Prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale: il problema di scegliere un anticoagulante orale

La fibrillazione atriale (FA) è una delle principali cause di ictus negli anziani. La sua prevalenza è di 4,5 milioni di persone nell'Unione europea e più di 3 milioni di persone negli Stati Uniti con un previsto aumento del numero di americani con fibrillazione atriale a 7,5 milioni di persone entro il 2050. L'incidenza della fibrillazione atriale aumenta con l'età, quindi, in relazione con l'invecchiamento della popolazione il problema ha cardioembolico l'ictus sta aumentando costantemente.

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Prevenzione dell'ictus in pazienti con fibrillazione atriale non valvolare e malattia renale cronica

La malattia renale cronica (CKD) si riscontra spesso in pazienti con fibrillazione atriale e può influenzare il metabolismo dei farmaci, la frequenza di sanguinamento e ictus. Pertanto, la scelta di una terapia sicura ed efficace per la fibrillazione atriale richiede una valutazione accurata della funzione renale.

Studi randomizzati prevenzione dell'ictus / supporto tromboembolia sistemica l'uso di anticoagulanti orali nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare di almeno 30 ml / min / 1,73 m2. Negli studi clinici di farmaci antiaggreganti e anticoagulanti orali nei pazienti con fibrillazione atriale pazienti esclusi con funzione renale grave (velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 30 ml / min / 1,73 m2), tuttavia i risultati del trattamento di questi pazienti non sono disponibili.

Un'analisi retrospettiva di 46 studi di coorte (n = 41 425) in pazienti non necessariamente con fibrillazione atriale sottoposti ad emodialisi, trovato mortalità aumentata come risultato della terapia con warfarin (rischio relativo 1,27), clopidogrel (rischio relativo 1,24) e acido acetilsalicilico ( rischio relativo 1.06).

I pazienti con fibrillazione atriale che ricevono un anticoagulante orale devono determinare almeno annualmente il livello di creatinina e calcolare il tasso di filtrazione glomerulare. Nella malattia renale cronica e velocità di filtrazione glomerulare di oltre 30 ml / min / 1,73 m2 terapia antitrombotica è condotta secondo la valutazione del rischio di ictus CHADS2 come raccomandato per pazienti con fibrillazione atriale e funzione renale normale. Quando la velocità di filtrazione glomerulare di 15-30 ml / min / 1,73 m2 in assenza di terapia antitrombotica di dialisi viene eseguita dagli stessi principi, ma il farmaco preferito è warfarin in assenza di dati per nuovi anticoagulanti in pazienti con malattia renale cronica. Si consiglia di considerare la possibilità di ridurre la dose del farmaco selezionato. Quando la fibrillazione atriale nei pazienti con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 15 ml / min / 1,73 m2 ed emodialisi non sono raccomandati anticoagulanti orali e acido acetilsalicilico per la prevenzione di ictus.

Predire il rischio di ictus

E 'noto che il rischio di ictus e di embolia sistemica parossistica, persistente e fibrillazione atriale permanente non differire significativamente, una maggiore influenza su di lui hanno altri fattori clinici. Secondo il calcolo del rischio del sistema CHADS2 ictus nei pazienti con fibrillazione atriale viene assegnato un punteggio di 1 in presenza di insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età 75 anni di età e il diabete, oltre a 2 punti - a ictus o attacco ischemico transitorio nella storia. Ogni punteggio scala CHADS2 ulteriori accompagnata da un aumento di incidenza annuale di ictus di circa il 2,0% (da 1,9% a 0 punti al 18,2% a 6 punti). Modifiche correlate a valutazione dettagliata del rischio nei pazienti con un basso numero di punti inclusi nei 2010 European Society of Cardiology raccomandazioni per la fibrillazione atriale come sistema CHA2DS2-Vasc. Con analogie con CHADS2, il nuovo sistema è stimato a 2 punti di età del paziente con fibrillazione atriale superiore ai 75 anni e in aggiunta dà 1 punto per l'età 65-74 anni, le malattie cardiovascolari (infarto del miocardio, malattia arteriosa periferica, placche di grandi dimensioni in aorta) e la femmina piano. Le raccomandazioni della Società Europea di Cardiologia assunto applicazione CHADS2 in primo luogo, un CHA2DS2-Vasc - per aggiornare la probabilità della sua corsa a basso rischio (punteggio 0-1 CHADS2).

