Ormone paratiroideo del sangue

La concentrazione di riferimento (norma) dell'ormone paratiroideo negli adulti è 8-24 ng / l (RIA, N-terminale PTH); Molecola PTH intatta - 10-65 ng / l.

L'ormone paratiroideo - un polipeptide costituito da 84 residui di amminoacidi, è formato e secreto dalle ghiandole paratiroidi sotto forma di proormone ad alto peso molecolare. Il progestinico dopo l'uscita dalle cellule subisce la proteolisi con la formazione dell'ormone paratiroideo. La produzione, la secrezione e la scissione idrolitica dell'ormone paratiroideo regolano la concentrazione di calcio nel sangue. Riducendolo porta alla stimolazione della sintesi e del rilascio dell'ormone e l'abbassamento provoca l'effetto opposto. L'ormone paratiroideo aumenta la concentrazione di calcio e fosfato nel sangue. L'ormone paratiroideo agisce sugli osteoblasti, causando un aumento della demineralizzazione del tessuto osseo. Attivo non solo l'ormone stesso, ma anche il suo peptide amino-terminale (1-34 amminoacidi). È formato dall'idrolisi dell'ormone paratiroideo negli epatociti e nei reni in quantità maggiore, minore è la concentrazione di calcio nel sangue. Negli osteoclasti vengono attivati enzimi che distruggono il materiale intermedio dell'osso e nelle cellule dei tubuli prossimali dei reni viene inibito il riassorbimento inverso dei fosfati. L'assorbimento intestinale di calcio è aumentato.

Il calcio è uno degli elementi necessari nella vita dei mammiferi. Partecipa all'esecuzione di una serie di importanti funzioni extracellulari e intracellulari.

La concentrazione di calcio intracellulare e extracellulare strettamente regolata trasporto direzionale attraverso la membrana cellulare e organelli membrane intracellulari. Questo trasporto selettivo comporta una grande differenza nella concentrazione di calcio intracellulare e extracellulare (più di 1000 volte). Una tale differenza significativa rende il calcio un messaggero intracellulare conveniente. Così, muscolo scheletrico temporaneo aumento della concentrazione di calcio citosolico porta alla sua interazione con le proteine leganti il calcio - troponina C e calmodulina, innescando la contrazione muscolare. L'eccitazione e la contrazione in miocardiociti muscolari lisce ed è anche il calcio dipendente. Inoltre, la concentrazione di calcio intracellulare regola diversi altri processi cellulari mediante l'attivazione della proteina chinasi e fosforilazione enzimi. Il calcio è coinvolto nell'azione e altri messaggeri cellulari - adenosina monofosfato ciclico (cAMP) e inositolo 1,4,5-trifosfato e media così risposta cellulare ad una varietà di ormoni, compresi epinefrii, glucagone, vazonressin, colecistochinina.

In totale, circa 27.000 mmol (circa 1 kg) di calcio sotto forma di idrossiapatite nelle ossa e solo 70 mmol nei fluidi intracellulari ed extracellulari si trovano nel corpo umano. Calcio extracellulare presentato tre forme: ionizzata (o associati con proteine, principalmente albumina) - circa 45-50%, ionizzato (cationi bivalenti) - circa il 45%, e composta dai complessi di calcio-anioni - circa 5%. Pertanto, la concentrazione totale di calcio è significativamente influenzata dal contenuto di albumina nel sangue (quando si determina la concentrazione di calcio totale, si raccomanda sempre di aggiustare questo indice a seconda del contenuto di albumina nel siero). Gli effetti fisiologici del calcio sono causati dal calcio ionizzato (Ca ++).

La concentrazione di calcio ionizzato nel sangue viene mantenuta entro un intervallo molto stretto - 1,0-1,3 mmol / l regolando il flusso di Ca ++ dentro e fuori dello scheletro, e attraverso l'epitelio dei tubuli renali e intestino. Inoltre, come mostrato in figura, una concentrazione stabile di Ca ++ nel fluido extracellulare può essere mantenuto nonostante rilevanti presso alimento, mobilitare un osso di calcio e filtrato dai reni (ad esempio da 10 grammi di Ca ++ nel filtrato renale primario riassorbimento nelle sangue 9,8 g).

