Unità fisiopatologica dello sviluppo dell'osteoporosi e dell'arteriosclerosi dei vasi sanguigni

Nella struttura della mortalità nei paesi sviluppati, il ruolo principale appartiene alle malattie del sistema circolatorio. Le malattie cardiovascolari (ipertensione arteriosa, cardiopatia ischemica, infarto miocardico), basate sull'aterosclerosi, sono giustamente chiamate epidemia del XXI secolo.

. Secondo l'OMS, il numero di morti aumenterà a 20 milioni nello stesso tempo, una delle principali cause di disabilità funzionali e disabilità nella popolazione adulta è l'osteoporosi (OP) nel mondo per l'anno per malattie cardiovascolari uccide più di 17 milioni di persone e nel 2015 - la più conosciuta e frequente malattia mondiale del sistema osseo con prevalenza associata all'età. L'osteoporosi è una malattia poligenica multifattoriale dello scheletro, che è la forma più comune di osteopatia metabolica. La malattia è caratterizzata da una perdita di massa ossea, una violazione della loro microarchitettonica (distruzione delle trabecole), una diminuzione della forza ed è accompagnata da un alto rischio di fratture.

Sono le fratture, delle quali le fratture più gravi del collo del femore e il raggio nel terzo inferiore dell'avambraccio, determinano il significato medico e medico-sociale della malattia, inclusa l'aumento della mortalità e associate significative perdite economiche. La particolarità dell'osteoporosi sta nel fatto che questa malattia colpisce soprattutto le persone anziane e senili. Il significativo aumento dell'incidenza dell'osteoporosi, osservato dalla seconda metà del 20 ° secolo, riflette naturalmente i cambiamenti demografici che si verificano nella popolazione e si manifestano con l'invecchiamento della popolazione in tutti i paesi industrializzati del mondo. Numerosi studi epidemiologici, condotti di recente nel mondo e in Europa, indicano una correlazione positiva tra malattie cardiovascolari e patologie del sistema osseo. Allo stesso tempo, molti autori associano l'osteoporosi alla progressione dell'aterosclerosi, compresa la calcificazione delle pareti dei vasi. Nelle donne con fratture osteoporotiche, vi è un aumento della frequenza di calcificazione dell'aorta e delle arterie coronarie, la cui gravità è correlata con una diminuzione della densità minerale ossea (BMD).

Studies S. O. Song et al. Una relazione è stata trovata tra la diminuzione della BMD della colonna vertebrale e del femore prossimale e l'aumento del contenuto di calcio nelle arterie coronarie secondo la tomografia computerizzata a fascio di elettroni. M. Naves et al. Ha rilevato che nelle donne con osteoporosi postmenopausale, una diminuzione della BMD di una deviazione standard dalla massa ossea di picco era associata ad un aumento del rischio di mortalità complessiva del 43% e di morte prematura per malattia cardiovascolare. Altri studi hanno anche scoperto che i pazienti con ridotta densità minerale ossea è più spesso aumento della concentrazione di lipidi nel sangue osservato sviluppa una più grave aterosclerosi coronarica, il rischio di ictus e infarto aumenta in modo significativo. Questi dati suggeriscono che l'aumento della frequenza di osteoporosi, calcificazione ectopica e aterosclerosi negli stessi pazienti ha una base patogenetica comune. Il concetto che le malattie cardiovascolari e l'osteoporosi sono collegate attraverso marcatori che influenzano simultaneamente le cellule vascolari e ossee è stato confermato in ampi studi sperimentali.

Candidato per il ruolo del token è una proteina osteoprotegerina recentemente identificato (OPG), appartenente alla famiglia di necrosi tumorale fattore recettore e appartiene al sistema RANKL-RANK-OPG-citochina.

