Trattamento della disfunzione congenita della corteccia surrenale

Il trattamento della sindrome adrenogenitale congenita consiste nell'eliminare la carenza di glucocorticoidi e l'iperproduzione di corticosteroidi, che hanno un effetto anabolizzante e virilizzante.

La terapia con glucocorticoidi per la sindrome adrenogenitale congenita è una terapia sostitutiva. Il feedback del sistema ipofisi-corteccia surrenalica viene ripristinato, inibendo così l'aumentata secrezione di ACTH da parte dell'ipofisi, che a sua volta porta alla soppressione della secrezione di androgeni da parte della corteccia surrenalica. Di conseguenza, la formazione di prodotti intermedi della biosintesi – 17-idrossiprogesterone e progesterone – diminuisce e, di conseguenza, sia la biosintesi che la secrezione di androgeni. Con l'uso prolungato di glucocorticoidi (prednisolone, ecc.), la virilizzazione dell'organismo diminuisce. A seguito della rimozione del "freno androgeno" dagli organi "bersaglio", si verifica una femminilizzazione nelle ragazze e nelle donne, le ghiandole mammarie si sviluppano sotto l'influenza dei propri ormoni ovarici e il ciclo mestruale viene ripristinato. Di solito non è necessaria un'ulteriore somministrazione di ormoni sessuali. Nei ragazzi avviene il vero e proprio sviluppo sessuale, si manifesta la spermatogenesi e talvolta scompaiono le formazioni tumorali nei testicoli.

Per sopprimere rapidamente l'attività adrenocorticotropa e l'iperfunzione androgenica della corteccia surrenale, si raccomanda di iniziare il trattamento con dosi elevate di desametasone, utilizzate per eseguire test diagnostici differenziali: 4 compresse (2 mg) di desametasone vengono somministrate ogni 6 ore per 2 giorni, seguite da una riduzione a 0,5-1 mg (1-2 compresse). Successivamente, i pazienti vengono solitamente trasferiti a prednisolone. Se la diagnosi di sindrome adrenogenitale congenita non è dubbia, il prednisolone viene prescritto a 10 mg/die per 7-10 giorni, dopodiché viene nuovamente determinata l'escrezione di 17-KS nelle urine o il livello di 17-idrossiprogesterone nel sangue. A seconda dei risultati ottenuti, la dose di prednisolone viene aumentata o ridotta. In alcuni casi, è necessaria una combinazione di diversi farmaci steroidei. Ad esempio, se un paziente mostra segni di insufficienza surrenalica, è necessario utilizzare glucocorticoidi con un'azione simile a quella dell'ormone naturale cortisolo. Contemporaneamente, viene somministrato anche desossicorticosterone acetato (DOXA) e si aggiunge sale da cucina agli alimenti a piacere, solitamente 6-10 g al giorno. Lo stesso trattamento viene prescritto per la forma con perdita di sale della malattia.

La tabella mostra l'emivita, ovvero il periodo di semiazione, di alcuni analoghi steroidei sintetici in relazione alla loro attività glucocorticoide e mineralcorticoide. I dati su questa attività sono forniti in relazione al corticosolo, il cui indicatore è considerato come tale.

Attività di vari farmaci glucocorticoidi

Preparazione	Emivita biologica, min	Legame proteico, %	Attività
			Glucocorticoide	Corticoide minerale
Cortisolo Cortisone Prednisolone Prednisone Desametasone Aldosterone	80 30 200 60 240 50	79 75 73,5 72 61,5 67	1 0,8 4,0 3,5 30 0,3	1 0,6 0,4 0,4 0 500-1000

Un'analisi comparativa dei vari farmaci da noi utilizzati per il trattamento della sindrome adrenogenitale congenita ha dimostrato che i farmaci più indicati sono il desametasone e il prednisolone. Inoltre, il prednisolone possiede alcune proprietà di ritenzione di sodio, il che è positivo nel trattamento dei pazienti con deficit relativo di mineralcorticoidi. In alcuni casi, è necessaria una combinazione di farmaci. Pertanto, se il prednisolone alla dose di 15 mg non riduce l'escrezione di 17-KS a valori normali, è necessario prescrivere un farmaco che sopprima più efficacemente la secrezione di ACTH, ad esempio desametasone alla dose di 0,25-0,5-1 mg/die, più spesso in combinazione con 5-10 mg di prednisolone. Il dosaggio del farmaco è determinato dalle condizioni del paziente, dalla sua pressione sanguigna, dall'escrezione di 17-KS e 17-OCS nelle urine e dai livelli di 17-idrossiprogesterone nel sangue.

