Antidepressivi

Antidepressivi: un gruppo di farmaci psicotropi, tra cui droghe sintetiche di diversa struttura chimica e farmaci di origine naturale (ad esempio l'erba di San Giovanni).

Per quasi mezzo secolo di uso clinico di antidepressivi per la loro sistematizzazione sono stati usati vari approcci metodologici.

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Classificazione farmacodinamica

Si basa su idee sugli effetti che riflettono l'effetto degli antidepressivi su vari sistemi di neurotrasmettitori. Secondo il principale meccanismo d'azione, i farmaci sono suddivisi nei seguenti gruppi:

1. Inibitori della cattura presinaptica di neurotrasmettitori.
2. Bloccanti di percorsi di distruzione metabolica di neuroamine.
3. Attivatori della ricaptazione della serotonina.
4. Antidepressivi con meccanismo d'azione del recettore.

Questa divisione è relativamente arbitraria, poiché riflette solo l'azione farmacologica primaria dell'antidepressivo. Per il lavoro pratico, è importante una valutazione complessiva del profilo farmacologico del preparato, includendo sia il punto principale della sua applicazione che la natura dell'effetto su altri recettori.

Quanto segue è una descrizione di gruppi di antidepressivi non solo registrati nella Federazione Russa, ma anche di quelli usati nelle cliniche straniere. La descrizione di quest'ultimo è fatta al fine di informare i medici praticanti sui pregi e demeriti di un dato farmaco dal moderno arsenale di antidepressivi.

Classificazione mista di antidepressivi

La classificazione fu creata a metà del secolo scorso e prevedeva la separazione dei farmaci in due gruppi principali: inibitori irreversibili della MAO e della TA. Aveva un certo significato clinico, perché in quello stadio di sviluppo della psichiatria hanno dimostrato che una grave depressione endogena rispondere meglio alla terapia, i diuretici tiazidici, e nella depressione nevrotica in modo più efficace la nomina di MAO-inibitori. Quindi, è stato contemporaneamente utilizzato due principi di separazione farmacologica, vale a dire, per la loro struttura chimica e la natura dell'effetto terapeutico. Attualmente, ha un maggiore significato storico, sebbene sia già stato inizialmente identificato, i principi di base per la successiva differenziazione degli antidepressivi.

Classificazione degli antidepressivi per struttura chimica

Nell'aspetto clinico, è poco informativo, poiché non fornisce alcuna idea dell'efficacia o degli effetti collaterali della terapia antidepressiva. Tuttavia, è di grande importanza per la sintesi di nuovi agenti che tengano conto delle loro caratteristiche stereochimiche. Un esempio è l'isolamento di escitalopram, che, insieme all'enantiomero R, entra nella molecola di citalopram. Dopo l'eliminazione di R-citalopram, è stato ottenuto un effetto più potente del nuovo antidepressivo sulla ricaptazione della serotonina, con conseguente maggiore efficacia clinica e migliore tollerabilità rispetto al predecessore. La creazione di questo farmaco ha permesso ai ricercatori di parlare di "modulazione allosterica", che rafforza l'azione antidepressiva, con l'assegnazione di una classe speciale di antidepressivi - inibitori allosterici della ricaptazione della serotonina.

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Inibitori dell'innesto presinaptico dei neuromediatori

Attualmente questi antidepressivi sono più utilizzati nella pratica. La prima ipotesi, che spiega il meccanismo dell'attività antidepressiva di imipramina come antenato di questo gruppo, ha distinto la sua influenza sui sistemi adrenergici. E 'stato ulteriormente sviluppato in J. Glowinski, J. Axelrod (1964), che ha mostrato che imnpramin inibisce la ricaptazione della noradrenalina nelle terminazioni nervose presinaptiche delle fibre, che aumenta la quantità di neurotrasmettitore nella fessura sinaptica. Successivamente, è stato scoperto che l'imipramina inibisce non solo la ricaptazione di norepinefrina, ma anche la serotonina.