Omeostasi del calcio è un meccanismo equilibrato e multi-componente molto complesso, il funzionamento di base che sono recettori di calcio sulle membrane delle cellule che riconoscono livelli fluttuazioni calcio minimi e innescare meccanismi di controllo cellulari (per esempio riduzione calcio porta ad un aumento della secrezione di ormone paratiroideo e diminuita secrezione di calcitonina), e organi effettori e tessuti (ossa, reni, intestino), rispondere agli ormoni kaltsiytropnye da una corrispondente variazione nel trasporto di Ca ++.

Metabolismo del calcio è strettamente correlato con il metabolismo di fosforo (fosfato principalmente - -RO4), e le loro concentrazioni ematiche sono inversamente proporzionali. Questa relazione è particolarmente rilevante per i composti inorganici di fosfato di calcio, che sono il pericolo immediato al corpo a causa della loro insolubilità in sangue. Pertanto, il prodotto delle concentrazioni di calcio totale e fosfato totale del sangue è supportato in un intervallo molto stretto non supera una velocità di 4 (misurato in mmol / l), in quanto il valore di questo indice sopra 5 incipiente precipitazione attiva di sali di fosfato di calcio, causando danni vascolari (e rapido sviluppo di aterosclerosi), calcificazione dei tessuti molli e blocco delle piccole arterie.

I principali mediatori ormonali dell'omeostasi del calcio sono l'ormone paratiroideo, la vitamina D e la calcitonina.

L'ormone paratiroideo, prodotto dalle cellule secretorie delle ghiandole paratiroidi, svolge un ruolo centrale nell'omeostasi del calcio. Le sue azioni coordinate su ossa, reni e intestino portano ad un aumento del trasporto di calcio nel fluido extracellulare e ad un aumento della concentrazione di calcio nel sangue.

L'ormone paratiroideo è una proteina di 84-amminoacidi con una massa di 9500 Da, codificata da un gene situato sul braccio corto dell'11 ° cromosoma. È formato come un ormone pre-pro-paratiroideo da 115 amminoacidi, che cade nel reticolo endoplasmatico, perde il sito di 25 aminoacidi. Il pro grammatone intermedio viene trasportato all'apparato di Golgi, dove un frammento N-terminale di esapeptide viene scisso da esso e viene formata la molecola finale dell'ormone. L'ormone paratiroideo ha un'emivita estremamente breve nel sangue circolante (2-3 minuti), a seguito del quale è scisso nei frammenti C-terminale e N-terminale. Solo il frammento N-terminale (1-34 residui amminoacidici) mantiene l'attività fisiologica. Il regolatore diretto della sintesi e della secrezione dell'ormone paratiroideo è la concentrazione di Ca ++ nel sangue. L'ormone paratiroideo si lega ai recettori specifici delle cellule bersaglio: cellule renali e ossee, fibroblasti. Condrociti, vasi miociti, cellule adipose e trofoblasti placentari.

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Effetto dell'ormone paratiroideo sui reni

Nefrone distale disposta come recettori di PTH e recettori di calcio, permettendo extracellulare Ca ++ per fornire non solo il diretto (attraverso recettori di calcio), ma anche indiretta (attraverso la modulazione del livello di PTH nel sangue) effetto sulle renale omeostasi del calcio componente. Mediatore intracellulare di azione di ormone paratiroideo atti di c-AMP, che escrezione è un marcatore biochimico di attività delle ghiandole paratiroidee. Gli effetti dell'ormone paratiroideo includono:

