Farmaci che proteggono dallo stress

Azione Stressprotektivnym, cioè, proteggendola dallo stress in varia misura hanno molti gruppi farmaci farmacologici, ma non tutti, per vari motivi, sono adatti per l'uso profilattico e terapeutico scosse dalla loro introduzione alla vittima allo stesso tempo dovrebbe fornire una soluzione a diversi problemi:

• Protezione contro CNS componente trauma psichico, tra cui l'auto-valutazione di gravità, il loro destino, e di altri fattori sociali, l'istituzione del relativo interessata "comfort psicologico" (ansiolitici e sedativi in futuro in base alle esigenze e agli effetti antidepressivi);
• limitando la severità di uno standard di neuro-vegetativi e neuroendocrini risposte adattative, che sotto forte stress e in incertezze pragmatico comprendono la tensione massima, che porta ad una serie di eventi indesiderati (amplificazione insufficiente dell'attività cardiaca, spasmo dei vasi di resistenza, diminuzione dell'immunità, ulcerazioni della mucosa dello stomaco e dell'intestino e ., ecc) .;
• eliminazione di eccitazione, euforia, potenziamento dell'azione di analgesici somministrati simultaneamente o in sequenza.

L'idea di un profondo blocco neurovegetativo (neuroplegia) a diversi livelli di regolazione delle funzioni vegetative ed endocrine in stato di shock fu espressa per la prima volta da G. Labori (1970). Aveva in mente la creazione di un'insensibilità relativa del corpo con l'aiuto di "cocktail litico", che si basa su una forte neurolettico da un appena aperto mentre il gruppo di fenotiazine (clorpromazina o largaktil, aminozin). La sua potente azione psicosedica centrale fu integrata dall'azione adrenolitica alla periferia; nel "cocktail" c'era anche un antistaminico (diprazina o difenidramina) e m-holinolitik. L'idea era che mediante neyroplegii fuori tutte le risposte centrogenic e riflesse eccesso indesiderate traumi, per ridurre il livello del metabolismo, la temperatura corporea, consumo di ossigeno e quindi trasferire corpo ad un funzionamento a basso livello di energia e reattività.

Tuttavia, la "neuroplagia profonda" era accompagnata da significativi effetti negativi, tra cui la ponderazione dei disturbi circolatori. In questa forma, il metodo del blocco neurovegetativo in caso di trauma da shock non si è giustificato. Metodo di trascinamento estrema e svantaggi di forti neurolettici serie fenotiazina base (clorpromazina, Tisercinum et al.) Con una periferica forte azione e incontrollata alfa-adrenolitica presenta conduce al pericoloso sullo sfondo di ipotensione arteriosa deficit volume sanguigno (BCC) e tachicardia idea compromessa circolanti. Successivamente clorpromazina in dosi minime (0,1-015 mg / kg) è stato talvolta usato per combattere e disturbi del microcircolo vasospasmo dopo il riempimento carenza bcc.

Con l'uso di neurolettici come mezzi psychosedative tornare ai primi anni '70, l'introduzione nella pratica derivati buterofenona clinici, in particolare, droperidolo. Negli anni 1959-1969. è stato introdotto nella pratica di anestesia in combinazione con un fentanil analgesico molto forte sotto forma di un metodo di "neuroleptanalgesia". Dalla neuroplegia, questo metodo differisce fondamentalmente principalmente in due qualità: la neuroleptanalgesia non ha lo scopo di ridurre i processi vitali; è causato da farmaci farmacologici che non esercitano effetti collaterali così pronunciati come aminazina e "cocktail litici". Questo metodo è ampiamente utilizzato ed è ancora usato come base per un'anestesia superficiale, particolarmente per interventi urgenti di shock trauma genicity. Neuroleptanalgesia molto studiato a fondo anestesista, e dei suoi componenti, droperidolo e fentanil - in particolare acciaio utilizzato nelle cliniche e (raramente) preospedaliera assist colpiti con lesioni, ustioni e pazienti con infarto miocardico.

