediatamente il proprio team sanitario. Ciò è particolarmente importante durante la chemioterapia e l'immunoterapia, dove le complicazioni possono svilupparsi rapidamente. La Cleveland Clinic raccomanda di contattare un medico se gli effetti collaterali sono più gravi del previsto o non sono controllati dai farmaci. [51]

Le cure di supporto devono essere concordate in anticipo: antiemetici, prevenzione delle infezioni, controllo del dolore, nutrizione, cura della pelle, trattamento della diarrea, profilassi della trombosi se indicata, supporto psicologico e attività fisica. Un buon supporto non è un "accessorio" all'oncologia; aiuta a completare l'intero ciclo di trattamento e a mantenere la possibilità di intervento chirurgico. La Cleveland Clinic menziona specificamente le cure palliative e di supporto come parte della gestione dei sintomi e degli effetti collaterali durante la terapia neoadiuvante. [52]

Dopo aver completato la fase neoadiuvante, è importante comprendere che il piano successivo potrebbe cambiare. L'intervento chirurgico potrebbe essere più breve o, al contrario, rimanere lo stesso; potrebbe essere necessaria una terapia aggiuntiva dopo l'intervento; in caso di risposta clinica completa in alcuni tumori, si potrebbe discutere dell'osservazione, ma solo in base a criteri rigorosi. Il National Comprehensive Cancer Network, nel suo aggiornamento sul cancro del retto, ha incluso un approccio di osservazione senza intervento chirurgico per i pazienti con una risposta clinica completa dopo la terapia neoadiuvante. [53]

Domanda per il dottore	Perché è importante?
Perché il trattamento inizia prima dell'intervento chirurgico	Comprendere lo scopo e il beneficio in questa particolare situazione
Quale risultato è considerato buono?	Conoscere i criteri di risposta
Quando ci sarà un controllo?	Non trascurare inefficienze o complicazioni
Cosa succede se do una risposta sbagliata?	Avere un piano di riserva
Quali effetti collaterali sono pericolosi?	Chiedi aiuto immediatamente
In che modo il trattamento influirà sull'intervento chirurgico?	Comprendere le prospettive chirurgiche
È necessaria la terapia dopo un intervento chirurgico?	Informarsi in anticipo sulla possibile prosecuzione del trattamento

Fonte della tabella. [54]

FAQ

Cos'è la terapia neoadiuvante in termini semplici? È un trattamento antitumorale somministrato prima dell'intervento chirurgico o di un altro trattamento primario. Viene utilizzato per ridurre le dimensioni del tumore, facilitarne la rimozione, aumentare le possibilità di conservazione dell'organo e testare la risposta del tumore al trattamento. Il National Cancer Institute statunitense definisce la terapia neoadiuvante come il primo passo per ridurre le dimensioni del tumore prima del trattamento primario, solitamente chirurgico. [55]

In che modo la terapia neoadiuvante differisce dalla terapia adiuvante? La terapia neoadiuvante viene somministrata prima dell'intervento chirurgico, mentre la terapia adiuvante viene somministrata dopo l'intervento. Prima dell'intervento, è possibile monitorare la risposta del tumore, mentre dopo l'intervento, il trattamento viene prescritto per ridurre il rischio di recidiva della malattia. La Cleveland Clinic spiega questa differenza con la tempistica del trattamento rispetto all'intervento chirurgico. [56]

Il trattamento preoperatorio è sempre migliore dell'intervento chirurgico immediato? No. Per alcuni tumori, l'intervento chirurgico immediato è l'opzione migliore, soprattutto se il tumore è piccolo, facilmente rimovibile e presenta un basso rischio di recidiva. Un approccio neoadiuvante viene scelto quando il beneficio atteso supera il rischio di ritardo chirurgico e tossicità. L'American Society of Clinical Oncology ha creato delle linee guida per l'uso ottimale della terapia neoadiuvante, piuttosto che per un uso universale per tutti i pazienti. [57]

Che cos'è una risposta patologica completa? Si tratta di una situazione in cui, dopo il trattamento e l'intervento chirurgico, il patologo non riscontra alcun tumore invasivo vitale nel tessuto rimosso secondo i criteri stabiliti. Questo è un importante segno favorevole, ma il suo significato varia a seconda del tipo di cancro. La Food and Drug Administration statunitense considera una risposta patologica completa un endpoint importante negli studi sul carcinoma mammario in fase iniziale ad alto rischio. [58]