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Osso rimodellante e ruolo del sistema opl di rango

L'osteoporosi - una malattia che si basa su processi di disturbi del rimodellamento osseo, con un incremento del riassorbimento osseo e diminuzione della fusione ossea. Entrambi processo di formazione dell'osso sono strettamente collegati e sono il risultato di interazioni cellulari osteoblasti (OB) e osteoclasti (OC) originari da precursori di varie linee cellulari osteoblasti - cellule staminali mesenchimali, gli osteoclasti - da cellule di midollo osseo monociti-macrofagi. Cellule mononucleate coinvolti nella formazione ossea e mineralizzazione delle celle di matrice ossea - osteoblasti. Osteoblasti svolgono un ruolo fondamentale nella modulazione del rimodellamento osseo e la regolamentazione della attività metabolica delle altre cellule ossee. Secernono una varietà di sostanze biologicamente attive mediante le quali influenzano il processo di maturazione cellulare - predecessore di osteoclasti, trasformandolo in grandi cellule multinucleate che possono essere coinvolti nel riassorbimento osseo, vale a dire il riassorbimento osseo, agendo solo su osso mineralizzato senza modificare la matrice reale dell'osso .. .

Maturazione e la differenziazione di osteoblasti sono effettuate sotto l'influenza di vari fattori specifici che influenzano il processo di pro-trascrizionale più importante dei quali è Cbfal proteine (core-binding factor olio, anche noto come riferito runt fattore di trascrizione 2; RUNX2). I topi con insufficienza Cbfal / RUNX2 v'è un significativo rallentamento nel processo di formazione ossea, non si può far risalire la maturazione sulle cellule. Al contrario, la somministrazione di animali ricombinante Cbfal provoca espressione dei geni nelle cellule neosteogennyh osteoblasti inerenti. Ruolo significativo eseguita Cbfal / RUNX2 nella differenziazione e maturazione degli osteoblasti è evidente anche nella capacità della proteina di regolare la funzione di molti geni coinvolti nella sintesi delle proteine ossee: collagene di tipo 1, osteopontina (OPN), osteocalcina e sialoproteina. La crescita e la capacità funzionale CHI influenza come paracrino e / o fattori autocrini che regolano l'attività dei processi di trascrizione intranucleari, la sintesi di OPN e osteocalcina. Questi includono un numero di fattori di crescita cellulare, modulatori di citochine, sostanze biologicamente attive ormonali. L'ipotesi che l'attivazione e la regolazione del rimodellamento osseo è una conseguenza dell'interazione di osteoblasti e osteoclasti, è stata confermata in numerosi documenti di ricerca. Progressi significativi nella comprensione dei processi di rimodellamento osseo è stato raggiunto con l'apertura della citochina RANKL-RANK-OPG-sistema, che svolge un ruolo chiave nella formazione, la differenziazione e l'attività degli osteoclasti. L'apertura di questo sistema è la pietra angolare per la comprensione della patogenesi dell'osteoporosi, regolando osteoclastogenesi e riassorbimento osseo, come pure altri processi coinvolti nel rimodellamento osseo locale. La regolazione della osteoclastogenesi eseguita principalmente da due citochine: recettore ligando - attivatore del fattore-kappa nucleare B (RANKL), e OPG su uno sfondo fattore stimolante colonie di macrofagi permissivi azione (M-CSF).

RANKL - una glicoproteina prodotta dalle cellule serie osteoblastica, linfociti T attivati, che appartiene ai ligandi superfamiglia del fattore di necrosi tumorale (TNF) è il principale maturazione stimolo osteoclasti. Basi molecolari delle interazioni intercellulari coinvolgono RANKL-RANK-OPG-sistema può essere rappresentata come segue: RANKL, espresso sulla superficie degli osteoblasti, è associato con RANK-recettore situato sulle membrane cellulari - precursori OK, e induce il processo di differenziale tsirovki e l'attivazione degli osteoclasti. Allo stesso tempo, cellule staminali del midollo osseo e rilascio OB M-CSF. Questo fattore di crescita polipeptide interagisce con il suo recettore transmembrana alta affinità (c-fms), attiva intracellulare tirosina chinasi stimolando la proliferazione e la differenziazione delle cellule - il precursore osteoclasti. Attività proliferativa di M-CSF aumenta significativamente quando esposti sulle ormone paratiroideo, vitamina D3, interleuchina 1 (IL-1), TNF e, viceversa, diminuisce sotto l'influenza di estrogeni e OPG. Gli estrogeni interagiscono con i recettori intracellulari ON, aumentano la proliferazione e l'attività funzionale della cellula, allo stesso tempo ridurre la funzione degli osteoclasti, stimolando la produzione di osteoblasti OPG. OPG - recettore solubile per RANKL, sintetizzato e rilasciato dalle cellule osteoblastiche e cellule stromali, cellule endoteliali vascolari e B-linfociti. OPG agisce come un recettore endogeno-trappola per RANKL, bloccando la sua interazione con il suo recettore (RANK), e inibisce la formazione di osteoclasti multinucleate mature, interrompendo il processo di osteoclastogenesi e diminuendo l'attività di riassorbimento osseo. Il RANKL sintetizzato e rilasciato dalle cellule OB è un fattore specifico necessario per lo sviluppo e il funzionamento di OK. RANKL interagisce con esso tropico RANK recettore sulla membrana cellulare - predecessore OK (precursore comune per osteoclasti e monociti / macrofagi), risultante in un intracellulare cascata genomiche trans-formazioni. Agisce rango su fattore nucleare kappa B (NF-kB) by TRAF6 accoppiato proteina recettore che attiva e translokiruet NF-kB dal citoplasma al nucleo.