1. aumentare riassorbimento di Ca ++ nel tubulo distale (allo stesso tempo ad una ripartizione PTH eccesso Ca ++ escrezione nelle urine aumenta a causa dell'aumento di calcio dovuto alla filtrazione ipercalcemia);
2. aumento dell'escrezione di fosfato (agendo sui tubuli prossimale e distale, l'ormone paratiroideo inibisce il trasporto di fosfato Na-dipendente);
3. aumentata escrezione di bicarbonato causa della sua inibizione del riassorbimento nel tubulo prossimale, che porta ad alcalinizzazione urinaria (e se eccessiva secrezione di PTH - una particolare forma tubolare acidosi causa della forte ritiro dal tubolare anione alcalino);
4. aumento della clearance di acqua libera e, quindi, del volume di urina;
5. aumentare l'attività della vitamina D-la-idrossilasi, sintetizzando la forma attiva della vitamina D3, che catalizza il meccanismo di assorbimento del calcio nell'intestino, influenzando così la componente digestiva del metabolismo del calcio.

Di conseguenza, con il sopra descritto in iperparatiroidismo primario a causa di eccessiva azione di PTH suoi effetti renali si manifestano come ipercalciuria, ipofosfatemia, acidosi ipercloremica, poliuria, polidipsia e aumento dell'escrezione della frazione cAMP renale.

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Effetto dell'ormone paratiroideo sull'osso

Ormone paratiroideo okazyaet sia effetti anabolici e catabolici sul tessuto osseo, che possono essere separati come una prima fase dell'azione (Ca ++ mobilizzazione dalle ossa per ripristinare rapidamente l'equilibrio con il liquido extracellulare) e una fase tardiva in cui l'enzima viene stimolata la sintesi di osso (ad esempio enzimi lisosomiali), promuovendo il riassorbimento osseo e il rimodellamento. Il principale punto di applicazione dell'ormone paratiroideo nelle ossa sono gli osteoblasti, poiché gli osteoclasti non sembrano avere recettori ormonali paratiroidi. Sotto l'azione degli osteoblasti ormone paratiroideo produrre una varietà di mediatori, tra i quali un posto particolare è occupato da citochine pro-infiammatorie interleuchina-6 e la differenziazione degli osteoclasti fattore, ha un potente effetto stimolante sulla differenziazione e la proliferazione degli osteoclasti. Gli osteoblasti possono anche inibire la funzione osteoclastica producendo osteoprotegerina. Pertanto, il riassorbimento osseo da parte degli osteoclasti viene mediato indirettamente attraverso gli osteoblasti. Questo aumenta il rilascio di fosfatasi alcalina e l'escrezione urinaria di idrossiprolina, un marker di distruzione della matrice ossea.

L'unico duplice effetto dell'ormone paratiroideo sul tessuto osseo è stato scoperto negli anni '30 del XX secolo, quando era possibile stabilire un'azione non solo riassorbibile, ma anche anabolica sul tessuto osseo. Tuttavia, solo 50 anni dopo, sulla base di studi sperimentali con ormone paratiroideo ricombinante si è saputo che una prolungata costante influenza di un eccesso di ormone paratiroideo ha azione osteorezorbtivnoe e polso flusso intermittente di esso nel sangue stimola rimodellamento osseo [87]. Fino ad oggi, PTH sintetico (di teriparatide) farmaco ha un effetto terapeutico contro l'osteoporosi (e non semplicemente sospendere la sua progressione) del numero autorizzato per l'uso da parte della FDA degli Stati Uniti.

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L'effetto dell'ormone paratiroideo sull'intestino

L'ormone della prostata non ha effetti diretti sull'assorbimento gastrointestinale del calcio. Questi effetti sono mediati attraverso la regolazione della sintesi di vitamina D attiva (l, 25 (OH) 2D3) nei reni.

Altri effetti dell'ormone paratiroideo

Negli esperimenti in vitro, sono stati scoperti altri effetti dell'ormone paratiroideo, il cui ruolo fisiologico non è stato ancora pienamente compreso. Pertanto, è stata chiarita la possibilità di modificare il flusso sanguigno nei vasi intestinali, migliorare la lipolisi negli adipociti, aumentare la gluconeogenesi nel fegato e nei reni.

