Trattamento dell'infezione da HIV/AIDS

L'obiettivo del trattamento dell'infezione da HIV è prolungare il più possibile la vita del paziente e mantenerne la qualità. L'aspettativa di vita senza trattamento nei bambini è inferiore a 6 mesi nel 30% dei casi; con la terapia, il 75% dei bambini sopravvive fino a 6 anni e il 50% fino a 9 anni.

È necessario condurre una terapia complessa e rigorosamente personalizzata per i pazienti con infezione da HIV, con un'attenta selezione dei farmaci antiretrovirali e un trattamento tempestivo delle patologie secondarie. Il piano terapeutico viene elaborato tenendo conto dello stadio del processo patologico e dell'età dei pazienti.

Il trattamento si svolge in tre direzioni:

• influenza sul virus con l'ausilio di farmaci antiretrovirali (etiotropici);
• chemioprofilassi delle infezioni opportunistiche;
• trattamento delle malattie secondarie.

La base per la prescrizione di farmaci antiretrovirali è l'impatto sui meccanismi di replicazione dell'HIV, che sono direttamente correlati ai periodi di attività vitale del virus.

Esistono quattro classi di farmaci antiretrovirali che inibiscono la replicazione virale in diverse fasi del suo ciclo vitale. Le prime due classi includono gli inibitori nucleosidici e non nucleosidici della trascrittasi inversa. Questi farmaci interrompono l'attività dell'enzima virale, la trascrittasi inversa, che converte l'RNA dell'HIV in DNA. La terza classe include gli inibitori della proteasi, che agiscono nella fase di assemblaggio di nuove particelle virali, impedendo la formazione di virioni completi in grado di infettare altre cellule ospiti. Infine, la quarta classe include farmaci che impediscono l'adesione del virus alle cellule bersaglio: inibitori di fusione, interferoni, induttori dell'interferone, come il cicloferone (meglumina acridonacetato).

La monoterapia è utilizzata solo come chemioprofilassi della trasmissione madre-figlio del virus nelle prime 6 settimane di vita. In questo caso, la chemioprofilassi di un bambino nato da una donna infetta da HIV inizia nelle prime 8-12 ore di vita e viene effettuata con azidotimidina. Il farmaco in sciroppo viene somministrato per via orale alla dose di 2 mg/kg ogni 6 ore. Se non è possibile assumerlo per via orale, l'azidotimidina viene somministrata per via endovenosa alla dose di 1,6 mg/kg ogni 6 ore. La chemioprofilassi può essere effettuata anche con nevirapina in sciroppo durante le prime 72 ore di vita alla dose di 2 mg/kg (se la madre non ha ricevuto chemioprofilassi durante la gravidanza e/o il parto, fin dal primo giorno).

In tutti gli altri casi, nel trattamento dei bambini con infezione da HIV si dovrebbero utilizzare combinazioni di farmaci antiretrovirali di classi diverse. Si dà preferenza alla terapia combinata altamente attiva (aggressiva) con tre farmaci, comprese varie combinazioni di inibitori della trascrittasi inversa e inibitori della proteasi.

La terapia antiretrovirale viene iniziata in caso di infezione acuta da HIV in forma manifesta, nonché in caso di manifestazioni cliniche dell'infezione da HIV (categorie B, C secondo il CDC), indipendentemente dall'età e dalla carica virale.

Oltre allo sviluppo di sintomi clinici, livelli elevati o crescenti di HIV RNA e un rapido declino della percentuale di linfociti T CD4+ a livelli compatibili con un'immunosoppressione moderata (categoria immunitaria 2, CDC) possono costituire indicazioni terapeutiche. Tuttavia, non è stato ancora determinato il livello di HIV RNA che possa essere considerato un'indicazione assoluta al trattamento nei bambini piccoli.

Il criterio per l'efficacia della terapia è un aumento dei linfociti T CD4+ di almeno il 30% rispetto al livello iniziale dopo 4 mesi dall'inizio della terapia nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto farmaci antiretrovirali e una riduzione di 10 volte della carica virale dopo 1-2 mesi di trattamento. Entro 4 mesi, la carica virale dovrebbe diminuire di almeno 1000 volte e entro 6 mesi - a un livello non rilevabile. Per quanto riguarda i criteri clinici per l'efficacia del trattamento, a causa della lenta dinamica dell'infezione da HIV, la progressione della malattia o la comparsa di una malattia secondaria durante le prime 4-8 settimane di terapia non è sempre un segno della sua inadeguatezza e non può essere sufficientemente oggettiva.