Se il tumore è scomparso all'imaging, si può evitare l'intervento chirurgico? Non sempre. La scomparsa clinica del tumore non garantisce che le cellule tumorali microscopiche siano completamente scomparse. In alcuni casi, come nei pazienti con cancro del retto che presentano una risposta clinica completa, si può prendere in considerazione una strategia di sorveglianza rigorosa, ma solo da parte di un team esperto. La Food and Drug Administration statunitense avverte che una risposta clinica completa non equivale all'assenza di malattia invasiva residua. [59]

Quali tumori vengono più spesso trattati con terapia neoadiuvante? Comunemente, questi includono il cancro al seno, il cancro del colon-retto, il carcinoma polmonare non a piccole cellule, il melanoma, il cancro allo stomaco, il cancro all'esofago, il cancro alla vescica e alcuni sarcomi. Tuttavia, le indicazioni dipendono dallo stadio, dalle caratteristiche molecolari e dall'obiettivo del trattamento. La Cleveland Clinic osserva che la terapia neoadiuvante viene utilizzata per più di 12 tipi di cancro. [60]

Che cos'è la terapia neoadiuvante totale per il cancro del retto? È un approccio in cui tutta la chemioterapia primaria e la radioterapia o la chemio-radioterapia vengono somministrate prima dell'intervento chirurgico. È progettata per migliorare il controllo della malattia sistemica e locale e, in alcuni pazienti con una risposta clinica completa, può aprire la strada all'osservazione senza intervento chirurgico immediato. Nel 2024, l'American Society of Clinical Oncology ha raccomandato di offrire la terapia neoadiuvante totale come trattamento iniziale per pazienti selezionati con cancro del retto localmente avanzato. [61]

Perché l'immunoterapia viene talvolta somministrata prima dell'intervento chirurgico? Se il tumore è ancora presente nell'organismo, il sistema immunitario può "riconoscere" meglio gli antigeni tumorali e generare una forte risposta antitumorale. Questo aspetto è oggetto di studio in particolare nel melanoma e nel cancro del polmone. Nello studio NADINA, una combinazione neoadiuvante di nivolumab e ipilimumab nel melanoma resecabile in stadio III ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi rispetto a un approccio postoperatorio. [62]

Un tumore può crescere durante la terapia neoadiuvante? Sì, se non risponde al regime terapeutico scelto, ma è per questo che il trattamento viene monitorato. Il medico programma in anticipo visite di controllo, esami e indagini diagnostiche per immagini e modifica la strategia in caso di segni di progressione. La Cleveland Clinic sottolinea che durante la terapia neoadiuvante, il paziente si reca regolarmente dall'oncologo per monitorare le proprie condizioni e i progressi del trattamento. [63]

Quali sono i possibili effetti collaterali? Dipendono dal tipo di trattamento. Sono possibili affaticamento, nausea, vomito, diarrea, perdita di capelli, diminuzione del numero di cellule del sangue, infezioni, lesioni cutanee, complicazioni immuno-infiammatorie, squilibri ormonali ed effetti locali della radioterapia. La Cleveland Clinic elenca diarrea, affaticamento, perdita del gusto, nausea e vomito come effetti collaterali comuni. [64]

È necessario un trattamento postoperatorio dopo la terapia neoadiuvante? Spesso sì, ma non sempre. Dipende dal tipo di tumore, dallo stadio iniziale, dalla risposta al trattamento, dai risultati chirurgici e dall'esame istologico. Se dopo il trattamento persiste una malattia residua, il medico può raccomandare un'intensificazione della terapia postoperatoria e, se la risposta è eccellente, a volte è possibile ridurla. Gli studi dimostrano che la malattia invasiva residua dopo il trattamento neoadiuvante è associata a una prognosi peggiore. [65]

Punti chiave secondo gli esperti

Larissa A. Korde, MD, MPH, FASCO, del National Cancer Institute, è co-presidente delle Linee guida neoadiuvanti per il cancro al seno dell'American Society of Clinical Oncology. Dichiarazione pratica: La terapia neoadiuvante nel cancro al seno non è semplicemente "chemioterapia prima dell'intervento chirurgico", ma uno strumento sofisticato per scegliere le strategie ottimali, valutare la risposta e il trattamento successivo. L'ASCO Post la cita come co-presidente delle linee guida ed esperta del National Cancer Institute. [66]