Negli stessi anni, sono stati fatti tentativi per primo rilevamento collegamento tra effetti clinici e profilo farmacologico dei primi antidepressivi. È stato suggerito che il blocco della ricaptazione della serotonina, accompagnato dal suo accumulo porta ad un miglioramento dell'umore e noradrenalina blocco ricaptazione correla con una maggiore attività. Tuttavia, sulla base delle ipotesi di partenza è stato difficile spiegare il fatto che l'effetto farmacologico (aumento dei livelli di neurotrasmettitori) antidepressivi si verifica quasi subito, e l'effetto terapeutico si manifesta solo 2-3 settimane. Successivamente si è constatato che l'effetto terapeutico degli antidepressivi non è associato tanto con la ricaptazione dei neurotrasmettitori fenomeno di frenatura, ma con la variazione della sensibilità a lui sinaptici. Ciò ha segnato l'inizio dello sviluppo di ipotesi adattative dell'azione terapeutica degli antidepressivi. Studi hanno dimostrato che l'uso cronico di maggior antidepressivi provoca una serie di variazioni della membrana postsinaptica, come una diminuzione della densità della serotonina 5-NT2- e recettori a2-adrenergici, aumentare il numero di recettori GABA-Ergic e altri. Uno dei nuovi concetti presuppone che i risultati depressione interruzione del lavoro delle reti neurali e il lavoro degli antidepressivi è quello di migliorare i processi di informazione nelle reti danneggiate. Il cuore del danno a queste reti è la violazione dei processi di neuroplasticità. Così, sembra che a lungo la ricezione di antidepressivi aumenta lo sviluppo di nuovi neuroni nell'ippocampo e in altre parti del sistema limbico del cervello. Queste osservazioni sono particolarmente importanti per la comprensione delle cause di un'azione peculiare antidepressivi a destinazione, indipendentemente dal tipo di preparazione: risposta cellulare è in ritardo rispetto al tempo, che spiega il motivo di risposta ritardata al trattamento antidepressivo.

Dopo la scoperta di imipramina, la sintesi di nuovi farmaci era sulla via della creazione di farmaci con una stretta struttura chimica, che sono ancora tradizionalmente chiamati antidepressivi triciclici.

Nella letteratura inglese e russa ci sono differenze nella terminologia. Così, nella letteratura sovietica dal termine "antidepressivi triciclici" (TA) implica unica struttura antidepressivo triciclico, mentre in letteratura inglese nel gruppo TA include farmaci come triciclici o tetraciclici struttura. Questo approccio è artificiale in una certa misura, dal momento che i preparati aventi una struttura tri- e tetraciclica differiscono non solo nella struttura chimica, ma anche nel meccanismo d'azione. Ad esempio, l'antidepressivo tetraciclico mianserin ha un meccanismo d'azione unico, con il quale aumenta il rilascio di norepinefrina bloccando i recettori a2-adrenergici presinaptici.

In futuro, con l'accumulo di esperienza nell'uso clinico, lo sviluppo dei farmaci ha tenuto conto della loro selettività, vale a dire capacità di influenzare selettivamente alcuni recettori. Inibitori non selettivi del reuptake del neurotrasmettitore.

Gli antidepressivi triciclici classici, a seconda del numero di gruppi metilici sul lato azoto - la catena laterale, sono divisi in ammine secondarie e terziarie. Le ammine terziarie comprendono amitriptilina, imipramina e clomipramina; a secondario - nortriptyline, desipramine. Si ritiene che le ammine terziarie hanno una maggiore affinità per i recettori della serotonina, mentre ammine secondarie - a noradrenergico. L'effetto più grande sulla ricaptazione della serotonina dal gruppo di TA classica ha clomipramina. Tutti i preparati relativi alle ammine terziarie hanno all'incirca lo stesso effetto sulla ricaptazione della norepinefrina. Alcuni autori ritengono appropriata selezione TA prevalentemente serotoninergici (C-TA), noradrenalina effetto (H-TA). Secondo S.N. Mosolov (1995), il significato clinico di questa separazione è discutibile ed è legata non solo al fatto che i sistemi noradrenergico e serotoninergico sono strettamente correlati, ma anche con il fatto che la maggior parte del TA mancanza di selettività e bloccato cattura quasi altrettanto presinaptica della noradrenalina e serotonina. Conferma di ciò e del fatto che le ammine terziarie sono metabolizzate nell'organismo a ammine secondarie. Metaboliti attivi di questi farmaci - desipramina, nortriptilina e dezmetilklomipramin trasmissione riguardanti noradrenalina, - partecipare l'effetto olistico di farmaci antidepressivi. Pertanto, la maggior parte delle TA tradizionali sono farmaci che influenzano sia la ricaptazione della serotonina che della norepinefrina. Tutti i rappresentanti di questo gruppo di antidepressivi hanno un effetto molto limitato sulla ricaptazione della dopamina. Simultaneamente, - un composto con un ampio profilo neurochimico e in grado di provocare una pluralità di effetti farmacodinamici secondari. Essi possono influenzare non solo la cattura di monoammine, ma anche nel tipo muscarinico recettori a2-adrenergici colinergici centrali e periferiche, e recettori dell'istamina, ciò che ha causato la maggior parte degli effetti collaterali della terapia.

