Prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale: il problema della scelta degli anticoagulanti orali

La fibrillazione atriale (FA) è una delle principali cause di ictus negli anziani. Colpisce 4,5 milioni di persone nell'Unione Europea e oltre 3 milioni negli Stati Uniti, con un numero di americani affetti da FA che si prevede aumenterà a 7,5 milioni entro il 2050. L'incidenza della FA aumenta con l'età, quindi il problema dell'ictus cardioembolico sta diventando sempre più comune con l'invecchiamento della popolazione.

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Prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e malattia renale cronica

La malattia renale cronica (MRC) è comune nei pazienti con fibrillazione atriale e può influenzare il metabolismo dei farmaci, il sanguinamento e l'incidenza di ictus. Pertanto, la scelta di una terapia sicura ed efficace per la fibrillazione atriale richiede una valutazione accurata della funzionalità renale.

I risultati di studi clinici randomizzati sulla prevenzione di ictus/tromboembolia sistemica supportano l'uso di anticoagulanti orali nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare di almeno 30 mL/min/1,73 m². Gli studi clinici sugli agenti antiaggreganti piastrinici e sugli anticoagulanti orali nei pazienti con fibrillazione atriale hanno escluso i pazienti con grave compromissione renale (velocità di filtrazione glomerulare <30 mL/min/1,73 m²), pertanto i dati terapeutici per questi pazienti non sono disponibili.

Un'analisi retrospettiva di 46 studi di coorte (n = 41.425) su pazienti non necessariamente affetti da fibrillazione atriale sottoposti a emodialisi ha riscontrato un aumento della mortalità con warfarin (rischio relativo 1,27), clopidogrel (rischio relativo 1,24) e aspirina (rischio relativo 1,06).

Nei pazienti con fibrillazione atriale in trattamento con anticoagulanti orali, i livelli di creatinina devono essere misurati almeno una volta all'anno e la velocità di filtrazione glomerulare (FTG) deve essere calcolata. In caso di malattia renale cronica e velocità di filtrazione glomerulare superiore a 30 ml/min/1,73 m², la terapia antitrombotica viene eseguita in conformità con la valutazione del rischio di ictus CHADS2, secondo le raccomandazioni per i pazienti con fibrillazione atriale e funzione renale normale. Con una velocità di filtrazione glomerulare di 15-30 ml/min/1,73 m² in assenza di dialisi, la terapia antitrombotica viene eseguita secondo gli stessi principi, ma il warfarin è il farmaco di scelta a causa della mancanza di dati sui nuovi anticoagulanti nei pazienti con malattia renale cronica. Si consiglia di valutare la possibilità di ridurre la dose del farmaco selezionato. Nei pazienti con fibrillazione atriale con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 15 ml/min/1,73 m2 e sottoposti a emodialisi, gli anticoagulanti orali e l'acido acetilsalicilico non sono raccomandati per la prevenzione dell'ictus.

Prevedere il rischio di ictus

È noto che il rischio di ictus e tromboembolia sistemica nella fibrillazione atriale parossistica, persistente e permanente non varia significativamente, ed è maggiormente influenzato da altri fattori clinici. Secondo il sistema di calcolo del rischio di ictus CHADS2, ai pazienti con fibrillazione atriale viene assegnato 1 punto per insufficienza cardiaca cronica, ipertensione arteriosa, età superiore a 75 anni e diabete mellito, e 2 punti per anamnesi positiva per ictus o attacco ischemico transitorio. Ogni punto aggiuntivo della scala CHADS2 è accompagnato da un aumento annuo del tasso di ictus di circa il 2,0% (dall'1,9% con 0 punti al 18,2% con 6 punti). Modifiche relative al dettaglio della valutazione del rischio nei pazienti con un basso numero di punti sono state incluse nel 2010 nelle raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia sulla fibrillazione atriale, sotto forma del sistema CHA2DS2-Vasc. Simile a CHADS2, il nuovo sistema assegna 2 punti all'età di un paziente con fibrillazione atriale di età superiore ai 75 anni e 1 punto aggiuntivo per età compresa tra 65 e 74 anni, patologie vascolari (pregresso infarto miocardico, aterosclerosi delle arterie periferiche, placche di grandi dimensioni nell'aorta) e sesso femminile. Le raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia suggeriscono di utilizzare principalmente CHADS2 e CHA2DS2-Vasc per chiarire la probabilità di ictus a basso rischio (0-1 punto secondo CHADS2).

