Zelboraf

Il farmaco Zelboraf è una piccola molecola di uso interno, e inoltre è un inibitore della chinasi.

Indicazioni Zelboraf

Il farmaco è indicato per l'eliminazione di forme metastatiche o inoperabili di melanoma, mentre una mutazione del tipo BRAF V600 dovrebbe essere trovata nelle sue cellule.

Modulo per il rilascio

È prodotto in compresse con un volume di 240 mg. Un blister contiene 8 compresse. Il pacchetto contiene 7 di tali bolle.

Farmacodinamica

Vemurafenib è un inibitore a basso peso molecolare di uso interno. Sopprime la forma attiva dell'enzima BRAF-chinasi. Si verificano nelle mutazioni del gene BRAF provocano l'attivazione costitutiva diverso tipo attività della proteina BRAF, con conseguente crescita eccessiva segnalazione insieme con la moltiplicazione delle cellule può verificarsi nonostante il fatto che non v'è alcuna comuni patogeni che provocano la crescita. Essere un potente inibitore selettivo di oncogene tipo BRAF, vemurafenib sostanza ritarda segnalazione sul percorso collegato con MAPK. Tra i materiali di partenza di BRAF, il più studiato è il metil etil chetone.

La fosforilazione di questa sostanza sotto l'influenza di BRAF crea una forma attiva di PMEC, e ulteriormente fosforila il chinasi tipo ERK extracellulare chinasi-driven. Il pERK formato come risultato di questo processo passa nel nucleo, inclusi i patogeni trascrizionali che stimolano la riproduzione cellulare e la loro sopravvivenza. I test preclinici in vitro hanno dimostrato che la sostanza di vemurafenib è un potente inibitore della fosforilazione, così come l'attivazione di forme di MEK insieme a ERK. Ciò consente al farmaco di rallentare la moltiplicazione delle cellule tumorali, che, a causa della mutazione BRAF V600, esprimono proteine.

Farmacocinetica

Sostanza farmacocinetica vemurafenib determinata utilizzando l'analisi nekompartmentnogo - è stato studiato I e III fase di azione (20 pazienti che hanno utilizzato il farmaco alla dose di 960 mg due volte al giorno per 15 giorni, e 204 pazienti che assumono farmaci 22 giorni, e ha raggiunto l'equilibrio ... Stato per questo periodo). La concentrazione media di picco e l'AUCo-hh sono rispettivamente di 60 μg / ml e 600 μg / ml.

Quando vemurafenib è usato alla dose di 960 mg 2 r / giorno. (2 tabella. Volume 240 mg) concentrazione di picco nel plasma sanguigno raggiunge dopo circa 4 ore. In caso di utilizzo multiplo di questo farmaco nel dosaggio accumulano sostanza caratterizzato apprezzabile variabilità individuale. I test di Fase II hanno dimostrato che la concentrazione media dopo 4 ore dall'assunzione di farmaci è aumentata da 3,6 μg / ml (1 giorno) a 49 μg / ml (giorno 15). Pertanto, l'intervallo era 5,4-118 μg / ml.

Il cibo che contiene una grande quantità di grasso aumenta la biodisponibilità relativa di una singola dose della sostanza (960 mg). La differenza tra la concentrazione massima e l'AUC per lo stomaco pieno e il digiuno era rispettivamente di 2,6 e 4,7. La concentrazione massima è stata aumentata da 4 a 8 ore, quando una singola dose di medicinale è stata consumata con il cibo.

Allo stato di equilibrio (che avviene al 15 ° giorno circa il 80% dei pazienti) vemurafenib livello mediano nel plasma sanguigno rimane stabile (il livello di concentrazione di utilizzare dosaggio mattino e dopo 2-4 h) - è posto in relazione alla media, il cui tasso - 1.13. È stata osservata anche una notevole variabilità individuale rispetto al contenuto di droga nel plasma sanguigno in uno stato di equilibrio, indipendentemente dalla riduzione della dose.

Il tasso di assorbimento dopo l'uso di droghe in pazienti con una forma metastatica di melanoma è 0,19 h-1 (la variazione individuale è del 101%).