La vitamina D3, già citata sopra, è il secondo forte agente umorale nel sistema di regolazione dell'omeostasi del calcio. La sua potente azione unidirezionale, causando un aumento di assorbimento del calcio nell'intestino e aumentando la concentrazione di Ca ++ nel sangue, giustifica il nome di questo altro fattore - ormone biosintesi D. La vitamina D è un processo a più fasi complesso. In sangue umano, circa 30 metabolites, i derivati o i precursori della forma 1,25 (OH) 2-dihydroxylated più attiva di un ormone possono esser situati simultaneamente. Il primo passo è la sintesi del idrossilazione all'atomo di carbonio a 25 posizioni dell'anello stirene di vitamina D, che è sia alimentato con il cibo (ergocalciferolo) o prodotto nella pelle sotto l'influenza dei raggi ultravioletti (colecalciferolo). Al secondo stadio, la molecola viene ri-idrossilata in posizione 1a con un enzima specifico dei tubuli renali prossimali - vitamina D-la-idrossilasi. Tra i molti derivati della vitamina D e isoforme, solo tre sono pronunciata attività metabolica - 24,25 (OH) 2D3, l, 24,25 (OH) 3D3 e l, 25 (OH) 2D3, ma solo quest'ultimo agisce unidirezionalmente e 100 volte più forte altre varianti della vitamina. Agendo su specifici recettori del nucleo enterocitario, la vitamina Dg stimola la sintesi di una proteina di trasporto che trasporta il calcio e il fosfato attraverso le membrane cellulari nel sangue. Una relazione negativa inversa tra la concentrazione di 1,25 (OH) 2 di vitamina Dg e l'attività della l-idrossilasi fornisce autoregolazione, che non consente una sovrabbondanza di vitamina D4 attiva.

Esiste anche un moderato effetto osteoritettivo della vitamina D, che si manifesta esclusivamente in presenza dell'ormone paratiroideo. La vitamina Dg esercita anche un effetto reversibile dose-dipendente ritardante sulla sintesi dell'ormone paratiroideo da parte delle ghiandole paratiroidi.

La calcitonina è il terzo componente principale della regolazione ormonale del metabolismo del calcio, ma il suo effetto è molto più debole rispetto ai due agenti precedenti. La calcitonina è una proteina a 32 amminoacidi secreta dalle cellule C parafollicolari della tiroide in risposta ad un aumento della concentrazione di Ca ++ extracellulare. Il suo effetto ipocalcemico si ottiene attraverso l'inibizione dell'attività osteoclastica e un aumento dell'escrezione di calcio nelle urine. Finora, il ruolo fisiologico della calcitonina nell'uomo non è stato pienamente stabilito, poiché il suo effetto sul metabolismo del calcio è insignificante e si sovrappone ad altri meccanismi. La completa assenza di calcitonina dopo tiroidectomia totale non è accompagnata da anomalie fisiologiche e non richiede terapia sostitutiva. Un eccesso significativo di questo ormone, ad esempio, nei pazienti con carcinoma midollare della tiroide, non porta a significative violazioni dell'omeostasi del calcio.

Regolazione della secrezione dell'ormone paratiroideo normale

Il principale regolatore del tasso di secrezione dell'ormone paratiroideo è il calcio extracellulare. Anche una leggera diminuzione della concentrazione di Ca ++ nel sangue provoca un immediato aumento della secrezione di ormone paratiroideo. Questo processo dipende dalla gravità e dalla durata dell'ipocalcemia. La diminuzione primaria a breve termine della concentrazione di Ca ++ determina il rilascio dell'ormone paratiroideo accumulato nei granuli secretori entro i primi secondi. Dopo 15-30 minuti della durata dell'ipocalcemia, aumenta anche la vera sintesi dell'ormone paratiroideo. Se lo stimolo continua ad agire, durante le prime 3-12 ore (nei ratti) si osserva un moderato aumento della concentrazione dell'RNA matrice dell'ormone paratiroideo. L'ipocalcemia prolungata stimola l'ipertrofia e la proliferazione delle cellule paratiroidee, che possono essere rilevate in pochi giorni o settimane.