Un compito altrettanto importante nel trattamento dei pazienti affetti da HIV è la soppressione della flora batterica opportunistica che complica il decorso della malattia di base e minaccia la vita del paziente. I farmaci antibatterici, tra cui vari antibiotici, sulfamidici, ecc., sono ampiamente utilizzati a questo scopo.

La terapia antiretrovirale specifica è utilizzata per trattare l'infezione da HIV. L'obiettivo della terapia antiretrovirale combinata (altamente attiva) (HAART) per l'infezione da HIV è la massima soppressione della replicazione virale a un livello non rilevabile per il periodo più lungo possibile, il mantenimento o il ripristino delle funzioni del sistema immunitario e la prevenzione della progressione della malattia e dello sviluppo di complicanze dell'infezione da HIV (infezioni opportunistiche).

Un primo regime terapeutico correttamente selezionato offre l'efficacia migliore e il bambino può assumerlo per molti anni. Se i farmaci vengono selezionati in modo errato, è necessario cambiare terapia. Con ogni successivo cambio di farmaco, l'efficacia della terapia antiretrovirale si riduce del 20-30%.

Ciò è di particolare importanza nel trattamento dei bambini infetti da HIV, poiché il numero di farmaci antiretrovirali nella pratica pediatrica è limitato.

Attualmente, in tutto il mondo esistono le seguenti raccomandazioni principali per il trattamento dei bambini con infezione da HIV:

• "Raccomandazioni per la terapia antivirale per l'infezione da HIV nei bambini" USA, Atlanta, CDC 24/03/2005;
• "Raccomandazioni per la terapia antivirale dell'infezione da HIV nei bambini" PENTA, 2004 - Raccomandazioni europee;
• "Protocolli dell'OMS per i paesi della CSI sulla fornitura di assistenza e trattamento per l'infezione da HIV e l'AIDS", marzo 2004.

Sulla base dell'esperienza, le raccomandazioni americane, basate sui risultati degli studi clinici più recenti, sono considerate le più progressiste. Le raccomandazioni europee riassumono l'esperienza maturata nei paesi europei nel trattamento dell'infezione da HIV nei bambini. Gli approcci alle tattiche di trattamento dell'infezione da HIV nelle raccomandazioni americane ed europee sono molto simili.

Un'indicazione assoluta per l'inizio della HAART è la presenza di manifestazioni cliniche di infezione da HIV e/o di immunodeficienza grave.

Nel decidere l'uso di una terapia specifica, il medico deve tenere presente che la HAART è prescritta al bambino a vita (trattamento continuo) e include almeno tre farmaci con un regime di 2-3 somministrazioni al giorno. Pertanto, la HAART deve essere prescritta solo in base alle indicazioni, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ciascun bambino e del decorso dell'infezione da HIV in ogni singolo caso.

Pertanto, la HAART dovrebbe essere prescritta da uno specialista qualificato solo per indicazioni assolute, quando la famiglia del bambino è pronta a iniziare la terapia. La chiave del successo della terapia antiretrovirale è il desiderio dei genitori di curare il proprio figlio e la loro rigorosa osservanza delle prescrizioni del medico.

La prescrizione ingiustificata di HAART può ridurre significativamente la qualità di vita del bambino.

Nei bambini del primo anno di vita, il criterio principale per la prescrizione della terapia è il grado di immunosoppressione. Il livello di carica virale nei neonati non è un'indicazione alla prescrizione di HAART.

La quantità di HIV RNA nei neonati è significativamente più alta rispetto ai bambini più grandi e agli adulti, e le manifestazioni cliniche dell'infezione da HIV possono essere piuttosto scarse. Il livello di carica virale dell'HIV non è un criterio prognostico per il decorso della malattia nei bambini nel primo anno di vita.

Allo stesso tempo, l'immunodeficienza grave, indipendentemente dal livello di carica virale, è un segno prognosticamente sfavorevole e costituisce un'indicazione alla prescrizione della HAART.