Gli effetti collaterali dei classici antidepressivi triciclici sono diversi.

Con azione periferica holinoblokiruyuschim TA associata con secchezza delle fauci, midriasi, aumento della pressione intraoculare, interruzione della sistemazione, tachicardia, costipazione (fino a ileo paralitico) e minzione ritardata.

A questo proposito, i farmaci sono controindicati nel glaucoma, iperplasia prostatica. Gli effetti anticolinergici periferici sono dose-dipendenti e scompaiono dopo una diminuzione della dose del farmaco.

Con l'effetto anticolinergico centrale di questi antidepressivi, il possibile sviluppo del delirio e convulsioni convulsive è associato alla loro ammissione. Questi effetti collaterali hanno anche un effetto dose-dipendente. In particolare, il rischio di sviluppare delirium aumenta con una concentrazione di amitriptilina nel sangue che supera i 300 ng / ml ed è più probabile che si verifichi quando la concentrazione raggiunge 450 ng / ml con amitriptilina. Gli effetti anticolinergici possono anche contribuire allo sviluppo della tachicardia.

L'effetto sedativo è associato al blocco di questi recettori H1 dell'istamina antidepressivi. Può essere usato per trattare i disturbi del sonno associati alla depressione, ma la sonnolenza diurna spesso rende la terapia difficile e induce i pazienti ad essere negativi sull'assunzione di farmaci. I preparati con effetto sedativo sono consigliabili per nominare pazienti con grave ansia alla prima | stadi della terapia, ma su una successiva sedazione eccedente rende difficile valutare adeguatamente le condizioni del paziente.

Classico TA ha pronunciato cardiotossicità che appare anomalie di conduzione nel nodo AV e ventricoli del cuore (azione hininopodobnoe), aritmie, diminuzione della contrattilità del miocardio.

Con l'ammissione a lungo termine di TA classica, può essere possibile un aumento dell'appetito, seguito da un aumento del peso corporeo, che aumenta il già alto rischio di formazione di una sindrome metabolica in depressione.

Una seria ragione per cui si dovrebbe essere molto cauti nell'assegnare l'AT classico è la frequenza dei suicidi completati associati a un'overdose del farmaco. In letteratura esiste una correlazione diretta tra la somministrazione di questi rimedi e l'esito fatale dei tentativi di suicidio.

Gli effetti collaterali della terapia causano cautela nell'appuntamento dell'AT classica. Secondo gli standard moderni di terapia per la depressione sviluppati dagli esperti dell'OMS, questi farmaci non sono farmaci di prima linea e il loro uso è raccomandato solo in ambiente ospedaliero per due motivi. In primo luogo, a causa del gran numero di diversi effetti collaterali. In secondo luogo, con la nomina dell'AT classica, è necessaria una titolazione della dose. I pazienti prima della nomina di questi fondi dovrebbero essere sottoposti a un'indagine per escludere disturbi somatici clinicamente significativi. Considerando l'effetto cardiotossico espresso, l'ECG deve essere eseguito prima di prescrivere questo gruppo. I pazienti con un intervallo QT superiore a 450 ms rappresentano un gruppo a rischio per complicanze dal sistema cardiovascolare, quindi l'uso di questi agenti è indesiderabile; la presenza di glaucoma o adenoma della ghiandola prostatica è anche una controindicazione per la nomina dell'AT classica.