Deborah Schrag, MD, direttrice del Dipartimento di Medicina del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, è la ricercatrice principale dello studio PROSPECT sul cancro del retto localmente avanzato. Il punto pratico: in alcuni pazienti con cancro del retto, la chemioterapia preoperatoria con chemioradioterapia selettiva può ridurre la necessità di radioterapia di routine, ma la selezione deve essere molto precisa. Lo studio PROSPECT ha confrontato il FOLFOX preoperatorio con chemioradioterapia selettiva rispetto alla chemioradioterapia standard prima dell'escissione totale del mesoretto. [67]

Heather Wakelee, MD, professoressa di oncologia e autrice principale dello studio KEYNOTE-671 sul pembrolizumab perioperatorio nel carcinoma polmonare non a piccole cellule in fase iniziale. Abstract pratico: Nel carcinoma polmonare resecabile, la questione attuale non è più semplicemente "chirurgia o farmaci", ma la corretta sequenza di chemioterapia, immunoterapia e chirurgia. Nello studio KEYNOTE-671, l'aggiunta di pembrolizumab alla chemioterapia neoadiuvante continuata dopo l'intervento chirurgico ha migliorato la sopravvivenza libera da eventi.[68]

Patrick M. Forde, MD, ricercatore dello studio CheckMate 816 sul nivolumab neoadiuvante con chemioterapia nel carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile. Abstract pratico: Un breve ciclo di immunochemioterapia prima dell'intervento chirurgico può portare non solo a una migliore risposta patologica, ma anche a un beneficio in termini di sopravvivenza globale. Una pubblicazione del 2025 ha riportato che tre cicli di nivolumab neoadiuvante con chemioterapia hanno migliorato significativamente la sopravvivenza globale rispetto alla sola chemioterapia. [69]

Christian U. Blank, MD, PhD, è uno dei principali ricercatori dello studio NADINA sul melanoma resecabile in stadio III. L'implicazione pratica è che l'immunoterapia prima dell'intervento chirurgico potrebbe essere più efficace rispetto all'attesa dell'intervento e al trattamento successivo, poiché il sistema immunitario interagisce con il tumore mentre è ancora presente nell'organismo. Nello studio NADINA, l'ipilimumab neoadiuvante con nivolumab e la successiva terapia basata sulla profondità della risposta hanno determinato una sopravvivenza libera da eventi più lunga rispetto all'approccio postoperatorio standard. [70]

Risultato

La terapia neoadiuvante è un trattamento preoperatorio che può ridurre le dimensioni di un tumore, aumentare le probabilità di rimozione completa, preservare l'organo, colpire precocemente le micrometastasi e dimostrare la risposta del tumore al regime terapeutico scelto. È uno degli strumenti chiave dell'oncologia personalizzata moderna, ma è utile solo quando opportunamente indicata. Il National Cancer Institute statunitense definisce la terapia neoadiuvante come un trattamento di primo livello per ridurre le dimensioni di un tumore prima del trattamento primario. [71]

Gli approcci attualmente più importanti sono la terapia neoadiuvante per il cancro al seno, la terapia neoadiuvante totale per il cancro del retto, l'immunochemioterapia per il carcinoma polmonare non a piccole cellule resecabile e l'immunoterapia neoadiuvante per il melanoma. Questi approcci stanno già cambiando le strategie chirurgiche e farmacologiche, ma richiedono esperienza di squadra e un'accurata valutazione della risposta. Le linee guida 2024 dell'American Society of Clinical Oncology per il cancro del retto e i dati di ricerca attuali sul cancro del polmone e sul melanoma indicano che il trattamento preoperatorio è diventato una parte fondamentale della strategia per alcuni tumori. [72]

La cosa più importante che i pazienti devono capire è che iniziare il trattamento senza intervento chirurgico non significa ritardarlo. Nella situazione giusta, questa può essere una strategia più efficace rispetto alla rimozione immediata del tumore. Tuttavia, richiede un piano chiaro, il monitoraggio della tossicità, la valutazione della risposta e una fase chirurgica predeterminata o un programma di sorveglianza rigoroso. La Cleveland Clinic sottolinea che la terapia neoadiuvante non è adatta a tutti i tipi di cancro, ma può ridurre le dimensioni del tumore, facilitare l'intervento chirurgico e ridurre il rischio di recidiva della malattia. [73]