Date le difficoltà nella selezione del dosaggio ottimale del farmaco, è consigliabile iniziare il trattamento in ambito ospedaliero, sotto il controllo dell'escrezione urinaria di 17-KS e dei livelli di 17-idrossiprogesterone nel sangue. Successivamente, il trattamento viene continuato ambulatorialmente sotto costante osservazione del dispensario.

Il trattamento dei pazienti con sindrome adrenogenitale congenita deve essere continuo e per tutta la vita. Le dosi medie di prednisolone sono solitamente di 5-15 mg/die. Se il paziente sviluppa una malattia intercorrente, la dose viene aumentata a seconda del decorso della malattia, solitamente di 5-10 mg. Gli effetti collaterali dei glucocorticoidi sono estremamente rari, si osservano solo in caso di superamento delle dosi fisiologiche del farmaco e possono manifestarsi come un complesso di sintomi della malattia di Itsenko-Cushing (aumento di peso, comparsa di smagliature chiare sul corpo, matronismo, ipertensione). Dosi eccessive di glucocorticoidi a volte portano a osteoporosi, indebolimento dell'immunità, formazione di ulcera gastrica e duodenale. Per eliminare questi fenomeni, è necessario ridurre gradualmente le dosi tenendo sotto controllo l'escrezione di 17-KS nelle urine o i livelli di 17-idrossiprogesterone nel sangue. In nessun caso il trattamento deve essere interrotto o interrotto.

Talvolta i pazienti con sindrome adrenogenitale congenita vengono trattati in modo errato, prescrivendo dosi elevate di glucocorticoidi, ricorrendo a trattamenti intermittenti e interrompendo la terapia in caso di patologie intercorrenti (anziché aumentarne la dose). Il rifiuto del farmaco, anche per un breve periodo, causa una recidiva della malattia, che si manifesta con un aumento dell'escrezione di 17-KS nelle urine. Inoltre, con una lunga interruzione del trattamento e nei pazienti non trattati, possono svilupparsi adenomatosi o tumori della corteccia surrenale, degenerazione microcistica delle ovaie nelle ragazze e nelle donne e formazioni simil-tumorali dei testicoli nei maschi. In alcuni casi, in assenza di trattamento, i pazienti manifestano una graduale deplezione della corteccia surrenale con la manifestazione di insufficienza surrenalica cronica a seguito di iperstimolazione prolungata dell'ACTH.

Nel trattamento della forma ipertensiva della malattia, gli agenti ipotensivi vengono utilizzati in associazione ai glucocorticoidi. L'uso di soli agenti ipotensivi è inefficace. In questa forma, il trattamento intermittente con glucocorticoidi è particolarmente pericoloso, poiché contribuisce a complicanze a carico del sistema cardiovascolare e renale, che a loro volta portano a ipertensione persistente.

A differenza della forma virile (non complicata) della malattia, nel trattamento di pazienti con sindrome adrenogenitale congenita nella forma ipertensiva, non ci si dovrebbe concentrare solo sui dati relativi all'escrezione urinaria di 17-CS, che a volte può non essere molto elevata anche in presenza di ipertensione elevata. Oltre ai dati clinici, la correttezza di una terapia adeguata è determinata dai risultati di uno studio frazionato dell'escrezione urinaria di 17-OCS, in particolare del desossicortisolo. A differenza di altre forme, l'esito del trattamento di pazienti con la forma ipertensiva della sindrome adrenogenitale congenita dipende dall'inizio tempestivo della terapia e dalla gravità dell'ipertensione al suo esordio.