L'accumulo di NF-kB attivato aumenta l'espressione della proteina NFATcl, che è un innesco specifico che innesca la trascrizione di geni intracellulari che formano il processo di osteoclastogenesi. L'osteoclasto differenziato assume una posizione definita sulla superficie dell'osso e sviluppa un citoscheletro specializzato che gli consente di creare una cavità isolata di riassorbimento, un micro ambiente tra osteoclasti e ossa. La membrana OK, che è trasformata in una cavità formata dalla cellula, forma una pluralità di pieghe, acquisisce un aspetto corrugato, che aumenta considerevolmente la superficie di riassorbimento. Il microambiente della cavità creata di riassorbimento viene acidificato mediante pompaggio elettrogenico di protoni in esso. Il pH intracellulare OK viene mantenuto con la partecipazione dell'anidrasi carbonica II mediante scambio di ioni HCO3 / Cl attraverso la membrana antiriassorbente della cellula. Il cloro ionizzato attraverso i canali anionici della membrana corrosiva di riassorbimento penetra nella microcavità del riassorbimento, in conseguenza del quale il pH nella cavità raggiunge valori di 4,2-4,5. L'ambiente acido fornisce condizioni per mobilizzare fase minerale dell'osso, e genera le condizioni ottimali per la degradazione della matrice organica ossea con catepsina K enzima sintetizzato e rilasciato nel riassorbimento orale "vescicole acide" OK. L'aumento dell'espressione di RANKL porta direttamente all'attivazione del riassorbimento osseo e ad una diminuzione della BMD dello scheletro. L'introduzione del RANKL ricombinante entro la fine del primo giorno ha portato allo sviluppo dell'ipercalcemia e alla fine del terzo - una significativa perdita di massa ossea e una diminuzione della MIC. L'equilibrio tra RANKL e OPG determina effettivamente la quantità di osso riassorbito e il grado di cambiamento nella BMD. Negli esperimenti su animali, è stato trovato che l'aumentata espressione di OPG nei topi porta ad un aumento della massa ossea, osteopetrosi ed è caratterizzata da una diminuzione del numero e dell'attività degli osteoclasti. Al contrario, quando il gene OPG viene disattivato, si osserva una diminuzione della BMD, un aumento significativo del numero di osteoclasti maturi multinucleati, una diminuzione della densità ossea e l'insorgenza di fratture vertebrali spontanee.

La somministrazione sottocutanea a topi di OPG ricombinante alla dose di 4 mg / kg / die durante la settimana ha ripristinato la MIC. Nel modello di artrite adiuvante nei ratti, la somministrazione di OPG (2,5 e 10 mg / kg / die) per 9 giorni nella fase iniziale del processo patologico ha bloccato la funzione RANKL e ha impedito la perdita di massa ossea e di tessuto cartilagineo. Gli esperimenti condotti indicano che la funzione OPG consiste essenzialmente nel ridurre o significativamente "spegnere" gli effetti causati da RANKL. Ora è diventato evidente che il mantenimento della relazione tra RANKL e OPG è una condizione importante per mantenere un equilibrio tra riassorbimento e formazione dell'osso. Coniugazione di questi due processi, le concentrazioni relative di RANKL e OPG nel tessuto osseo determinano i principali determinanti della massa e della forza ossea. Dalla scoperta del sistema RANKL-RAMK-OPG come percorso finale per la formazione e la differenziazione degli osteoclasti, molti ricercatori hanno confermato il ruolo principale di questo meccanismo cellulare-molecolare della patogenesi dell'osteoporosi.