Gli SSRI sono un gruppo di farmaci eterogenei nella struttura chimica (composti mono-, bi- e multiciclici), ma con un meccanismo d'azione comune. L'attività antidepressiva degli SSRI è stata dimostrata in un gran numero di studi controllati. Gli SSRI hanno trovato ampia applicazione non solo nel trattamento della depressione, ma anche per il trattamento di malattie dello spettro depressivo (disturbi ossessivo-compulsivi, ansia e fobia, fobia sociale, ecc.). SSRI nella pratica clinica mondiale moderna - farmaci di prima linea per la terapia della depressione. Questo gruppo include 6 antidepressivi; fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, paroxetina, citalopram, escitalopram.

La fluoxetina di tutti gli SSRI ha il più forte effetto inibitorio sui recettori 5-HT2c. L'inibizione di questi recettori influenza l'attività dei sistemi di noradrenalina e dopamina. Questa influenza determina le proprietà di attivazione del farmaco, che sono più pronunciate in esso rispetto ad altri SSRI. Un tale effetto dal punto di vista clinico può essere caratterizzato come indeterminato. Da un lato, l'effetto del farmaco sui recettori 5-HT2c può causare insonnia, aumento dell'ansia, sviluppo della stimolazione. D'altra parte, questa azione farmacologica è auspicabile nei pazienti con ipersonnia, inibizione e depressione apato-anergica.

La sertralina, in contrasto con altri antidepressivi di questo gruppo, ha la capacità di bloccare il ri-assorbimento della dopamina, ma più debole dell'inibizione della ricaptazione della serotonina. L'effetto sul re-uptake della dopamina si verifica quando il farmaco viene utilizzato in grandi dosi. Il risultato di affinità per i recettori della dopamina è la sua capacità di causare sintomi extrapiramidali. Sertralin è efficace nel trattamento delle depressioni malinconiche e prolungate, così come della depressione psicotica.

La fluvoxamina ha un effetto clinico unico, che spieghiamo con le sue proprietà farmacodinamiche secondarie, vale a dire l'effetto sui recettori D1, che sono associati alla stimolazione dell'attività cognitiva. Pertanto, la fluvoxamina può essere considerata un farmaco di scelta nel trattamento della depressione nei pazienti anziani, accompagnata da una grave compromissione cognitiva. Inoltre, la presenza di un effetto positivo sui processi cognitivi e sulla memoria rende appropriato l'uso in pazienti impegnati nel lavoro mentale.

La paroxetina è il più potente inibitore della ricaptazione della serotonina, inoltre è più forte di altri SSRI, inibendo la ricaptazione della noradrenalina. Questo effetto in paroxetina non è così pronunciato come in TA (amitriptilina). Il farmaco, rispetto ad altri SSRI, ha anche la maggiore affinità per i recettori muscarinici. Pertanto, quando si utilizza paroxetina, costipazione, ritenzione urinaria e una tendenza ad aumentare di peso corporeo sono più spesso registrati. Inoltre, ha un effetto sedativo più forte di altri, che può essere usato per curare pazienti con grave ansia.

Citalopram ha la maggiore affinità per i recettori H1 dell'istamina rispetto ad altri SSRI. L'affinità del farmaco per i recettori H1, per esempio, è più di 100 volte superiore a quella della fluvoxamina. Questo è associato alla capacità del citalopram di aumentare la voglia di carboidrati e quindi contribuire allo sviluppo dell'obesità.

L'escitalopram è l'enantiomero S attivo del citalopram. Escitalopram è inerente, e un po 'diverso da altri antidepressivi serotoninergici, meccanismo di azione: interagisce non solo con i primari proteine sito-trasportatore vincolanti di serotonina, ma anche con il sito secondario (allosterico), con conseguente blocco veloce, più potente e persistente di ricaptazione della serotonina a causa dell'effetto modulante del legame allosterico. Allo stesso tempo, escitalopram è caratterizzato da una minore affinità per i recettori H1 dell'istamina rispetto al citalopram.