Rischio di sanguinamento

L'efficacia della terapia antitrombotica per la prevenzione dell'ictus ischemico deve essere bilanciata con il rischio di emorragia abbondante, soprattutto intracerebrale, che spesso porta alla morte. Il rischio di sanguinamento dipende dalle proprietà di specifici farmaci antitrombotici e dalle diverse caratteristiche dei pazienti. Il rischio emorragico aumenterà con l'aumentare dell'intensità antitrombotica della terapia, aumentando in sequenza da:

1. acido acetilsalicilico (75-325 mg / die) o clopidogrel (75 mg / die) in monoterapia, ulteriormente
2. combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel, quindi
3. dabigatran 110 mg due volte al giorno a
4.  dabigatran 150 mg due volte al giorno, rivaroxaban e antagonisti della vitamina K.

Terapia Apiksabanom è associata ad un minor rischio di emorragia di antagonisti della vitamina K per l'ultima rischio di emorragia dipende dal rapporto internazionale normalizzato (MHO) nel corso del trattamento, controllo della qualità, durata del trattamento (ad alto rischio durante le prime settimane), nonché la stabilità comportamento alimentare e assunzione di farmaci che possono modificare l'attività della terapia. Il rischio di sanguinamento è probabilmente più elevato nella pratica clinica generale che negli studi clinici strettamente controllati.

Le raccomandazioni della Società Europea di Cardiologi per la Fibrillazione Atriale 2010 includono il sistema di calcolo del rischio di sanguinamento HAS-BLED. I pazienti assegnati 1 punto per la presenza di ipertensione, ictus, o una storia di sanguinamento, labile MHO, anziani (65 anni), del fegato o reni, l'uso di farmaci che promuovono sanguinamento o abuso di alcool. Il rischio di sanguinamento può variare dall'1% (0-1 punti) al 12,5% (5 punti).

Molti dei fattori che determinano il rischio di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, mentre predire il rischio di emorragia, ma la prima è di solito una complicazione di un secondo più duro. Circa il 70% degli ictus associato a fibrillazione atriale, portare alla morte o al deficit neurologico grave permanente, mentre il sanguinamento raramente portare alla morte, e sono meno propensi a lasciare conseguenze durature ai sopravvissuti. Solo a basso rischio di ictus in combinazione con un alto rischio di sanguinamento (ad esempio, in giovani pazienti con fibrillazione atriale, senza altri fattori di rischio per l'ictus, ma con un più alto rischio di sanguinamento maggiore a causa di tumori maligni, la storia di sanguinamento, un elevato rischio di infortuni) rapporto rischio / beneficio non a favore della terapia antitrombotica. Inoltre, le preferenze del paziente con fibrillazione atriale sono importanti nel decidere il metodo di terapia per la prevenzione del tromboembolismo.

Anticoagulanti orali di Warfarinin

L'utilità dell'utilizzo dell'acido acetilsalicilico nella prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale è discutibile. Al contrario, warfarin ritenuta farmaco altamente efficace per la prevenzione di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale, riducendo il rischio di questa complicazione del 68% e la mortalità totale - del 26%. Tuttavia, più della metà dei pazienti che hanno dimostrato warfarin, non aveva mai preso, e circa la metà dei pazienti trattati con l'anticoagulante, abbandonato, pur continuando il trattamento solo circa la metà del MHO è nel range terapeutico. Di conseguenza, solo una piccola minoranza di pazienti con fibrillazione atriale viene adeguatamente trattata con warfarin. Il grado di aumento di MHO scelto dalla dose di warfarin è imprevedibile a causa di numerosi fattori che influenzano la farmacocinetica e la farmacodinamica del farmaco. La definizione di MHO, spesso con la correzione della dose di warfarin, è richiesta almeno una volta al mese per essere più propensa a mantenere questa cifra nell'intervallo target 2.0-3.0. Anche con un attento controllo di un ben organizzato MHO range terapeutico Le indagini hanno rivelato circa il 65% dei casi, e nei pazienti con fibrillazione atriale incidenza di sanguinamento è di circa il 3,0% all'anno. Sono stati creati diversi nuovi anticoagulanti orali per evitare alcuni problemi associati all'uso del warfarin. Dabigatran (Pradaxa, Boehringer Ingelheim), rivaroxaban (Xarelto, Bayer) e apixaban (Eliquis, Pfizer / Bristol-Myers Squibb) sono state valutate in ampi studi clinici e sono stati trovati per essere sicuro ed efficace.