Il calcio agisce sulle ghiandole paratiroidi (e su altri organi effettrici) attraverso specifici recettori di calcio. Per la prima volta ha suggerito l'esistenza di strutture simili di Brown nel 1991, e in seguito il recettore è stato isolato, clonato, le sue funzioni e la distribuzione sono state studiate. Questo è il primo dei recettori trovati in una persona che riconosce direttamente lo ione, piuttosto che una molecola organica.

Il recettore Ca ++ umano è codificato da un gene sul cromosoma 3ql3-21 e consiste di 1078 amminoacidi. La molecola proteica del recettore è costituita da un ampio segmento extracellulare N-terminale, un nucleo centrale (membrana) e una coda intracitoplasmatica C-terminale corta.

La scoperta del recettore ha permesso di spiegare l'origine dell'ipercalcemia ipocalcica familiare (sono state trovate più di 30 diverse mutazioni del gene recettore nei portatori di questa malattia). Recentemente sono state stabilite anche mutazioni del recettore che causano ipoparatiroidismo familiare.

Ca ++ - recettore è largamente espresso nel corpo, e non solo sugli organi coinvolti nel metabolismo del calcio (ghiandola paratiroidea, rene, tiroide C-cells, osso), ma anche in altri organi (pituitaria, placenta, cheratinociti, mammarie ghiandole, cellule che secernono gastrina).

Recentemente, è stato scoperto un altro recettore di calcio a membrana situato su cellule paratiroidi, placenta, tubuli renali prossimali, il cui ruolo richiede ancora un ulteriore studio del recettore del calcio.

Tra gli altri modulatori della secrezione dell'ormone paratiroideo, si dovrebbe menzionare il magnesio. Il magnesio ionizzato ha un effetto sulla secrezione dell'ormone paratiroideo, simile all'azione del calcio, ma molto meno pronunciato. Un alto livello di Mg ++ nel sangue (può verificarsi con insufficienza renale) porta all'oppressione della secrezione dell'ormone paratiroideo. Allo stesso tempo provoca ipomagnesiemia non aumenta la secrezione di ormone paratiroideo come ci si aspetterebbe una riduzione della sua paradossale che, evidentemente a causa dell'inibizione della sintesi intracellulare PTH con una carenza di ioni magnesio.

La vitamina D, come già accennato, influenza direttamente anche la sintesi dell'ormone paratiroideo attraverso meccanismi di trascrizione genetica. Inoltre, 1,25- (OH) D sopprime la secrezione dell'ormone paratiroideo con basso calcio sierico e aumenta la degradazione intracellulare della sua molecola.

Altri ormoni umani hanno un certo effetto modulante sulla sintesi e la secrezione dell'ormone paratiroideo. Quindi, le catecolamine, che agiscono principalmente attraverso i recettori 6-adrenergici, aumentano la secrezione dell'ormone paratiroideo. Questo è particolarmente pronunciato nell'ipocalcemia. Gli antagonisti dei recettori 6-adrenergici normalmente riducono la concentrazione di ormone paratiroideo nel sangue, ma con iperparatiroidismo questo effetto è minimo a causa di un cambiamento nella sensibilità delle cellule paratiroidee.

I glucocorticoidi, gli estrogeni e il progesterone stimolano la secrezione dell'ormone paratiroideo. Inoltre, gli estrogeni possono modulare la sensibilità delle cellule paratiroidee a Ca ++, influenzare la stimolazione della trascrizione del gene dell'ormone paratiroideo e la sua sintesi.

La secrezione dell'ormone paratiroideo è anche regolata dal ritmo del suo rilascio nel sangue. Quindi, oltre alla secrezione tonica stabile, è stata stabilita una scarica a impulsi, che occupa un totale del 25% del volume totale. Con l'ipocalcemia acuta o l'ipercalcemia, il primo risponde alla componente pulsionale della secrezione e, dopo i primi 30 minuti, anche la secrezione tonificante reagisce.