Gli effetti collaterali degli SSRI sono correlati all'effetto sul powertrain della serotonina. I recettori della serotonina sono ampiamente rappresentati nel sistema nervoso centrale e periferico, così come negli organi e nei tessuti (muscolatura liscia dei bronchi, tratto gastrointestinale, pareti dei vasi, ecc.). Gli effetti collaterali più frequenti sono i disturbi del tratto gastrointestinale: nausea, meno spesso vomito, diarrea (a causa di un'eccessiva stimolazione dei recettori 5-HT3 del sottotipo 3 della serotonina). Questi disturbi sono molto spesso (nel 25-40% dei casi) si verificano nelle prime fasi della terapia e sono transitori. Per ridurre la probabilità del loro verificarsi, si raccomanda di iniziare la terapia con basse dosi giornaliere di farmaci con conseguente aumento di 4-5 giorni di trattamento.

Eccitazione di recettori della serotonina può essere accompagnata da tremore, iperreflessia, incoordinazione, disartria, mal di testa. Circa il 30% dei pazienti nei pazienti trattati con SSRI (specialmente paroxetina, sertralina) suggerisce che la disfunzione sessuale, manifesta in un indebolimento di erezione, eiaculazione di ritardo, anorgasmia parziale o completa, che spesso porta a sotto-rifiuto di continuare la terapia. Questi effetti indesiderati sono dose-dipendenti, come e quando si verificano raccomandano di ridurre la dose del farmaco.

La più pericolosa complicazione della terapia con questi antidepressivi è la "sindrome serotoninergica". Secondo S.N. Mosolova et al. (1995), le manifestazioni iniziali della sindrome serotoninergica interessano principalmente i sistemi gastrointestinale e nervoso del corpo. Inizialmente, c'è turbolenza, coliche nell'addome, flatulenza, feci molli, nausea, meno spesso vomito e altra dispepsia. I sintomi neurologici comprendono sintomi extrapiramidali (tremore, disartria, irrequietezza, ipertono muscolare), iperreflessia e mioklonicheskpe spasmi, che di solito inizia con i piedi e si diffuse in tutto il corpo. Ci possono essere disturbi del movimento sotto forma di atassia (rilevare usando campioni). Anche se gli antidepressivi serotoninergici hanno praticamente alcun effetto sul sistema cardiovascolare e anche in grado di rallentare la frequenza cardiaca, lo sviluppo di sindrome da serotonina è spesso osservato la tachicardia aumento della pressione sanguigna.

Quando ponderando la condizione generale di molti pazienti sviluppano maniakonopodobnoe stato (da non confondere con una possibile inversione del influire) con la fuga delle idee, accelerato difficoltà di parola, disturbi del sonno, iperattività, e talvolta con sintomi confusione e disorientamento. La fase finale della sindrome serotoninergica è molto simile immagine di NSA: forte aumento della temperatura corporea, v'è profusa sudorazione, faccia maschera-like, la sua untuosità. La morte deriva da disturbi cardiovascolari acuti. Tale corso maligno è estremamente raro (casi descritti specifici una combinazione di SSRI e un MAOI) ma tipico gastrointestinale e disturbi neurologici che si verificano al terapia di combinazione farmaci serotoninergici, e, in combinazione con gli inibitori MAO, secondo alcune fonti, - quasi metà dei pazienti.

Quando si verifica una sindrome serotoninergica, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e gli agenti antiserotoninici devono essere prescritti al paziente: beta-adrenoblokler (propranololo), benzodiazepine, ecc.

Gli inibitori selettivi della noradrenalina e della ricaptazione della serotonina sono anche chiamati farmaci a doppia azione. Questi sono i mezzi il cui meccanismo di azione, come la TA classica, è associato alla capacità di inibire la ricaptazione di due neurotrasmettitori, ma sono più vicini agli SSRI nel profilo di tollerabilità. Negli studi clinici, si sono dimostrati antidepressivi con un'attività timoanalepica pronunciata.

La venlafaxina non ha affinità con M-cholino, a-adreno o recettori H1. Ha una vasta gamma terapeutica. Il blocco della ricaptazione di serotonina e norepinefrina è dose-dipendente. Quando si usano alte dosi del farmaco c'è il rischio di aumentare la pressione sanguigna. Quando la cancellazione della venlafaxina avviene spesso sindrome da astinenza.