Come le fenotiazine, neurolettici centrale ed effetti antipsicotici associati con droperidolo dofaminoliticheskim proprietà alfa-adrenolitica inoltre droperidolo antiserotoninnym ha un effetto moderato, ma è praticamente privo di antistaminico centrale e m-holinoliticheskogo insita in un modo o nell'altro derivato di fenotiazina. La somma delle proprietà di droperidolo è espressa sotto forma di effetto molto forte psychosedative "totale", uno stato di completa indifferenza verso se stessi e gli altri, pur mantenendo la coscienza e l'atteggiamento critico, la perdita di iniziativa e sollecita. In altre parole, l'effetto centrale di droperidolo in dose sufficiente è molto simile a quella del gruppo di fenotiazine sedativo. Per un certo numero di proprietà superiori a droperidolo clorpromazina, ma forse la differenza più importante è l'effetto "soft" alpha adrenoliticheskoe sulla parete vascolare. Pertanto, in assenza di ipovolemia non causa ipotensione pronunciata e la rimozione di vasospasmo reattiva e moderata diminuzione complessiva resistenza vascolare periferica (OPS) sono utili.

Medicinali per lo stress di vari gruppi utilizzati per la prevenzione e il trattamento dello shock

Natura dell'attività	Aminazina, tizercin e altre feticine	Droperidolo e altri butirrofoni	Sibazon (Seduksen) e altri. Benzodia- zepinы	Ossibutirrato di sodio (dosi subnarcotiche)
Effetto generalizzato	+++	++++	++	++
Ankspoliticheskoe specifico (streseprotektivnoe) dsjstlio			+++	+
Amnesia anterograda	-	-	+	-
Potenziamento dell'anestesia	+++	++++	++	++
Potenziamento dell'analgesia	+++	++++	+	+
Potenziamento della depressione respiratoria da analgesico	+++	+++	+	+
Proprio effetto ipnotico (anestetico generale)			++	+++
Protezione del sistema cardiovascolare dallo stress operativo	+	+	+++	+
Ipotensione arteriosa con BCC ridotta, pericolo di collasso	++++	++	+	+
Azione antiemetica	++	+++	-	-
Effetto protettivo nella modellizzazione dello shock traumatico negli animali	+	++	+++	++
Prevenzione dei danni ai tessuti stressanti			+++	+

Il contenuto del principio attivo in 1 ml di una soluzione di vari farmaci per neuroleptanalgesia (secondo TM Darbinyan, 1969)

La droga	Principio attivo, mg / ml
Fentanil	0.05
Droperidolo	2.5
Talamonal	0,05 (fentanil) + 2,5 (droperidolo)
Innovan (Innovaar)	0,02 (fentanil) + 1,0 (droperidolo)

Per realizzare neuroleptanalgesia sono state anche proposte miscele composte da preparati neuroplegici e analgesici.

Gli studi hanno dimostrato che una miscela di fentanil rottami droperido- in un rapporto di 1: 50 amplifica l'effetto analgesico del fentanil ei suoi effetti collaterali attenuati (vomito, aumento del tono muscolare, e diverse altre reazioni colinergici). Tuttavia, l'uso di farmaci come talamonali o innovativi nel trauma e nello shock non presenta particolari vantaggi rispetto all'uso separato di questi agenti farmacologici, poiché la farmacocinetica di questi farmaci è diversa.

La mancanza generale di neurolettici è l'assenza (o piccola espressione) dell'effetto ansiolitico selettivo, quindi non sopprimono il "nucleo" patologico di paura, ansia, emozioni negative. La soppressione delle risposte somatiche emotive e, in generale, neurogeniche è secondaria alla loro azione psico-sedativa "totale". La dose effettiva utilizzata in stato di shock, e l'anestesia anche in neuroleptanalgesia se non è completata, i neurolettici non producono affidabile amnesia anterograda e la memoria in un paziente sono episodi vissuti in terapia intensiva e durante il funzionamento.

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Benzodiazepine, come farmaci progressivi per lo stress

Relativamente nuovo e, forse, l'approccio più progressivo per proteggere il corpo dallo stress e le sue conseguenze in traumi, infarto miocardico e in altre situazioni shockogene è l'uso di agenti ansiolitici della serie delle benzodiazepine. I primi rappresentanti di questo vasto gruppo (oggi più di 20 benzodiazepine sono utilizzati in tutto il mondo) sono stati introdotti nella pratica clinica nel 1960-1963. (Librium, Valium). Successivamente, negli esperimenti di molti autori, l'effetto protettivo dei derivati delle benzodiazepine è stato dimostrato sotto stress severo e trauma shockogenico (Bazarevich G. Ya. Et al., 1984).