I pazienti affetti dalla forma con perdita di sali della sindrome adrenogenitale congenita muoiono nella prima infanzia senza trattamento. Le dosi dei farmaci glucocorticoidi vengono selezionate con le stesse modalità della forma virile (non complicata) della malattia. Il trattamento deve iniziare con la somministrazione parenterale (a causa di vomito e diarrea frequenti) di farmaci glucocorticoidi. Insieme ai glucocorticoidi, vengono prescritti anche mineralcorticoidi: il sale da cucina viene aggiunto al cibo (per i bambini: 3-5 g, per gli adulti: 6-10 g al giorno).

Nei primi mesi di trattamento si consiglia di somministrare una soluzione oleosa allo 0,5% di acetato di desossicorticosterone (DOXA) 1-2 ml al giorno per via intramuscolare, a seconda delle condizioni del paziente, per 10-15 giorni con una graduale diminuzione della dose giornaliera (ma non inferiore a 1 ml) o un aumento degli intervalli tra le iniezioni (ogni 1-2 giorni, 1 ml).

Attualmente, al posto della soluzione oleosa di DOXA, viene utilizzato il preparato in compresse Cortinef (Florinef), che ha un effetto prevalentemente mineralcorticoide. Una compressa contiene 0,0001 o 0,001 g di preparato. Il trattamento deve essere iniziato con una compressa al mattino, con un aumento graduale della dose in base ai dati clinici e biochimici. La dose massima giornaliera approssimativa del preparato è di 0,2 mg. Un effetto collaterale di Cortinef è la ritenzione idrica (edema). Se il fabbisogno giornaliero del preparato è superiore a 0,05 mg, è necessario ridurre la dose di glucocorticoidi (prednisolone) per evitare un sovradosaggio. Il dosaggio viene scelto individualmente per ciascun paziente. La scomparsa dei sintomi dispeptici, l'aumento di peso, l'eliminazione della disidratazione e la normalizzazione dell'equilibrio elettrolitico sono indicatori di un effetto positivo dei preparati.

Il trattamento chirurgico dei pazienti con sindrome adrenogenitale congenita viene utilizzato per eliminare la marcata virilizzazione dei genitali esterni in individui con sesso femminile genetico e gonadico. Ciò non è dettato solo da esigenze estetiche. La struttura eterosessuale dei genitali esterni porta talvolta a una formazione patologica della personalità e può diventare causa di suicidio. Inoltre, una struttura anomala dei genitali esterni interferisce con la normale vita sessuale.

Il trattamento con glucocorticoidi in età post-puberale provoca una rapida femminilizzazione del corpo delle pazienti con sesso genetico e gonadico femminile, lo sviluppo delle ghiandole mammarie, dell'utero, della vagina e l'inizio delle mestruazioni. Pertanto, è auspicabile eseguire la ricostruzione plastica dei genitali esterni il prima possibile dopo l'inizio del trattamento (non prima di 1 anno). Sotto l'effetto della terapia con glucocorticoidi, l'ingresso della vagina si allarga significativamente, la tensione clitoridea diminuisce, il che facilita tecnicamente l'operazione. Quando si eseguono interventi di chirurgia ricostruttiva dei genitali esterni in ragazze e donne con sindrome adrenogenitale congenita, è necessario aderire al principio di massima approssimazione alla normale configurazione dei genitali esterni femminili, garantendo un adeguato effetto estetico e la possibilità di attività sessuale, e successivamente lo svolgimento della funzione riproduttiva. Anche in caso di grave virilizzazione dei genitali esterni (clitoride a forma di pene con uretra peniena) con terapia compensatoria con glucocorticoidi, non si pone mai il problema della formazione di una vagina artificiale, che si sviluppa durante il trattamento fino alle sue dimensioni normali.

Trattamento dei pazienti con sindrome adrenogenitale congenita durante la gravidanza

Con un trattamento adeguato, anche se iniziato in età adulta, è possibile un normale sviluppo sessuale, una gravidanza e un parto normali. Durante la gravidanza, è necessario tenere presente che si tratta di pazienti con insufficienza glucocorticoide della corteccia surrenale. Di conseguenza, in qualsiasi condizione di stress, richiedono una somministrazione aggiuntiva di glucocorticoidi. Nella maggior parte di esse, l'esposizione prolungata agli androgeni porta a un sottosviluppo dell'endometrio e del miometrio. Un lieve aumento dei livelli di androgeni con un dosaggio insufficiente di prednisolone impedisce il normale decorso della gravidanza e spesso ne porta all'interruzione spontanea.