Rischio di sanguinamento

L'efficacia della terapia antitrombotica per la prevenzione dell'ictus ischemico deve essere bilanciata con il rischio di emorragie maggiori, in particolare emorragie intracerebrali, che possono spesso essere fatali. Il rischio di emorragia dipende dalle proprietà di specifici farmaci antitrombotici e dalle diverse caratteristiche del paziente. Il rischio emorragico aumenta con l'aumentare dell'intensità della terapia antitrombotica, con un incremento sequenziale da:

1. acido acetilsalicilico (75-325 mg/die) o clopidogrel (75 mg/die) in monoterapia, quindi
2. combinazioni di acido acetilsalicilico e clopidogrel, quindi
3. dabigatran 110 mg due volte al giorno a
4. dabigatran 150 mg due volte al giorno, rivaroxaban e antagonisti della vitamina K.

La terapia con apixaban è associata a un rischio emorragico inferiore rispetto agli antagonisti della vitamina K. Per questi ultimi, il rischio emorragico dipende dal rapporto internazionale normalizzato (INR) durante il trattamento, dalla qualità del monitoraggio, dalla durata del trattamento (rischio elevato nelle prime settimane), nonché dalla stabilità delle abitudini alimentari e dall'uso di farmaci che possono alterare l'efficacia della terapia. Il rischio emorragico è probabilmente più elevato nella pratica clinica generale rispetto agli studi clinici rigorosamente controllati.

Le linee guida 2010 sulla fibrillazione atriale della Società Europea di Cardiologia includono il sistema di punteggio del rischio emorragico HAS-BLED. Ai pazienti viene assegnato 1 punto per ipertensione, storia di ictus o emorragia, INR labile, età avanzata (oltre i 65 anni), disfunzione epatica o renale, uso di farmaci che favoriscono il sanguinamento o abuso di alcol. Il rischio emorragico può variare dall'1% (0-1 punto) al 12,5% (5 punti).

Molti dei fattori che determinano il rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale predicono anche il rischio di sanguinamento, ma la prima complicanza è solitamente più grave della seconda. Circa il 70% degli ictus associati a fibrillazione atriale è fatale o provoca un deficit neurologico grave permanente, mentre il sanguinamento ha meno probabilità di essere fatale e di lasciare sequele permanenti nei sopravvissuti. Solo quando il rischio di ictus è basso e il rischio di sanguinamento è alto (ad esempio, pazienti giovani con fibrillazione atriale senza altri fattori di rischio per ictus ma con un alto rischio di sanguinamento maggiore dovuto a neoplasia, anamnesi di sanguinamento o elevato rischio di trauma) il rapporto rischio/beneficio non è a favore della terapia antitrombotica. Inoltre, le preferenze del paziente con fibrillazione atriale sono importanti nelle decisioni sulla scelta della terapia per la prevenzione del tromboembolismo.

Anticoagulanti orali warfarinici

L'utilità dell'aspirina nella prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale è discutibile. Al contrario, il warfarin è riconosciuto come un farmaco altamente efficace per la prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, riducendo il rischio di questa complicanza del 68% e la mortalità complessiva del 26%. Tuttavia, più della metà dei pazienti a cui viene prescritto il warfarin non l'ha mai assunto, circa la metà dei pazienti che hanno ricevuto questo anticoagulante lo ha rifiutato e, in coloro che continuano il trattamento, l'INR è nell'intervallo terapeutico solo in circa la metà dei casi. Di conseguenza, solo una piccola minoranza di pazienti con fibrillazione atriale viene trattata adeguatamente con warfarin. L'entità dell'aumento dell'INR con una dose prescelta di warfarin è imprevedibile a causa di numerosi fattori che influenzano la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco. Il monitoraggio dell'INR, spesso con aggiustamenti della dose di warfarin, è richiesto almeno una volta al mese per garantire che l'INR si mantenga nell'intervallo target di 2,0-3,0. Anche con un attento monitoraggio in studi ben progettati, l'intervallo INR terapeutico è presente in circa il 65% dei casi e il tasso di sanguinamento nei pazienti con fibrillazione atriale è di circa il 3,0% all'anno. Sono stati sviluppati diversi nuovi anticoagulanti orali per evitare alcuni dei problemi associati al warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) e apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb) sono stati valutati in ampi studi clinici e si sono dimostrati sicuri ed efficaci.