Il volume di distribuzione del principio attivo nei pazienti con una forma metastatica di melanoma è di 91 litri (la variabilità individuale è del 64,8%). Il farmaco si lega bene alle proteine plasmatiche in vitro (oltre il 99%).

Il 95% (in media) del farmaco viene escreto dal corpo per 18 giorni. Circa il 94% viene escreto insieme alle feci e anche meno dell'1% del farmaco viene escreto nelle urine. Poiché il CYP3A4 è l'enzima primario responsabile del processo di scambio di sostanze attive in vitro, i prodotti di degradazione della coniugazione (glucuronidazione insieme alla glicosilazione) sono osservati anche nei pazienti. Tuttavia, nel plasma sanguigno il farmaco rimane in gran parte invariato (95%). Sebbene i processi metabolici non contribuiscano alla formazione della quantità richiesta di prodotti di degradazione nel plasma, l'importanza del metabolismo per il processo di escrezione non può essere esclusa.

Il coefficiente di purificazione di vemurafenib nelle persone con una forma metastatica di melanoma è 29,3 l / die. (la variabilità individuale è del 31,9%). Gli indici delle emivite individuali di vemurafenib sono 56,9 ore (la differenza tra il 5-95% è 29,8-119,5 h).

Dosaggio e somministrazione

Si raccomanda l'uso di 960 mg (4 compresse con un volume di 240 mg) 2 r / giorno, quindi la dose giornaliera è di 1920 mg. Utilizzare il farmaco è richiesto al mattino e alla sera - l'intervallo tra le dosi dovrebbe essere di circa 12 ore Ogni dose può essere utilizzata a stomaco vuoto o con il cibo. Ingerisca completamente il tablet, senza schiacciare o masticare. Lavare con acqua.

L'uso di Zelboraf deve essere continuato fino alla comparsa dei sintomi di progressione della malattia o di un effetto tossico inaccettabile del farmaco.

Quando saltare la ricezione successiva è permesso di prendere questa dose un po 'più tardi, per supportare la modalità (2 p. / D), ma il divario tra i nuovi e perse dosi dovrebbe essere un minimo di 4 ore. Non prendete 2 dosi in una volta. Inoltre, non è consigliabile ridurre il dosaggio del farmaco a meno di 480 mg 2 r / giorno.

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Utilizzare Zelboraf durante la gravidanza

Se si prende in considerazione il meccanismo d'azione dei farmaci, può verificarsi un danno all'embrione. Ma non c'erano test per le donne incinte. Nel processo di test preclinici nei ratti, i segni di teratogenicità di Zelboraf non sono stati trovati.

Pertanto, Zelboraf deve essere assunto solo quando dal suo utilizzo i rischi per il feto sono inferiori ai benefici per la donna. Gli uomini e le donne in età riproduttiva devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile durante l'intero ciclo di trattamento, nonché almeno sei mesi dopo la sua conclusione.

Controindicazioni

Tra le principali controindicazioni:

• intolleranza individuale a vemurafenib, così come altri elementi di medicine nell'anamnesi;
• forma grave di insufficienza epatica o renale;
• mancanza dello scambio di elettrolita dell'acqua corretto (incluso il magnesio), che non può essere corretto;
• SUIQT;
• prima dell'inizio del consumo di droga, l'intervallo QT è> 500 ms;
• l'uso di droghe, che provocano l'allungamento dei valori dell'intervallo QT;
• periodo di allattamento;
• bambini con adolescenti sotto i 18 anni (la sicurezza e l'efficacia del farmaco non sono state confermate).

Effetti collaterali Zelboraf

La maggior parte degli effetti collaterali si verificano: affaticamento grave, eruzioni cutanee, artralgia, fotosensibilità, diarrea, calvizie, nausea, prurito con papillomi. Spesso ci sono stati casi di carcinoma a cellule squamose, che di solito è stato eliminato chirurgicamente.

Tumori (di tipo benigno o maligno o non specificato), compresi i polipi con cisti: il più delle volte è la forma seborroica della cheratosi; spesso si sviluppano nuovi melanomi del tipo primario e cellule basali; il carcinoma a cellule squamose si verifica occasionalmente, non sulla pelle.

Metabolismo: più spesso perdita di peso e appetito.