Hanno un effetto anticoagulante, inibendo in modo reversibile la trombina (dabigatran) o il fattore Ha (rivaroxaban e apixaban). I livelli massimi di concentrazione nel sangue e l'effetto anticoagulante di questi farmaci si osservano subito dopo l'ingestione. Dopo l'abolizione di questi anticoagulanti, la loro azione viene rapidamente indebolita. Le dosi raccomandate variano poco nei singoli pazienti, non è richiesto il monitoraggio dell'effetto anticoagulante. La riduzione della dose è indicata in pazienti con ridotta funzionalità renale, età avanzata o con basso indice di massa corporea. Tutti i nuovi anticoagulanti orali presentano due inconvenienti: il controllo di laboratorio del loro effetto anticoagulante è un compito complesso, i mezzi per una rapida eliminazione della loro azione non sono ancora disponibili.

L'efficacia e la sicurezza di dabigatran è riconosciuto negli Stati Uniti, Canada ed Europa per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale e flutter atriale. Lo studio RE-LY 18.113 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio medio CHADS2 - 2,1) sono stati randomizzati a dabigatran (110 mg o 150 mg due volte al giorno, in doppio cieco) o warfarin (livello obiettivo MHO - 2,0- 3.0), che sono stati utilizzati dal metodo aperto in media 2.0 anni. L'endpoint primario (ictus o embolia sistemica) è stato registrato ad una frequenza di 1,69% all'anno durante il trattamento con warfarin, 1.53% per anno - dabigatran 110 mg (RR warfarin vs 0.91; p = 0,34) e 1, 11% all'anno - dabigatran 150 mg (rischio relativo contro warfarin 0,66, p <0,001). I tassi di sanguinamento erano 3,36% all'anno in gruppo warfarin, 2.71% - dabigatran 110 mg (RR contro Warfarin 0,8; p = 0,003) e 3,11% - dabigatran 150 mg (RR contro warfarin 0 , 93, p = 0,31). L'incidenza totale di ictus, embolia sistemica, embolia polmonare, infarto miocardico, morte o sanguinamento maggiore era 7,64% all'anno durante il trattamento con warfarin, 7.09% per anno - dabigatran 110 mg (warfarin rischio relativo rispetto 0,92, P = 0,10) e 6,91% all'anno - dabigatran 150 mg (rischio relativo contro warfarin 0,91, p = 0,04). Nei pazienti trattati con dabigatran è stata registrata una maggiore emorragia dal tratto gastrointestinale, raddoppiando la probabilità di dispepsia.

Rivaroxaban è approvato negli Stati Uniti, in Canada e in Europa per la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica nei pazienti con fibrillazione atriale / flutter atriale. In uno studio in doppio cieco ROCKET-AF 14.264 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio medio CHADS2 - 3,5) sono stati randomizzati a ricevere rivaroxaban 20 mg una volta al giorno (15 mg una volta al giorno per la liquidazione creatina di 30-49 ml / min) o warfarin (MHO - 2.0-3.0), monitorando i risultati della terapia in media 1,9 anni. Indicatore di prestazioni chiave (corsa più tromboembolia sistemica) è stata del 2,2% annuo nel warfarin trattati e 1,7% per anno - rivaroxaban (warfarin rischio relativo vs 0,79; p = 0,015). La frequenza di sanguinamento maggiore è stata del 3,4% annualmente nel gruppo Warfarin rispetto al 3,6% nel gruppo rivaroxaban (rischio relativo 1,04, p = 0,58). C'era significativamente meno sanguinamento intracranico, ma più gastrointestinale con la terapia con rivaroxaban. Frequenza di infarto miocardico è stato 1,12% all'anno per warfarin vs 0,91% per anno - rivaroxaban (rischio relativo 0.81, p = 0,121). Generale superiorità clinica al warfarin sulla somma di tutti i risultati negativi come dabigatran alla dose di 110 mg al RE-LY, un nuovo anticoagulante non viene ricevuto. Sanguinamento nasale ed ematuria erano significativamente più comuni nei pazienti trattati con rivaroxaban.

