Zelboraf

Il farmaco Zelboraf è una piccola molecola per uso interno e, inoltre, è un inibitore della chinasi.

Indicazioni Zelboraf

Il farmaco è indicato per il trattamento delle forme metastatiche o inoperabili di melanoma, nel qual caso deve essere riscontrata nelle sue cellule la mutazione BRAF V600.

Modulo per il rilascio

Disponibile in compresse da 240 mg. Un blister contiene 8 compresse. La confezione contiene 7 blister.

Farmacodinamica

Vemurafenib è un inibitore a piccole molecole per uso interno. Inibisce la forma attiva dell'enzima chinasi BRAF. Diverse mutazioni che si verificano nel gene BRAF provocano l'attivazione costitutiva della proteina di tipo BRAF, a seguito della quale può verificarsi un'eccessiva segnalazione associata a proliferazione cellulare in assenza dei tipici stimoli che inducono la crescita. Essendo un potente inibitore selettivo dell'oncogene di tipo BRAF, vemurafenib rallenta la segnalazione lungo la via associata alle MAPK. Tra le sostanze BRAF originali, il metiletilchetone è considerato il più studiato.

La fosforilazione di questa sostanza sotto l'influenza di BRAF crea una forma attiva di pMEK, che a sua volta fosforila una chinasi extracellulare a comando controllato di tipo ERK. La pERK risultante passa nel nucleo, includendo eccitatori trascrizionali che stimolano la proliferazione cellulare e la loro sopravvivenza. Test preclinici in vitro hanno dimostrato che la sostanza vemurafenib è un forte inibitore della fosforilazione e dell'attivazione delle forme di MEK insieme a ERK. Ciò consente al farmaco di rallentare la proliferazione delle cellule tumorali che esprimono proteine a causa di una mutazione BRAF V600.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di vemurafenib è stata determinata utilizzando un'analisi non compartimentale: sono state studiate le fasi I e III dell'azione (20 pazienti che hanno assunto il farmaco alla dose di 960 mg due volte al giorno per 15 giorni e 204 pazienti che hanno assunto il farmaco per 22 giorni e hanno raggiunto lo stato stazionario durante questo periodo). La concentrazione media di picco e l'AUCo-hh erano rispettivamente di 60 μg/mL e 600 μg h/mL.

Quando vemurafenib viene assunto alla dose di 960 mg due volte al giorno (2 compresse da 240 mg), il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto dopo circa 4 ore. In caso di uso ripetuto del farmaco a questo dosaggio, si verifica un accumulo della sostanza, caratterizzato da una significativa variabilità individuale. I test di Fase II hanno mostrato che i valori medi di concentrazione 4 ore dopo l'assunzione del farmaco sono aumentati da 3,6 μg/ml (giorno 1) a 49 μg/ml (giorno 15). Pertanto, l'intervallo era compreso tra 5,4 e 118 μg/ml.

Gli alimenti contenenti un'elevata quantità di grassi aumentano la biodisponibilità relativa di una singola dose della sostanza (960 mg). La differenza tra i valori di concentrazione di picco e di AUC a stomaco pieno e a stomaco vuoto è stata rispettivamente di 2,6 e 4,7. L'indicatore di concentrazione di picco è aumentato da 4 a 8 ore quando una singola dose del farmaco è stata assunta con il cibo.

Allo stato stazionario (che si verifica entro il 15° giorno in circa l'80% dei pazienti), i livelli plasmatici medi di vemurafenib rimangono stabili (dosaggio pre-mattutino e 2-4 ore post-mortem), come indicato da un rapporto medio di 1,13. È stata osservata anche una considerevole variabilità interindividuale nei livelli plasmatici di vemurafenib allo stato stazionario, indipendentemente dalla riduzione della dose.

La velocità di assorbimento dopo somministrazione del farmaco nei pazienti con melanoma metastatico è pari a 0,19 h'1 (con variabilità individuale pari al 101%).

Il volume di distribuzione del principio attivo nei pazienti con melanoma metastatico è di 91 l (la variabilità individuale è del 64,8%). Il farmaco si lega bene alle proteine plasmatiche in vitro (l'indicatore è superiore al 99%).