Indicazioni per la terapia antiretrovirale antiretrovirale (HAART) nei bambini di età inferiore ai 12 mesi (Linee guida per la terapia antiretrovirale per l'infezione da HIV nei bambini, CDC 2005)

Categorie cliniche	Linfociti CD4	Carica virale	Raccomandazioni
Presenza di sintomi (categorie cliniche A, B o C)	< 25% (categoria immunologica 2 e pi 3)	Qualunque	Trattare
Stadio asintomatico (categoria I)	> 25% (categoria immunologica 1)	Qualunque	Si sta valutando la possibilità di una terapia

Indicazioni per l'inizio della HAART nei bambini di età > 1 anno

Categoria: Cinese	Linfociti CD4	Carica virale	Raccomandazioni
AIDS (categoria clinica C)	< 15% (categoria immunologica 2 o 3)	Qualunque	Trattare
Presenza di sintomi (categorie cliniche A, B o C)	15%-25% (categoria immunologica 2)	> 100.000 copie/ml	Si sta valutando la possibilità di una terapia
Stadio asintomatico (categoria N)	> 25% (categoria immunologica I)	< 100.000 copie/ml	Non c'è bisogno di terapia

Nei bambini di età superiore a 1 anno, quando si prescrive la terapia antiretrovirale (HAART), oltre al grado di immunosoppressione, si tiene conto anche del livello di carica virale. Secondo dati provenienti da Stati Uniti ed Europa, il rischio di sviluppare AIDS e decesso entro un anno in questa fascia d'età aumenta notevolmente con una carica virale superiore a 100.000 copie/ml.

Dal 1997 ai bambini affetti da HIV viene somministrata una terapia antivirale combinata.

La terapia farmacologica per l'infezione da HIV comprende la terapia di base (che è determinata dallo stadio della malattia e dal livello dei linfociti CD4), nonché la terapia per le malattie secondarie e concomitanti.

Attualmente, la componente principale del trattamento dell'HIV è la terapia antiretrovirale, che può contribuire a raggiungere un decorso controllato della malattia, ovvero una condizione in cui, nonostante l'impossibilità di una guarigione completa, è possibile arrestare la progressione della malattia. La terapia antiretrovirale deve essere continuata per tutta la vita.

Condizioni per la prescrizione di HAART (linee guida PENTA per la terapia antiretrovirale, 2004)

Bambini

1. Clinico
   • Iniziare in tutti i neonati in stadio B o C del CDC (AIDS)
2. Marcatori surrogati
   • Iniziare tutti i neonati con CD4 < 25-35%
   • Si consiglia di iniziare con una carica virale > 1 milione di copie/ml

Bambini di età compresa tra 1 e 3 anni

1. Clinico
   • Iniziare tutti i bambini in stadio C (AIDS)
2. Marcatori surrogati
   • Iniziare tutti i bambini con CD4 < 20%
   • Si consiglia di iniziare con una carica virale > 250.000 copie/ml

Bambini di età compresa tra 4 e 8 anni

1. Clinico
   • Iniziare tutti i bambini in stadio C (AIDS)
2. Marcatori surrogati
   • Iniziare tutti i bambini con CD4 < 15%
   • Si consiglia di iniziare con una carica virale > 250.000 copie/ml

Bambini di età compresa tra 9 e 12 anni

1. Clinico
   • Iniziare tutti i bambini allo stadio C (AIDS)
2. Marcatori surrogati
   • Iniziare tutti i bambini con CD4 < 15%
   • Si consiglia di iniziare con una carica virale > 250.000 copie/ml

Adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni

1. Clinico
   • Iniziare tutti i bambini in stadio C (AIDS)
2. Marcatori surrogati
   • Iniziare per tutti gli adolescenti con conteggio di CD4 assoluti pari a 200-350 cellule/ ^mm3

Durante il trattamento, vengono effettuati esami per monitorarne l'efficacia e la sicurezza. Questi esami vengono eseguiti di routine 4 e 12 settimane dopo l'inizio del trattamento, e successivamente ogni 12 settimane.