Apixaban non è ancora raccomandato per la prevenzione dell'ictus nella fibrillazione atriale. In uno studio in doppio cieco ARISTOTELE 18.201 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio medio CHADS2 - 2,1) sono stati randomizzati a ricevere apixaban 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno nei pazienti di 80 anni di età, con un peso 60 kg o meno, creatinina plasmatica 133 μmol / lo più) o warfarin (MHO 2.0-3.0) in media per 1,8 anni. La frequenza dei principali risultati (ictus o embolia sistemica) era 1.60% per anno nel gruppo warfarin contro 1,27% all'anno - apixaban (rischio relativo 0,79, p = 0,01). Maggiore tasso di sanguinamento è stata 3,09% per anno con warfarin rispetto 2,13% - apiksabanom (rischio relativo 0,69; p <0,001), con una riduzione statisticamente significativa emorragia intracranica e gastrointestinale. L'incidenza di ictus, embolia sistemica, sanguinamento maggiore e mortalità per qualsiasi causa era 4,11% per anno con warfarin rispetto 3,17% all'anno - apiksabanom (rischio relativo 0,85; p <0.001), e mortalità 3, 94% contro il 3,52% (rischio relativo di 0,89, p = 0,047), rispettivamente. L'infarto miocardico è stato registrato ad una frequenza di 0,61% per anno nei pazienti trattati con warfarin rispetto al 0,53% per anno - apixaban (rischio relativo 0,88; p = 0,37). Nessun effetto collaterale è stato osservato più spesso nei pazienti che assumevano apixaban.

In un doppio cieco AVERROES studio 5599 pazienti con fibrillazione atriale (punteggio medio CHADS2 - 2,0), che per vari motivi non possono essere assegnati warfarin sono stati randomizzati a trattamento apiksabanom 5 mg due volte al giorno (2,5 mg due volte al giorno in singoli pazienti) o con acido acetilsalicilico (81-325 mg / die) in media per 1,1 anni. Lo studio è stato interrotto prematuramente a causa delle apparenti differenze nei risultati della terapia. La frequenza dei principali risultati (ictus o embolia sistemica) era 3,7% all'anno nei pazienti ricezione acido acetilsalicilico contro l'1,6% all'anno - apixaban (rischio relativo 0.45, p <0.001). Maggiore tasso sanguinamento è stata 1,2% per anno quando riceve l'acido acetilsalicilico e 1,4% - apixaban (rischio relativo 1,13, p = 0,57) senza differenze significative nell'incidenza di emorragia intracranica e gastrointestinale.

Un confronto di un altro inibitore del fattore Xa di Edoxaban con warfarin è attualmente in corso in uno studio randomizzato di fase III ENGAGE AF-TIMI 48 che coinvolge più di 20.000 pazienti con fibrillazione atriale.

Pertanto, apiksaban, dabigatran 150 mg e rivaroxaban più efficaci del warfarin prevengono l'ictus e il tromboembolismo sistemico nei pazienti con fibrillazione atriale. Apixaban e dabigatran alla dose di 110 mg causano meno sanguinamento rispetto a warfarin e dabigatran 150 mg o rivaroxaban non è altro che warfarin. Uno qualsiasi dei nuovi anticoagulanti è molto meno probabile che causi sanguinamento intracranico rispetto al warfarin.