Esercitano un effetto anticoagulante inibendo reversibilmente la trombina (dabigatran) o il fattore Xa (rivaroxaban e apixaban). Il picco di concentrazione ematica e l'effetto anticoagulante di questi farmaci si osservano poco dopo la somministrazione orale. Dopo l'interruzione di questi anticoagulanti, il loro effetto diminuisce rapidamente. Le dosi raccomandate variano poco nei singoli pazienti; non è necessario il monitoraggio dell'effetto anticoagulante. Una riduzione del dosaggio è indicata nei pazienti con ridotta funzionalità renale, età avanzata o basso indice di massa corporea. Tutti i nuovi anticoagulanti orali presentano 2 svantaggi: il monitoraggio di laboratorio del loro effetto anticoagulante è difficile e non è ancora disponibile una rapida inversione del loro effetto.

L'efficacia e la sicurezza di dabigatran sono state stabilite negli Stati Uniti, in Canada e in Europa per la prevenzione dell'ictus e del tromboembolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale e flutter atriale. Nello studio RE-LY 18, 113 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio CHADS2 medio 2,1) sono stati randomizzati a dabigatran (110 mg o 150 mg due volte al giorno in doppio cieco) o warfarin (INR target 2,0-3,0), somministrati in aperto per una media di 2,0 anni. L'endpoint primario (ictus o tromboembolia sistemica) si è verificato a un tasso dell'1,69% all'anno con warfarin, dell'1,53% all'anno con dabigatran 110 mg (rischio relativo vs. warfarin 0,91; p = 0,34) e dell'1,11% all'anno con dabigatran 150 mg (rischio relativo vs. warfarin 0,66; p < 0,001). L'incidenza di sanguinamento maggiore è stata del 3,36% all'anno nel gruppo warfarin, del 2,71% con dabigatran 110 mg (rischio relativo vs. warfarin 0,8; p = 0,003) e del 3,11% con dabigatran 150 mg (rischio relativo vs. warfarin 0,93; p = 0,31). L'incidenza complessiva di ictus, tromboembolia sistemica, embolia polmonare, infarto miocardico, decesso o emorragia maggiore è stata del 7,64% annuo con warfarin, del 7,09% annuo con dabigatran 110 mg (rischio relativo rispetto a warfarin 0,92; p = 0,10) e del 6,91% annuo con dabigatran 150 mg (rischio relativo rispetto a warfarin 0,91; p = 0,04). I pazienti trattati con dabigatran hanno avuto un numero maggiore di emorragie gastrointestinali e una probabilità doppia di sviluppare dispepsia.

Rivaroxaban è approvato negli Stati Uniti, in Canada e in Europa per la prevenzione di ictus e tromboembolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale/flutter atriale. Nello studio ROCKET-AF in doppio cieco, 14.264 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio CHADS2 medio 3,5) sono stati randomizzati a ricevere rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno con clearance della creatinina 30-49 mL/min) o warfarin (INR 2,0-3,0), monitorando i risultati della terapia per una media di 1,9 anni. L'endpoint primario di efficacia (ictus più tromboembolia sistemica) è stato del 2,2% all'anno nei pazienti trattati con warfarin e dell'1,7% all'anno con rivaroxaban (rischio relativo vs warfarin 0,79; p = 0,015). L'incidenza di emorragie maggiori è stata del 3,4% all'anno nel gruppo warfarin contro il 3,6% nel gruppo rivaroxaban (rischio relativo 1,04; p = 0,58). Si sono verificati significativamente meno sanguinamenti intracranici ma più sanguinamenti gastrointestinali con la terapia con rivaroxaban. L'incidenza di infarto del miocardio è stata dell'1,12% all'anno con warfarin contro lo 0,91% all'anno con rivaroxaban (rischio relativo 0,81; p = 0,121). Il nuovo anticoagulante non ha dimostrato una superiorità clinica complessiva rispetto al warfarin in termini di somma di tutti gli eventi avversi, come ha fatto dabigatran alla dose di 110 mg nello studio RE-LY. Epistassi ed ematuria sono stati significativamente più comuni nei pazienti trattati con rivaroxaban.