Gli organi dell'Assemblea nazionale: fondamentalmente - problemi con la percezione del gusto, mal di testa e polineuropatia; anche le vertigini e la paralisi di Bell sono comuni.

Organi visivi: principalmente uveite; Occasionalmente - blocco delle vene retiniche.

Sistema vascolare: vasculite osservata occasionalmente.

Sistema respiratorio: spesso si osserva tosse.

Organi di digestione: i sintomi molto frequenti sono vomito o stitichezza.

Sottocute e pelle: principalmente osservata e papulo Makulo-papulose eruzione, forma attinica cheratosi, pelle secca, ipercheratosi, scottature, eritemi, sindrome mano-piede; anche manifestazioni abbastanza frequenti sono la follicolite, la cheratosi pilar e oltre alla pannicolite (incluso l'eritema nodoso); in alcuni casi - la sindrome di Lyell e l'eritema essudativo maligno.

Sistema muscolo-scheletrico: il più delle volte ci sono sensazioni dolorose agli arti, alle articolazioni, ai muscoli, alla schiena e in aggiunta al dolore muscolo-scheletrico e all'artrite.

Allergia: si possono osservare reazioni di intolleranza quali eritema, shock anafilattico, rash generalizzato, abbassamento della pressione arteriosa. Se si verifica una grave reazione di intolleranza, Zerboraf deve essere sospeso.

Altro: manifestazioni frequenti sono febbre, gonfiore periferico e disturbo astenico.

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Overdose

I segni di un sovradosaggio sono prurito e eruzioni cutanee sulla pelle, nonché un maggiore affaticamento.

In tal caso, è necessario annullare l'uso del farmaco e, invece, fornire un trattamento di supporto. In caso di effetti collaterali, viene eseguita una terapia sintomatica appropriata. Va notato che non esiste un antidoto specifico per questo farmaco.

Interazioni con altri farmaci

Secondo i test in vivo per interagire con altri farmaci (in pazienti con melanoma metastatico) rivelato che vemurafenib - un moderato inibitore di CYP1A2 categorie agiscono, così come induttori del CYP3A4 categoria.

Combinando l'ingrediente attivo con agenti Zelborafa vista terapeutico breve intervallo e metabolizzato con CYP1A2 e CYP3A4, i loro indicatori di concentrazione può variare, non è consigliabile combinarli. Se ciò non è possibile, è necessario fornire in anticipo una riduzione del dosaggio del preparato, che è il substrato di CYP1A2.

Combinazione con vemurafenib solleva 2,6 volte indicatore caffeina AUC (questo tipo di substrato CYP1A2), ma midazolam AUC (questo tipo di substrato CYP3A4) con un tale composto al contrario viene abbassato del 39 per cento. Quando combinato con destrometorfano (CYP2D6 questo tipo di substrato), così come il suo prodotto di degradazione (destrorfano), il suo AUC aumenta approssimativamente un effetto 47% sulla farmacocinetica di destrometorfano. Va notato che non è in grado di essere mediato dalla soppressione del CYP2D6.

Come risultato, combinato con il vemurafenib ricezione può aumentare AUC S-warfarin (questo tipo di substrato CYP2C9) del 18%, tuttavia, l'attenzione dovrebbe combinarlo con warfarin, inseguimento ulteriormente indicatori INR.

Le informazioni ottenute secondo uno studio in vitro, ha rivelato che vemurafenib - un tipo di substrato di CYP3A4, in modo che in combinazione con forti induttori o inibitori di CYP3A4 possono cambiare il tipo di concentrazione. Potenti inibitori del tipo CYP3A4 (come ketoconazolo con itraconazolo, claritromicina e, iefazadon e atazanavir e aggiunta saquinavir, ritonavir, nelifnavir e indinavir, e con essi, telitromicina e voriconazolo) e induttori di tipo CYP3A4 (come fenitoina carbamazepina, rifampicina, rifabutina e rifapentina con fenobarbital) deve fare attenzione ad utilizzare in contemporanea con vemurafenib.

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Condizioni di archiviazione

Conservare la medicina in un luogo chiuso dalla luce solare, per accedere ai bambini e all'umidità. Condizioni di temperatura - non più di 30 ° С.

Data di scadenza

Zelboraf può essere utilizzato per 2 anni dalla data di produzione del medicinale.