Il 95% (in media) della dose di farmaco viene escreto dall'organismo entro 18 giorni. Circa il 94% viene escreto nelle feci e meno dell'1% del farmaco viene escreto nelle urine. Poiché il CYP3A4 è l'enzima principale responsabile del processo di metabolismo del principio attivo in vitro, nei pazienti si osservano anche prodotti di degradazione di coniugazione (glucuronidazione con glicosilazione). Tuttavia, il farmaco rimane sostanzialmente invariato nel plasma sanguigno (95%). Sebbene i processi metabolici non contribuiscano alla formazione della quantità necessaria di prodotti di degradazione nel plasma, non si può escludere l'importanza del metabolismo per il processo di escrezione.

La clearance di vemurafenib nei pazienti con melanoma metastatico è di 29,3 L/die (con una variabilità interindividuale del 31,9%). I valori di emivita interindividuale di vemurafenib sono di 56,9 ore (intervallo 5-95%: 29,8-119,5 ore).

Dosaggio e somministrazione

Si raccomanda l'assunzione di 960 mg (4 compresse da 240 mg ciascuna) 2 volte al giorno, per un dosaggio giornaliero di 1920 mg. Il farmaco deve essere assunto al mattino e alla sera, con un intervallo di circa 12 ore tra le dosi. Ogni dose può essere assunta a stomaco vuoto o con i pasti. La compressa deve essere deglutita intera, senza romperla o masticarla. Ingerire con acqua.

L'uso di Zelboraf deve essere continuato fino alla comparsa dei sintomi di progressione della malattia o di effetti tossici inaccettabili del farmaco.

Se si dimentica una dose, è possibile assumerla un po' più tardi per mantenere la dose corretta (2 volte al giorno), ma l'intervallo tra la dose dimenticata e quella successiva deve essere di almeno 4 ore. Non è possibile assumere 2 dosi contemporaneamente. Si sconsiglia inoltre di ridurre il dosaggio del farmaco a meno di 480 mg 2 volte al giorno.

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Utilizzare Zelboraf durante la gravidanza

Considerato il meccanismo d'azione del farmaco, potrebbero verificarsi danni all'embrione. Tuttavia, il farmaco non è stato testato su donne in gravidanza. Non sono stati riscontrati segni di teratogenicità di Zelboraf durante i test preclinici sui ratti.

Pertanto, si raccomanda di assumere Zelboraf solo quando i rischi per il feto derivanti dal suo utilizzo sono inferiori ai benefici per la donna. Uomini e donne in età riproduttiva devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per l'intera durata del trattamento e per almeno sei mesi dopo la sua interruzione.

Controindicazioni

Tra le principali controindicazioni:

• intolleranza individuale al vemurafenib, nonché ad altri elementi del farmaco presenti nell'anamnesi;
• grave insufficienza epatica o renale;
• mancanza di un corretto equilibrio idrico-elettrolitico (incluso il magnesio), che non può essere corretto;
• SUIQT;
• prima di iniziare l'assunzione del farmaco, l'intervallo QT corretto è >500 ms;
• uso di farmaci che provocano il prolungamento dell'intervallo QT;
• periodo di allattamento;
• bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni (la sicurezza e l'efficacia del farmaco non sono state confermate).

Effetti collaterali Zelboraf

Gli effetti collaterali più comuni sono: grave affaticamento, eruzioni cutanee, artralgia, nonché fotosensibilità, diarrea, calvizie, nausea, prurito cutaneo con papillomi. Sono stati riscontrati frequenti casi di carcinoma a cellule squamose, solitamente rimosso chirurgicamente.

Tumori (benigni, maligni o di tipo non specificato), compresi polipi con cisti: il più delle volte si tratta della forma seborroica della cheratosi; spesso si verificano anche melanomi di nuova formazione di tipo primario e basalioma; occasionalmente si osserva un carcinoma a cellule squamose, non localizzato sulla pelle.

Metabolismo: più comunemente perdita di peso e perdita di appetito.