L'apixaban non è ancora raccomandato per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale. Nello studio in doppio cieco ARISTOTLE 18, 201 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio CHADS2 medio 2,1) sono stati randomizzati a ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno nei pazienti di età pari o superiore a 80 anni, di peso pari o inferiore a 60 kg e con creatinina plasmatica pari o superiore a 133 μmol/L) o warfarin (INR 2,0-3,0) per una media di 1,8 anni. L'incidenza dell'esito primario (ictus o tromboembolia sistemica) è stata dell'1,60% all'anno nel gruppo warfarin contro l'1,27% all'anno nel gruppo apixaban (rischio relativo 0,79; p = 0,01). L'incidenza di emorragie maggiori è stata del 3,09% all'anno con warfarin contro il 2,13% con apixaban (rischio relativo 0,69; p < 0,001), con una riduzione statisticamente significativa delle emorragie intracraniche e gastrointestinali. L'incidenza combinata di ictus, tromboembolia sistemica, emorragie maggiori e mortalità per tutte le cause è stata del 4,11% all'anno con warfarin contro il 3,17% all'anno con apixaban (rischio relativo 0,85; p < 0,001), e la mortalità complessiva è stata rispettivamente del 3,94% contro il 3,52% (rischio relativo 0,89; p = 0,047). L'infarto miocardico è stato registrato a un tasso dello 0,61% all'anno nei pazienti trattati con warfarin contro lo 0,53% all'anno in quelli trattati con apixaban (rischio relativo 0,88; p = 0,37). Nessun effetto collaterale è stato riscontrato più frequentemente nei pazienti che assumevano apixaban.

Nello studio AVERROES in doppio cieco, 5.599 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio CHADS2 medio 2,0) che per vari motivi non potevano essere trattati con warfarin sono stati randomizzati ad apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno in alcuni pazienti) o aspirina (81-325 mg/die) per una media di 1,1 anni. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa di evidenti differenze nell'esito del trattamento. L'incidenza dell'esito primario (ictus o tromboembolia sistemica) è stata del 3,7% all'anno nei pazienti trattati con aspirina contro l'1,6% all'anno in quelli trattati con apixaban (rischio relativo 0,45; p < 0,001). L'incidenza di emorragie maggiori è stata dell'1,2% all'anno con l'acido acetilsalicilico e dell'1,4% con l'apixaban (rischio relativo 1,13; p = 0,57) senza differenze significative nell'incidenza di emorragie intracraniche o gastrointestinali.

Un altro inibitore del fattore Xa, l'edoxaban, è attualmente confrontato con il warfarin in uno studio randomizzato di fase III, ENGAGE AF - TIMI 48, che coinvolge oltre 20.000 pazienti con fibrillazione atriale.

Pertanto, apixaban, dabigatran 150 mg e rivaroxaban sono più efficaci del warfarin nella prevenzione dell'ictus e del tromboembolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale. Apixaban e dabigatran 110 mg causano meno sanguinamenti del warfarin, mentre dabigatran 150 mg o rivaroxaban non più del warfarin. Tutti i nuovi anticoagulanti causano emorragie intracraniche significativamente meno frequenti rispetto al warfarin.