Pazienti di età senile

L'età superiore a 75 anni è un fattore di rischio per ictus ischemico e grande sanguinamento. Nello studio RE-LY, l'efficacia di dabiga-tran 150 mg in pazienti di età pari o superiore a 75 anni e inferiore a 75 anni non differiva significativamente, ma il nuovo anticoagulante ha causato più sanguinamento nella fascia di età più avanzata. Pertanto, ai pazienti di età superiore ai 75 anni deve essere prescritto dabigatran in una dose di 110 mg. Rivaroxaban e apixaban hanno mostrato una capacità simile di prevenire il tromboembolismo e causare gravi emorragie nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni e anche di età inferiore ai 75 anni. Tuttavia, sembra ragionevole ridurre la dose di uno qualsiasi dei nuovi anticoagulanti, specialmente dabigatran, in pazienti di età superiore ai 75 anni e, certamente, in 80 anni.

Cardiopatia ischemica

E 'noto che il trattamento con warfarin (MHO 1,5 o più) la prevenzione primaria delle complicanze coronariche nel modo più efficace l'uso di acido acetilsalicilico. Nella prevenzione secondaria, dopo infarto miocardico warfarin monoterapia (MHO 2,8-4,8) impedisce eventi coronarici, come l'acido acetilsalicilico. Il vantaggio della combinazione di acido acetilsalicilico e clopidogrel nel primo anno dopo sindrome coronarica acuta (con intervento coronarico percutaneo o senza) rispetto al solo warfarin o la sua associazione con acido acetilsalicilico.

Non esistono specifici studi randomizzati controllati di terapia antitrombotica nei pazienti con fibrillazione atriale che soffrono anche la malattia coronarica (CHD). I pazienti che visualizza contemporaneamente anticoagulanti orali per la prevenzione di ictus e terapia antiaggregante per la prevenzione di eventi coronarici, cosiddetti "triplice terapia" (anticoagulante orale, acido acetilsalicilico e tienopiridina derivato), nuovi anticoagulanti orali non sono stati confrontati con un placebo o aspirina con CAD stabile, sindromi coronariche acute o intervento coronarico percutaneo. Nel frattempo, in uno studio di confronto il nuovo anticoagulante orale con warfarin nei pazienti con fibrillazione atriale, la frequenza di eventi coronarici nei sottogruppi di pazienti affetti da malattia coronarica non ha mostrato differenze significative.

L'uso di dabigatran nello studio RE-LY è stato accompagnato da una tendenza a migliorare infarto miocardico rispetto al trattamento con warfarin (rischio relativo 1.27, p = 0,12), ma la mortalità generale è diminuita in caso di nuove anticoagulante. Nei pazienti con malattia coronarica / infarto miocardico dabigatran non ha aumentato l'incidenza totale di infarto del miocardio, angina instabile, insufficienza cardiaca e morte cardiaca rispetto a warfarin (rischio relativo 0,98, p = 0,77) ha ridotto l'incidenza di ictus o embolia sistemica ( rischio relativo 0,88, p = 0,03). In ROCKET-AF studio ha mostrato un trend verso ridotta incidenza di infarto miocardico durante l'assunzione di rivaroxaban, e il progetto ARISTOTELE - apixaban. I dati disponibili non suggeriscono misure di riduzione per la prevenzione di ictus nei pazienti con fibrillazione atriale trattati con malattia coronarica, e non confermano i timori di un maggiore rischio di eventi coronarici nel caso di nuovi anticoagulanti orali, rispetto a warfarin.

I II studi randomizzati di fase tre, al fine di trovare la dose ottimale di anticoagulante nella parte nuova della terapia di combinazione tripla contro l'aspirina / clopidogrel hanno mostrato un aumento significativo sanguinamento al "triplice terapia". Non ci sono state differenze significative nel rischio di eventi coronarici ischemici maggiori. I pazienti con malattia coronarica in questi studi erano più giovani rispetto ai partecipanti della ricerca attuale il trattamento della fibrillazione atriale, rispetto i nuovi anticoagulanti orali con warfarin, e non hanno una chiara indicazione per la terapia anticoagulante. III Fase di studio ATLAS ACS 2 - TIMI 51 con rivaroxaban nel "triplice terapia" contro una combinazione di acido acetilsalicilico più clopidogrel ha mostrato una riduzione statisticamente significativa nell'endpoint primario (morte cardiovascolare totale, attacchi di cuore e ictus), ma un aumento significativo nella frequenza sanguinamento nel nuovo gruppo anticoagulante.