Il ruolo del sistema di citochine di grado superiore nel processo di vasodilatazione delle navi

L'ipotesi che un totale di osteoporosi e aterosclerosi, la base patogenetica, una certa somiglianza tra i meccanismi di osteoporosi e calcificazione vascolare è confermata da numerose osservazioni sperimentali e cliniche. È stato dimostrato che i tessuti ossei e vascolari hanno molte proprietà identiche sia a livello cellulare che molecolare. Il tessuto osseo e il midollo osseo contengono cellule endoteliali, preosteoblasti e osteoclasti, derivati dei monociti, tutti componenti normali delle popolazioni cellulari della parete vascolare. Come tessuto osseo e la parete vascolare arteriosa nelle condizioni di processo aterosclerotica comprendere OPN, osteocalcina, proteina morfogenetica dell'osso, matrice Gla-proteina, collagene di tipo I, così come vescicole della matrice. Nella patogenesi dell'aterosclerosi e OP sono coinvolti nella differenziazione dei monociti a macrofagi con citoplasma schiumoso in una parete del vaso e in osteoclasti nell'osso. Nella parete vascolare vi sono elementi cellulari che si differenziano in osteoblasti secondo gli stadi di formazione dell'OM osseo, producendo una componente minerale dell'osso.

Di fondamentale importanza è il fatto che il sistema RANKL-RANK-OPG-citochine, avviando osteoclastogenesi osteoblasto- e ossa, tra cui induce la differenziazione degli osteoblasti e OK, e il processo di mineralizzazione della parete del vaso. Tra i componenti di questo sistema, che indica direttamente l'esistenza della relazione tra osteoporosi e aterosclerosi, l'OPG attira la massima attenzione dei ricercatori. È noto che l'OPG è espresso non solo dalle cellule ossee, ma anche dalle cellule del sistema cardiovascolare: miocardiociti, cellule muscolari lisce di arterie e vene, cellule endoteliali di vasi sanguigni. OPG è un modulatore di kaltsfikatsii vascolare che è stata confermata nel lavoro sperimentale Mogopu S. Et al., Eseguito sui topi intatti e animali con alterata / assenza di espressione genica fornisce OPG. Si è constatato che in topi con ridotta capacità di sintetizzare OPG (OPG - / -), in contrasto con il gruppo di controllo di animali osservato processo di attivazione arteria calcificazione in concomitanza con lo sviluppo di osteoporosi e fratture multiple. Al contrario, la somministrazione ad animali con espressione insufficiente di OPG di un gene che sintetizzava promuove l'inibizione sia del riassorbimento osseo che della calcificazione della nave.

L'infiammazione gioca un ruolo chiave in tutte le fasi di aterosclerosi, accompagnato da un sostanziale aumento delle concentrazioni plasmatiche di marcatori di infiammazione - citochine (interleuchina-1, A-TNF), che, a sua volta, induce il riassorbimento osseo. Secondo la natura infiammatoria di espressione aterosclerosi e rilasciare nel flusso sanguigno ed i tessuti circostanti OPG cellule endoteliali e cellule muscolari lisce delle pareti dei vasi sono eseguite sotto l'influenza di questi fattori pro-infiammatori. In contrasto, cellule stromali, cellule endoteliali vascolari e muscolo liscio non reagisce aumento della sintesi e rilascio di OPG di modificare il contenuto di vitamina D3 o ormone paratiroideo (PTH) nel plasma sanguigno. OPG impedisce vitamina D3 causa di calcificazione ectopica nei vasi sanguigni, aumentando il contenuto di proteina della matrice ossea non collagenous base OPN che agisce come un inibitore di mineralizzazione vascolare, e come un trigger sintesi e rilasciare cellule endoteliali e muscolari lisce OPG. OPN, inibendo la formazione di idrossiapatite matrice (in vitro) e calcificazione vascolare (in vivo), in concentrazioni sufficientemente elevate è sintetizzato e rilasciato dalle cellule muscolari lisce, parete vascolare e macrofagi supporti intimale. Synthesis OPN è nel campo con la parete vascolare mineralizzazione preferito ed è regolato da proinfiammatorie mi e fattori osteogeniche. Unitamente Auz integrina sintetizzato dalle cellule endoteliali nel campo della aterogenesi, OPN determina l'effetto NF-kB-dipendente di OPG per preservare l'integrità delle cellule endoteliali. Pertanto, aumentando la concentrazione nel plasma sanguigno e nei tessuti vascolari OPG, osservata nelle malattie cardiovascolari può essere il risultato dell'attività delle cellule endoteliali sotto l'influenza dei marcatori di infiammazione, e dall'impatto di meccanismo OPN / avb3-HHTerpnHOBoro.