Pazienti anziani

L'età superiore a 75 anni è un fattore di rischio per ictus ischemico e sanguinamento maggiore. Nello studio RE-LY, l'efficacia di dabigatran 150 mg non è risultata significativamente diversa nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni e in quelli di età inferiore a 75 anni, ma il nuovo anticoagulante ha causato un maggior numero di sanguinamenti nella fascia di età più avanzata. Pertanto, è ragionevole prescrivere dabigatran 110 mg ai pazienti di età pari o superiore a 75 anni. Rivaroxaban e apixaban hanno dimostrato una capacità simile di prevenire il tromboembolismo e il sanguinamento maggiore nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni e in quelli di età inferiore a 75 anni. Tuttavia, sembra ragionevole ridurre la dose di uno qualsiasi dei nuovi anticoagulanti, in particolare dabigatran, nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni e certamente in quelli di età pari o superiore a 80 anni.

Cardiopatia ischemica

È noto che il trattamento con warfarin (INH 1,5 o superiore) per la prevenzione primaria delle complicanze coronariche è efficace quanto l'uso di acido acetilsalicilico. Nella prevenzione secondaria dopo infarto miocardico, la monoterapia con warfarin (INH 2,8-4,8) previene gli eventi coronarici, così come l'acido acetilsalicilico. Il vantaggio di una combinazione di acido acetilsalicilico con clopidogrel nel primo anno dopo la sindrome coronarica acuta (con o senza intervento coronarico percutaneo) è stato dimostrato rispetto al solo warfarin o alla sua combinazione con acido acetilsalicilico.

Non esistono studi clinici randomizzati e controllati dedicati al trattamento antitrombotico in pazienti con fibrillazione atriale affetti anche da coronaropatia (CAD). Nei pazienti a cui vengono prescritti contemporaneamente anticoagulanti orali per la prevenzione dell'ictus e terapia antiaggregante piastrinica per la prevenzione degli eventi coronarici, la cosiddetta "tripla terapia" (un anticoagulante orale, aspirina e un derivato tienopidinico), i nuovi anticoagulanti orali non sono stati confrontati con placebo o aspirina in pazienti con CAD stabile, sindromi coronariche acute o intervento coronarico percutaneo. Tuttavia, negli studi che hanno confrontato i nuovi anticoagulanti orali con warfarin in pazienti con fibrillazione atriale, l'incidenza di eventi coronarici non ha mostrato differenze significative tra i sottogruppi di pazienti con CAD.

Nello studio RE-LY, l'uso di dabigatran è stato associato a una tendenza verso un'aumentata incidenza di infarto miocardico rispetto al warfarin (rischio relativo 1,27; p = 0,12), ma la mortalità complessiva è stata ridotta con il nuovo anticoagulante. Nei pazienti con anamnesi di coronaropatia/infarto miocardico, dabigatran non ha aumentato l'incidenza combinata di infarto miocardico, angina instabile, arresto cardiaco e morte cardiaca rispetto al warfarin (rischio relativo 0,98; p = 0,77), e ha ridotto l'incidenza di ictus o embolia sistemica (rischio relativo 0,88; p = 0,03). Nello studio ROCKET-AF, si è osservata una tendenza verso una riduzione dell'incidenza di infarto miocardico con rivaroxaban e, nel progetto ARISTOTLE, con apixaban. I dati disponibili non suggeriscono una riduzione degli interventi di prevenzione dell'ictus nei pazienti con fibrillazione atriale sottoposti a trattamento per la coronaropatia, né supportano le preoccupazioni circa un rischio maggiore di eventi coronarici con l'uso di nuovi anticoagulanti orali rispetto al warfarin.

In tre studi randomizzati di fase II volti a individuare la dose ottimale del nuovo anticoagulante in triplice terapia rispetto alla combinazione di aspirina/clopidogrel, è stato osservato un aumento significativo dell'incidenza di sanguinamento con la triplice terapia. Allo stesso tempo, non sono state osservate differenze significative nel rischio di eventi coronarici ischemici maggiori. I pazienti con coronaropatia in questi studi erano più giovani rispetto ai partecipanti ai moderni studi sul trattamento della fibrillazione atriale che confrontavano i nuovi anticoagulanti orali con warfarin e non avevano chiare indicazioni per la terapia anticoagulante. Lo studio di fase III ATLAS ACS 2 - TIMI 51, che ha utilizzato rivaroxaban in triplice terapia rispetto alla combinazione di aspirina e clopidogrel, ha rivelato una riduzione statisticamente significativa dell'endpoint primario (il numero totale di decessi cardiovascolari, infarti del miocardio e ictus), ma anche un aumento significativo dell'incidenza di sanguinamento nel gruppo trattato con il nuovo anticoagulante.