La durata dei farmaci (in minuti) utilizzati per neuroleptanalgesia (secondo TM Darbinian, 1969)

La droga	Inizio dell'azione		Max.		Durata
	W / m	In / in	W / m	In / in	W / m	In / in
Fentanil	5	0.5	15	2	45	30
Droperidolo	15	5	40	20	480	360

Una caratteristica importante è un effetto ansiolitico benzodiazepine selettivo, che è praticamente assente in dosi, mentre aumentano i dosaggi - obschesedativny, anticonvulsivanti, ipnotico e l'analgesia potenzia (da sonnifero a obscheanesteziruyuschego) effetti. Queste proprietà sono dovute all'attivazione di specifici recettori benzodiazepine (BR), che facilitano il trasferimento degli effetti fisiologici di limitazione (dall'apertura di canali di membrana C1 a ioni) nei freni GABAergici sinapsi. Il ligando endogeno per questi recettori non è stata stabilita con precisione, forse è modulante peptide, pubblicato contemporaneamente con il mediatore termina GABAergico. Come risultato dell'effetto di modulazione del peptide (o benzodiazepine) sul complesso GABA recettore è notevolmente facilitata e amplificata dai segnali del freno di trasmissione nelle sinapsi del SNC. Così, in dosi moderate, benzodiazepine aumentano l'efficacia della trasmissione del freno nel cervello dove viene fisiologicamente obbligatorio e incluso in un dato luogo e in questo momento. Studi hanno dimostrato che neurochimici limitarla basa essenzialmente sul principio di retroazione korotkoaksonnye neuroni internuncial a vari livelli del SNC (sistema limbico principalmente emoziogeni, corteccia cerebrale e cervelletto); ritengono che dal 30 al 50% di tutte le sinapsi del cervello siano inibitori del GABA-ergico. Considerando le sinapsi inibitorie del cervello con una trasmissione (peptidergica, purinergico, serotonina et al.), Questa percentuale è aumentata in modo significativo. In altre parole, nel SNC nei suoi diversi livelli c'è un potente e ramificato sistema di frenatura (corto e dlinnoaksonnaya) atta a limitare segnali di eccitazione eccessivi, differenziazione e identificare segnali significativi. Questo è il suo uso durante l'attivazione di emergenza dei sistemi afferenti lesioni scosse genicity è un vero e proprio modo farmacologico per proteggere il cervello e il corpo nel suo complesso.

Sulla base dell'analisi farmacologica, sono stati isolati almeno due tipi di BR. I recettori di tipo I sono principalmente localizzati nel sistema limbico e, apparentemente, nella corteccia cerebrale. Con la loro attivazione, l'effetto ansiolitico e l'effetto anticonvulsivo sono associati, mentre il tipo II BR è responsabile per le proprietà sedative, l'effetto ipnotico ovviamente non svolge una funzione così selettiva ei barbiturici possono interagire con essi. C'è motivo di credere che il potenziamento dell'analgesia e dell'anestesia, a volte osservato depressione respiratoria, sia anche dovuto all'interazione di farmaci con recettori di tipo II. Queste proprietà delle benzodiazepine (ad eccezione della depressione respiratoria) nel caso di una lesione da shock non sono superflue e con manifestazione moderata sono utili. Le preparazioni di benzodiazepine differiscono in qualche modo nello spettro dell'attività farmacologica. Un vantaggio importante di questi è la capacità di servire non solo come mezzo per prevenire lo shock nella fase pre-ospedaliera della cura, ma anche con i farmaci e persino l'anestesia nella clinica. È su queste proprietà delle benzodiazepine (più comunemente usate sibazone - seduxen, diazepam) costruita una delle versioni moderne di "anestesia equilibrata" (tranquilloanalgesia, ataroanalgesia). In realtà, questo metodo differisce dalla neuroleptanalgesia solo sostituendo l'antipsicotico con un ansiolitico. Tuttavia, non solo offre un certo vantaggio in termini di sicurezza, ma ha un numero di proprietà utili aggiuntive: una minaccia minore di ipotensione (non ci sono effetti alfa-adrenolitici periferici). Tuttavia, in base al sibazone (come il droperidolo), non è possibile costruire un'anestesia chirurgica completa: le proprietà ipnotiche non sono sufficientemente espresse. Non adatto a questo e fenozepam.