Nerses: Principalmente disturbi del gusto, mal di testa e polineuropatia; sono comuni anche vertigini e paralisi di Bell.

Organi visivi: principalmente uveite; occasionalmente – occlusione della vena retinica.

Sistema vascolare: occasionalmente si osserva vasculite.

Apparato respiratorio: spesso si osserva tosse.

Organi digestivi: vomito o stitichezza sono sintomi molto comuni.

Tessuti cutanei e sottocutanei: si osservano principalmente eruzioni cutanee papulari e maculopapulari, cheratosi attinica, secchezza della pelle, ipercheratosi, scottature solari, eritema, sindrome palmoplantare; sono anche manifestazioni abbastanza comuni follicolite, cheratosi pilare e pannicolite (incluso eritema nodoso); in alcuni casi, sindrome di Lyell ed eritema essudativo maligno.

Sistema muscoloscheletrico: i dolori più comuni si riscontrano negli arti, nelle articolazioni, nei muscoli, nella schiena e, oltre a questo, dolori muscoloscheletrici e artrite.

Allergia: possono verificarsi reazioni di intolleranza come eritema, shock anafilattico, eruzione cutanea generalizzata e calo della pressione sanguigna. In caso di grave reazione di intolleranza, interrompere l'ulteriore utilizzo di Zelboraf.

Altri: Le manifestazioni frequenti includono febbre, edema periferico e disturbi astenici.

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Overdose

I sintomi del sovradosaggio includono prurito ed eruzioni cutanee, nonché aumento della stanchezza.

In questo caso, è necessario interrompere l'assunzione del farmaco e iniziare un trattamento di supporto. In caso di comparsa di effetti collaterali, si procede con un'adeguata terapia sintomatica. È importante sottolineare che non esiste un antidoto specifico per questo farmaco.

Interazioni con altri farmaci

Sulla base di test di interazione farmacologica in vivo su pazienti affetti da melanoma metastatico, è stato scoperto che il vemurafenib è un inibitore moderato del CYP1A2 e un induttore del CYP3A4.

A seguito della combinazione del principio attivo di Zelboraf con agenti che hanno un intervallo di trattamento breve e sono metabolizzati dal CYP1A2 e dal CYP3A4, i loro indicatori di concentrazione potrebbero variare, pertanto la loro combinazione non è raccomandata. Se ciò non fosse possibile, è necessario prevedere preliminarmente una riduzione del dosaggio del farmaco che è un substrato del CYP1A2.

L'associazione con vemurafenib aumenta l'AUC della caffeina (un substrato del CYP1A2) di 2,6 volte, mentre l'AUC del midazolam (un substrato del CYP3A4) diminuisce del 39%. In associazione con destrometorfano (un substrato del CYP2D6) e il suo prodotto di degradazione (destrofano), l'AUC aumenta grazie a un effetto di circa il 47% sulla farmacocinetica del destrometorfano. È importante notare che l'inibizione del CYP2D6 non è in grado di mediare l'effetto di questo farmaco.

In seguito alla somministrazione concomitante con vemurafenib è possibile un aumento dell'AUC dell'S-warfarin (un substrato del CYP2C9) del 18%, pertanto è necessario associarlo al warfarin con cautela, monitorando inoltre i valori di INR.

I dati in vitro indicano che vemurafenib è un substrato del CYP3A4 e la sua concentrazione può essere alterata in caso di co-somministrazione con potenti induttori o inibitori del CYP3A4. I potenti inibitori del CYP3A4 (come ketoconazolo con itraconazolo, così come claritromicina, iefazadone e atazanavir, così come saquinavir, ritonavir, nelifanavir e indinavir, così come telitromicina e voriconazolo) e gli induttori del CYP3A4 (come fenitoina con carbamazepina, rifabutina con rifampicina e rifapentina con fenobarbital) devono essere co-somministrati con cautela.

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Condizioni di archiviazione

Il medicinale deve essere conservato in un luogo protetto dalla luce solare, fuori dalla portata dei bambini e dall'umidità. Temperatura: non superiore a 30 °C.

Data di scadenza

L'uso di Zelboraf è approvato per 2 anni dalla data di produzione del farmaco.