Vengono utilizzati i seguenti gruppi di farmaci antiretrovirali:

1. I farmaci che bloccano il processo di trascrizione inversa (sintesi del DNA virale sulla matrice dell'RNA virale) sono gli inibitori della trascrittasi inversa. Tra questi, si distinguono due gruppi di farmaci:
   • analoghi dei nucleosidi (NRTI), molecole di nucleosidi modificate che vengono incorporate nella catena del DNA sintetizzata e ne impediscono l'ulteriore assemblaggio: azidotimidina (AZT), fosfazide (F-AZT), stavudina (d4T), didazonina (ddl), zalcitabina (ddC), lamivudina (ZTC), abzcavir (ABC), combivir;
   • analoghi non nucleosidici (NNRTI) che bloccano l'enzima virale necessario per la trascrizione inversa - trascrittasi inversa: efavirenz (EFV), nevirapina (NVP).
2. Farmaci che bloccano il processo di formazione delle proteine complete dell'HIV e, in ultima analisi, l'assemblaggio di nuovi virus: inibitori della proteasi dell'HIV (PI): saquinavir (SQV), indinavir (IDV), nelfinavir (NFV), ritonavir (RTV), lopinavir/ritonavir (LPV/RTV).
3. I farmaci che agiscono sui recettori utilizzati dal virus per penetrare nella cellula ospite sono inibitori della fusione.

Molti di questi farmaci sono utilizzati in diverse forme farmaceutiche (comprese quelle destinate al trattamento dei bambini piccoli). Sono state inoltre registrate combinazioni di farmaci contenenti due o più principi attivi in un'unica compressa (capsula).

La combinazione di due farmaci NRTI è alla base di vari regimi di terapia antiretrovirale.

Nei bambini si raccomandano regimi terapeutici che includano 2 NRTI e 1 PI oppure 2 NRTI e 1 NNRT.

Nella scelta del regime terapeutico ottimale per un paziente specifico, si tiene conto di quanto segue: l'efficacia e la tossicità dei farmaci, la possibilità di combinarli tra loro, la tollerabilità dei farmaci da parte del paziente, la comodità di assunzione dei farmaci (la brevità della dose), la combinazione di farmaci antiretrovirali con farmaci utilizzati (o che possono essere utilizzati) per trattare le malattie secondarie e concomitanti del paziente.

Per valutare l'efficacia della HAART si utilizzano criteri clinici e di laboratorio.

Tra i criteri di laboratorio per valutare l'efficacia del trattamento, i più informativi sono il livello dei linfociti CD4 e la concentrazione dell'RNA dell'HIV.

Con una terapia HAART correttamente selezionata, è prevista una riduzione del livello di HIV RNA di circa 10 volte entro 4-3 settimane dall'inizio del trattamento e al di sotto del livello di rilevabilità (inferiore a 400 o 50 copie per ml) entro 12-24 settimane di trattamento. Anche il numero di linfociti CD4 aumenta entro 12-24 settimane dall'inizio della terapia HAART.

In futuro, con un'efficace terapia antiretrovirale (HAART), il livello di HIV RNA dovrebbe essere inferiore al livello di rilevabilità, ma sono possibili aumenti non superiori a 1000 copie/ml. Con l'aumento del livello di linfociti CD4, le malattie secondarie regrediscono.

Se la HAART risulta inefficace e ciò non è dovuto a violazioni del regime farmacologico, all'assunzione di farmaci antagonisti, ecc., si raccomanda di eseguire un test di resistenza al farmaco per il virus e di prescrivere un nuovo regime terapeutico in base ai risultati di questo test.

Previsione

Molto grave. Nelle forme clinicamente espresse, il tasso di mortalità è di circa il 50%. Dalla diagnosi al decesso, occorrono da 2-3 mesi a 2 anni o più. In nessun caso le normali funzioni immunitarie vengono ripristinate spontaneamente o sotto l'effetto del trattamento. Tra i pazienti identificati prima del 1982, circa il 90% è deceduto. Tuttavia, recentemente sono state segnalate prognosi più favorevoli, soprattutto in caso di infezione da HIV di tipo 2. I pazienti con sarcoma di Kaposi hanno una prognosi migliore rispetto ai pazienti con infezioni opportunistiche. Si ritiene che i pazienti con sarcoma di Kaposi presentino minori danni al sistema immunitario.

La prognosi nei bambini è più grave che negli adulti. I bambini muoiono per infezioni opportunistiche e raramente per sarcoma di Kaposi e altre forme di blastomatosi.