Duloxetina, come la venlafaxina, è priva di affinità significativa per M-cholino, a-adreno o β-recettori. Sull'effetto sulla trasmissione di noradrenalina, supera in modo significativo altri farmaci di questo gruppo. Un potente effetto sul metabolismo della noradrenalina è determinato da un profilo meno favorevole della tollerabilità della venlafaxina rispetto agli SSRI a causa del rischio di sviluppare tachicardia e aumento della pressione sanguigna.

Milnacipran ha un effetto più potente sulla trasmissione della noradrenalina rispetto alla serotonina. In dosi minime (50 mg / die) milnacipran agisce come inibitore selettivo del reuptake della norepinefrina, ma con l'aumentare della dose si aggiunge l'effetto serotoninergico. Come altri inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e noradrenalina, milnacipran non ha affinità per M-holino-, a-adrenergici o recettori H1, e altri. In profilo di effetti collaterali degli SSRI milnacipran è vicino a, ma più spesso registrato vertigini, sudorazione e ritenzione urinare.

Bloccanti delle vie metaboliche delle neuroamine (inibitori delle monoaminossidasi)

MAO - uno specifico enzima che catalizza la deaminazione ossidativa delle monoamine, svolge un ruolo chiave nel metabolismo e l'inattivazione di serotonina, noradrenalina e dopamina in parte. Il meccanismo d'azione degli inibitori della monoamino ossidasi consiste in un blocco di questo enzima, che porta a lenta degradazione metabolica dei neurotrasmettitori, monoammine con l'aumento intracellulare e rilascio presinaptica. L'effetto di inibizione si manifesta con un singolo uso di droghe. Inibitori MAO causano anche deaminazione della beta-feniletilammina, dopamina, tiramina, entra nel corpo con il cibo. La violazione deaminazione di inibitori tiramina non selettivi irreversibili delle MAO porta ad un (tiramina o) Sindrome cosiddetto formaggio manifestato sviluppo di crisi ipertensiva quando si consumano cibi ricchi di tiramina (formaggio, panna, affumicato, fagioli, birra, caffè, vino rosso, il lievito, il cioccolato, manzo e fegato di pollo, ecc.). Quando si usano inibitori MAO irreversibili non selettivi, questi alimenti dovrebbero essere esclusi dalla dieta.

Gli inibitori delle MAO sono divisi in due gruppi:

• inibitori MAO irreversibili non selettivi (nialamide);
• inibitori MAO reversibili selettivi (pirlindolo, moclobemide, befol, tetryndol).

L'esperienza clinica ha confermato la gravità e gli effetti collaterali potenzialmente pericolosi di inibitori irreversibili MAO (epatotossicità, potenziamento degli effetti tiramina pressori) associati con prolungata, come amplificare o ricevere inibizione irreversibile dell'attività enzimatica, richiedevano rifiuto di ampi mezzi di applicazione di questa serie. Attualmente, sono considerati solo come farmaci di seconda linea.

Gli inibitori MAO reversibili selettivi hanno un'elevata attività antidepressiva, una buona tollerabilità e una minore tossicità. Sono considerati efficaci come TA e SSRI, ma un po 'meno efficaci degli inibitori delle MAO irreversibili. Tra gli effetti collaterali di questi farmaci va segnalata la bocca secca sfocata, la tachicardia, i fenomeni dispeptici; In rari casi possono verificarsi capogiri, mal di testa, ansia, irrequietezza e reazioni allergiche cutanee. Alto rischio di sindrome serotoninergica, la combinazione di inibitori MAO con altri antidepressivi che aumentano i livelli di serotonina - SSRI, TA antidepressivi serotoninergici specifici. Per prevenire lo sviluppo di eventi avversi gravi devono essere seguiti ad intervalli di farmaci serotoninergici, che dipende dal tempo di dimezzamento di farmaci sono utilizzati, ma almeno 2 settimane prima e dopo la somministrazione di inibitori MAO irreversibili. Quando si usano inibitori MAO dopo fluoxetina, l'intervallo libero da farmaci è aumentato a 4 settimane. Con la nomina di farmaci serotoninergici dopo un inibitore MAO reversibile di moclobemide, può essere ridotto a 3 giorni. Restrizioni nella dieta di prodotti contenenti tiramina quando si usano inibitori MAO reversibili non sono così rigidi, ma dipendono dalla dose del farmaco. Pertanto, quando la moclobemide viene utilizzata in dosi superiori a 900 mg / die, il rischio di interazioni con la tiramina diventa clinicamente significativo.