Uno studio di fase III simile, APPRAISE-2, che utilizzava apixaban, è stato interrotto precocemente a causa di un'elevata incidenza di emorragie maggiori. Il rischio di emorragia aumenterebbe naturalmente con l'aggiunta di qualsiasi nuovo anticoagulante orale alla duplice terapia antiaggregante, analogamente a quanto si osserva con il warfarin nella "triplice terapia".

Nei pazienti con fibrillazione/flutter atriale in un contesto di coronaropatia stabile, la terapia antitrombotica deve essere selezionata in base al rischio di ictus (aspirina per la maggior parte dei pazienti con un punteggio CHADS2 pari a 0 e un anticoagulante orale per la maggior parte dei pazienti con un punteggio CHADS2 pari o superiore a 1). I pazienti con fibrillazione/flutter atriale che hanno avuto una sindrome coronarica acuta e/o sono stati sottoposti a intervento coronarico percutaneo devono ricevere una terapia antitrombotica selezionata in base a una valutazione equilibrata del rischio di ictus, eventi coronarici ricorrenti e sanguinamento associati all'uso della terapia antitrombotica di combinazione, che nei pazienti ad alto rischio di ictus può includere aspirina, clopidogrel e un anticoagulante orale.

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Limitare l'effetto dei nuovi anticoagulanti orali

Attualmente non esistono farmaci specifici che blocchino l'effetto dei nuovi anticoagulanti orali. In caso di sovradosaggio, si raccomanda di assumere rapidamente un adsorbente che leghi il farmaco nello stomaco. L'emodialisi è raccomandata per rimuovere dabigatran dal sangue, ma non altri anticoagulanti orali che si legano più attivamente alle proteine plasmatiche. I fattori della coagulazione del sangue, come i concentrati del complesso protrombinico o il fattore VII attivato, sono raccomandati in caso di emorragia incontrollata durante il trattamento con tutti i nuovi anticoagulanti orali.

Scelte di anticoagulanti orali

La competizione tra gli anticoagulanti orali si sta sviluppando dinamicamente sotto la stretta attenzione degli specialisti. Le conclusioni basate su confronti indiretti di nuovi farmaci tra loro potrebbero essere errate, poiché sussistono differenze significative tra gli studi. Allo stesso tempo, non sono previsti confronti diretti tra i nuovi anticoagulanti orali in ampi studi randomizzati. Pertanto, è necessario tenere conto della conclusione che ciascuno dei tre nuovi anticoagulanti è significativamente più efficace del warfarin a qualsiasi rischio di tromboembolia nei pazienti con fibrillazione atriale, ma la loro superiorità è particolarmente evidente con un numero maggiore di punti CHA2DS2-Vasc. Tutti i nuovi anticoagulanti orali causano meno emorragie intracraniche rispetto al warfarin.

I probabili candidati al trattamento con dabigatran, rivaroxaban o apixaban includono pazienti non disposti ad assumere warfarin, nuovi pazienti che non assumono anticoagulanti orali e quelli con INR labile durante il trattamento con warfarin. I pazienti con INR stabile durante il trattamento con warfarin possono essere trasferiti a uno degli agenti più recenti, ma questo non può essere l'obiettivo primario al momento. L'automonitoraggio dell'INR domiciliare da parte dei pazienti, che sta rapidamente guadagnando popolarità in Europa e negli Stati Uniti, è un modo efficace per mantenere il grado di ipocoagulazione entro i limiti terapeutici e dovrebbe portare a risultati migliori con il warfarin.

Nella scelta tra dabigatran e rivaroxaban, attualmente disponibili, bisogna tenere conto di alcuni limiti del primo (problemi di impiego in caso di grave malattia renale cronica, necessità di ridurre la dose in età avanzata) e di una certa praticità del secondo (somministrazione una volta al giorno).

Prof. SG Kanorsky. Prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale: il problema della scelta dell'anticoagulante orale // International Medical Journal - N. 3 - 2012