Attivazione di NF-kB in macrofagi della parete arteriosa e OC è anche uno dei meccanismi importanti collegano osteoporosi e aterosclerosi. Aumento dell'attività di NF-kB è il risultato di esposizione a citochine rilasciata dalle cellule T attivate nell'intima di navi, aumentando così l'attività di chinasi di serina / treonina (Akt, proteina chinasi B), un fattore importante per la funzione, principalmente di cellule endoteliali vascolari.

Si è constatato che come risultato dell'aumento dell'attività della proteina chinasi B, sono state osservate la stimolazione di eNOS e un aumento della sintesi di ossido nitrico (NO) coinvolti nel meccanismo di conservazione dell'integrità delle cellule endoteliali. Come l'OPG, la sintesi e il rilascio di RANKL da parte delle cellule endoteliali viene effettuata dalle citochine dell'infiammazione, ma non dall'esposizione alla vitamina D3 o al PTH, che sono in grado di aumentare la concentrazione di RANKL nelle cellule OB o stromali.

Concentrazione crescente RANKL nei vasi arteriosi e venosi viene eseguita come risultato degli effetti inibitori del fattore di crescita trasformante (TGF-Pj) nel processo di espressione OPG, il cui contenuto viene notevolmente ridotta sotto l'influenza di questo fattore ha un impatto multidirezionale sul contenuto di RANKL nei vasi ossa e sangue: TGF osso -Pj promuove l'espressione di OPG ON e, di conseguenza, OPG, RANKL vincolante, riduce la sua concentrazione e l'attività di osteoclastogenesi. Le pareti dei vasi TGF-Pj aumenta il rapporto di RANKL / OPG, e di conseguenza, il contenuto RANKL interagendo con il suo recettore RANK nella superficie della membrana delle cellule endoteliali di sistemi di segnalazione intracellulare, stimola cellule vascolari osteogenesi ATTIVA processo di calcificazione, proliferazione e migrazione cellulare, rimodellamento matrice. Il risultato di un nuovo concetto basato sul concetto moderno del meccanismo cellulare e molecolare del rimodellamento osseo nell'osteoporosi-zione e aterosklerozirovaniya processo, chiarire il ruolo di primo piano della citochina RANKL-RANK-OPG-sistema per l'attuazione di queste malattie, è stata la sintesi di una nuova generazione di farmaci - denosumab. Denosumab (Prolia; Amgen Incorporazione) - anticorpo monoclonale umano specifico con alta affinità per RANKL, bloccando la funzione di questa proteina. Numerosi studi clinici e di laboratorio hanno dimostrato che denosumab, esibendo elevata capacità di ridurre l'attività di RANKL, ritarda in modo significativo e indebolisce il grado di riassorbimento osseo. Attualmente, denosumab è utilizzato come prima linea, insieme con bifosfonati in pazienti con osteoporosi sistemico per prevenire le fratture ossee. Simultaneamente, S. Helas et al. Ha stabilito l'effetto inibitorio di denosumab sulla capacità del RANKL di realizzare il processo di calcificazione vascolare. Così, i risultati aprono nuove opportunità per rallentare la progressione di osteoporosi e aterosclerosi vascolare, prevenzione delle complicanze cardiovascolari in osteoporosi, la salute e la vita dei pazienti.

S. Sagalovsky, Richter. Unità fisiopatologica dello sviluppo dell'osteoporosi e dell'arteriosclerosi delle navi // International Medical Journal - №4 - 2012