Uno dei farmaci più promettenti per portare a termine la vittima attraverso tutte le fasi dell'assistenza medica, inclusa quella chirurgica urgente, è considerato rohypnol (flunitrosepam), che ha le qualità necessarie per questo. Tuttavia, tutte le tre sostanze - sibazon, fenozepam Rohypnol e - possiedono durata significativa di azione (T0,5 da 19 a 60 ore), che li rende effetti incontrollabili e eliminazione di un eccesso o depressione postanesthetic residuo presenta notevoli difficoltà. La depressione causata dalle benzodiazepine non è specifica e viene rimossa solo parzialmente dagli antagonisti dell'adenosina (teofillina o eufillina). Negli ultimi anni, un derivato specifico di benzodiazepina antagonista (anexato o flumazenil) -imidazolo di benzodiazepina è stato ottenuto e testato con successo nella clinica. Il farmaco è a bassa tossicità, affidabile e rimuove tutti gli effetti delle benzodiazepine per un periodo di 3-5 ore. Pertanto, il problema di fermare l'eccessiva azione psicodegressiva delle benzodiazepine può essere considerato fondamentalmente risolto.

L'attività comparativa di diazepam (sibazone) e rohypnol (secondo Bergmann H., 1978)

Effetti	Diazepam	Rohypnol
Analgesia	-	-
Potenziamento degli analgesici	+	++++
Azione sedativa	+	+++
Ipnotico (effetto anestetico generale)	-	-n-
Amnesia	+	++
Effetto anticonvulsivante	+	+++

Medio effetto psychosedative dei farmaci di questo gruppo non sono accompagnati da emodinamica deteriorate aggiuntivi, al contrario, proteggendolo da influenze negative Centrogenic può essere utile nello shock cardiogeno, azhiatirovannyh y affetti da lesioni meccaniche e ustioni. Gli svantaggi di sibazone, fenozepam e rohypnol includono insolubilità in acqua. L'uso di soluzioni su glicole propilenico è accompagnato da irritazione dei tessuti e può causare flebiti (3-5%). La possibilità di ottenere benzodiazepine idrosolubili, prive di proprietà irritanti, è stata dimostrata con l'esempio di midazolam e ha aperto la strada a ulteriori ricerche.

Pertanto, il meccanismo di azione e l'importo delle proprietà farmacologiche di benzodiazepine oggi meglio di altri stressprotektivnyh fondi soddisfano la clinica deve essere un componente necessario di un complesso prehospital scossa prevenzione alla terapia precoce nella unità di terapia intensiva, e anche come componente di anestesia bilanciata durante l'intervento chirurgico urgente . La scoperta di uno specifico antidoto alle benzodiazepine rende il loro uso più sicuro.

Un altro approccio per la prevenzione e la terapia di shock neurotropi mezzi associati con l'uso diretto di agonisti dei recettori GABA (oxybutyrate sodio, Phenibutum, pantogamma et al.). Diversamente in realtà GABA ben penetrano la BBB e creano nel cervello concentrazioni necessarie, ea differenza benzodiazepine non provocano "attivazione selettiva" recettori GABA, dove fisiologicamente giustificato in questo momento, e l'attivazione diffusa della loro proporzione alla dose, sostituendo naturale mediatore. Questo dà una diversa gradazione dell'effetto psico-sedativo dalla sedazione all'anestesia; L'effetto di protezione dallo stress si manifesta contro la sedazione e meno selettivo rispetto alla somministrazione di benzodiazepine.

Negli esperimenti e nella clinica, l'effetto anti-shock dell'ossibutirrato di sodio è migliore degli altri. Si manifesta chiaramente in piccole dosi narcotiche e vicine a loro. In queste dosi, il farmaco ha anche un distinto effetto antiipoxico dovuto alla formazione nelle cellule dei redoxiparas a causa della parziale conversione dell'ossibutirrato in acido succinico semialdeidico. Le proprietà anti-ipossiche dell'ossibutirrato contribuiscono all'effetto anti-shock. In generale, l'effetto di protezione dallo stress dell'ossibutirrato di sodio non è selettivo come nelle benzodiazepine, e le proprietà anti-shock e anti-ipossiche sono correlate più con generale e ipnotico.

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