Alcuni ricercatori hanno stabilito che le pazienti con sindrome adrenogenitale congenita presentano una carenza di estriolo durante la gravidanza. Ciò comporta anche un rischio di aborto spontaneo. Con un elevato livello di androgeni nell'organismo di una donna incinta dovuto a una dose insufficiente di prednisolone, è possibile la virilizzazione intrauterina dei genitali esterni del feto di sesso femminile. A causa di queste caratteristiche, il trattamento delle pazienti con sindrome adrenogenitale congenita durante la gravidanza deve essere effettuato sotto stretto controllo dell'escrezione di 17-KS nelle urine o dei livelli di 17-idrossiprogesterone nel sangue, che devono rimanere entro i limiti della norma. Nell'ultimo mese di gravidanza o in caso di minaccia di aborto spontaneo, la paziente deve essere ricoverata in un ospedale per la maternità e, se necessario, la dose di prednisolone deve essere aumentata o devono essere somministrati estrogeni e gestageni in aggiunta. In caso di minaccia di aborto spontaneo dovuta a insufficienza istmo-cervicale, a volte è necessario applicare suture alla cervice. L'ossificazione precoce dello scheletro determina un restringimento del bacino, che solitamente richiede un parto cesareo.

Selezione del genere nei pazienti con sindrome adrenogenitale congenita

Talvolta, alla nascita, a un bambino con sesso genetico e gonadico viene erroneamente assegnato il sesso maschile a causa di una marcata mascolinizzazione dei genitali esterni. In caso di marcata virilizzazione puberale, agli adolescenti con vero sesso femminile viene proposto di cambiare sesso. Il trattamento con glucocorticoidi porta rapidamente alla femminilizzazione, allo sviluppo delle ghiandole mammarie, alla comparsa delle mestruazioni, fino al ripristino della funzione riproduttiva. In caso di sindrome adrenogenitale congenita in individui con sesso genetico e gonadico femminile, l'unica scelta appropriata è il sesso civile femminile.

Cambiare sesso in caso di errata determinazione è una questione molto complessa. Dovrebbe essere risolto il prima possibile dopo una visita completa presso un ospedale specializzato e un consulto con un sessuologo, uno psichiatra, un urologo e un ginecologo. Oltre ai fattori endocrino-somatici, il medico dovrebbe tenere conto dell'età del paziente, della forza dei suoi atteggiamenti psicosociali e psicosessuali e del tipo di sistema nervoso. È necessaria una preparazione psicologica costante e mirata per il cambio di sesso. La preparazione preliminare e il successivo adattamento a volte richiedono 2-3 anni. I pazienti che hanno mantenuto il sesso maschile erroneamente assegnato sono destinati all'infertilità, spesso alla completa impossibilità di vivere a causa di un difetto di sviluppo del "pene", all'uso costante di androgeni in concomitanza con la terapia con glucocorticoidi. In alcuni casi, è necessario ricorrere all'asportazione degli organi genitali interni (utero con annessi), che spesso porta allo sviluppo di una grave sindrome post-castrazione. La conservazione del sesso maschile nei pazienti con sesso femminile genetico e gonadico può essere considerata un errore medico o una conseguenza di una preparazione psicologica del paziente non sufficientemente seria.

La prognosi per la vita e l'attività lavorativa con un trattamento tempestivo è favorevole. In caso di trattamento irregolare, in particolare nelle forme ipertensive e con perdita di sali della sindrome adrenogenitale congenita, i pazienti possono sviluppare complicanze (ad esempio, ipertensione persistente), che portano a disabilità.

Esame clinico dei pazienti con sindrome adrenogenitale congenita

Per mantenere l'effetto terapeutico ottenuto in tutte le forme di sindrome adrenogenitale congenita, è necessario l'uso di glucocorticoidi per tutta la vita, il che richiede un'osservazione costante dei pazienti da parte di un endocrinologo. Questi li visita almeno due volte all'anno e organizza visite di controllo da parte di un ginecologo e di un urologo. È inoltre necessario effettuare almeno due volte all'anno un esame dell'escrezione di 17-KS nelle urine o del livello di 17-idrossiprogesterone nel sangue.

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