Un simile studio di fase III di APPRAISE-2, in cui è stato utilizzato apixaban, è stato interrotto prematuramente a causa dell'elevata incidenza di sanguinamento di grandi dimensioni. Il rischio di sanguinamento dovrebbe naturalmente aumentare con l'aggiunta di qualsiasi nuovo anticoagulante orale a doppia terapia antipiastrinica, simile a quanto osservato con l'uso di warfarin come parte della "tripla terapia".

Apparentemente, in pazienti con fibrillazione atriale / flutter atriale mezzo terapia CAD antitrombotica stabile dovrebbe essere selezionato per quanto riguarda il rischio di ictus (acido acetilsalicilico per la maggior parte dei pazienti con 0 punti per CHADS2 e anticoagulante orale per la maggior parte dei pazienti con uno o più punti CHADS2). I pazienti con fibrillazione atriale / flutter atriale, che hanno subito una sindrome coronarica acuta e / o sottoposti a intervento coronarico percutaneo, devono ricevere un trattamento antitrombotico che viene selezionato sulla base di una corsa di valutazione del rischio equilibrato, eventi coronarici ricorrenti, così come sanguinamento associato all'uso di una combinazione di terapia antitrombotica, che in pazienti ad alto rischio di ictus possono includere l'aspirina, clopidogrel e anticoagulanti orali.

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Limitare l'effetto di nuovi anticoagulanti orali

Attualmente non ci sono farmaci speciali che bloccano l'effetto di nuovi anticoagulanti orali. In caso di sovradosaggio, si consiglia di assumere rapidamente il sorbente, che legherà il farmaco nello stomaco. Si raccomanda l'emodialisi per rimuovere dal sangue di dabigatran, ma non altri anticoagulanti orali, che sono più attivamente legati alle proteine plasmatiche. Fattori di coagulazione del sangue come concentrati di complesso protrombinico o fattore VII attivato sono raccomandati in caso di sanguinamento incontrollato se trattati con tutti i nuovi anticoagulanti orali.

La scelta di anticoagulante orale

La lotta competitiva tra anticoagulanti orali si dispiega dinamicamente sotto l'attenzione degli specialisti. Le conclusioni sulla base di confronti indiretti di nuovi farmaci tra di loro possono essere errate, poiché vi sono differenze significative tra gli studi. Allo stesso tempo, non sono previsti confronti diretti di nuovi anticoagulanti orali in ampi studi randomizzati. Pertanto è necessario tener conto della conclusione che ciascuno dei tre nuovi anticoagulanti significativamente più efficaci del warfarin in qualsiasi rischio di tromboembolia nei pazienti con fibrillazione atriale, ma la loro superiorità è particolarmente evidente al più alto numero di punti CHA2DS2-Vasc. Tutti i nuovi anticoagulanti orali causano meno emorragia intracranica rispetto al warfarin.

Probabili candidati per il trattamento di dabigatran, rivaroxaban o apiksabanom sono i pazienti che non vogliono prendere il warfarin, nuovi pazienti non ricevono anticoagulanti orali, e quelli con labile MHO durante il trattamento con warfarin. I pazienti con MHO stabile con terapia con warfarin possono essere trasferiti a uno dei nuovi farmaci, ma questo non può essere l'obiettivo principale al momento. Autodeterminazione MHO a casa dai pazienti stessi, rapidamente guadagnando popolarità in Europa e negli Stati Uniti, è un modo efficace per mantenere il grado di sangue anticoagulante entro il range terapeutico e dovrebbe portare a risultati migliori del trattamento con warfarin.

Quando si seleziona tra dabigatran attualmente disponibili e rivaroxaban dovrebbero prendere in considerazione prima alcune limitazioni (problemi di utilizzo nella malattia renale cronica grave, la necessità di ridurre il dosaggio in vecchiaia) e una certa convenienza secondo (somministrato una volta al giorno).

Prof. S. G. Kanorsky. Prevenzione del tromboembolismo nei pazienti con fibrillazione atriale: il problema di scegliere un anticoagulante orale / / International Medical Journal - №3 - 2012