Pirlindol (pirazidolo) è un antidepressivo domestico sviluppato congiuntamente da farmacologi e psichiatri dell'Istituto di ricerca di Psichiatria del Ministero della Salute della Federazione Russa più di 30 anni fa. Per quasi 20 anni, il farmaco è stato usato con successo per curare la depressione fino al momento in cui, a causa della situazione economica, la sua produzione è stata interrotta. Dopo una pausa di dieci anni, la produzione riprese nel 2002.

Questo farmaco è uno dei primi rappresentanti di inibitori MAO reversibili selettivi. Secondo la sua struttura chimica, appartiene al gruppo degli antidepressivi a quattro cicli. Pirlingol scopre il meccanismo d'azione originale, avendo la capacità di inibire simultaneamente l'attività delle MAO e bloccare i percorsi di distruzione metabolica delle monoamine, selettivamente deaminando la serotonina e l'adrenalina. In questo modo, agendo sui noti meccanismi neurochimici dell'insorgere della depressione, il farmaco realizza le sue proprietà antidepressive.

Il pirlindolo viene rapidamente assorbito, l'assorbimento viene rallentato dall'assunzione di cibo. La biodisponibilità è del 20-30%. Più del 95% del farmaco si lega alle proteine del plasma sanguigno. La via principale del metabolismo è renale. La farmacocinetica del pirrolindolo non mostra una dose-dipendenza lineare. Il periodo di emivita va da 1,7 a 3,0 ore.

I risultati della ricerca scientifica nei primi due decenni dopo la creazione di pyrlindole hanno mostrato una significativa originalità del farmaco. In questi studi, viene dimostrata l'indubbia efficacia del pirolindolo rispetto ai sintomi depressivi, sono dimostrati un rapido inizio dell'effetto terapeutico e un'elevata sicurezza; applicazione. Non superiore a Pirlindol antidepressivi impatto potenza timoanalepticheskogo I generazione e persino inferiore a loro in questo, ma ha mostrato un certo vantaggio dovuto al fatto che non ha causato esacerbazione di sintomi psicotici, agitati e inversione di incidere. L'effetto attivante del pirolindolo è stato caratterizzato dalla mitezza dell'effetto sui sintomi di inibizione e adynamia, non ha portato ad un aumento di ansia, agitazione e tensione. Hanno riconosciuto all'unanimità l'ampio spettro dell'effetto terapeutico del farmaco sulle manifestazioni della depressione, in relazione al quale il pirlinolo era chiamato la droga di un'azione universale equilibrata. La caratteristica più interessante di azione antidepressiva era pirlindola combinato attivazione ed effetto simultaneamente ansiolitici in assenza di gipersedatsii, sonnolenza e aumento letargia, che è noto per essere caratteristica di diuretici tiazidici. La nota assenza di una forte dissociazione tra l'azione attivante e ansiolitica del pirrolindolo ha causato un armonioso effetto terapeutico sui sintomi della depressione. All'inizio dello studio clinico del farmaco, è stato osservato il suo effetto dose-dipendente. L'uso del farmaco nelle piccole e medie dosi (75-125 mg / die) per identificare con maggiore chiarezza la sua azione attivante, con dosi crescenti (fino a 200 mg / die o più) era più apparente componente azione ansiolitica.

Pirlindola ritorno nella pratica clinica ha confermato la sua rilevanza e la possibilità di competere con i più recenti antidepressivi a causa della sostanziale assenza di effetti collaterali anticolinergici, relativamente alta efficienza ed economicità. Dal punto di vista del medico di fronte alla scelta di un antidepressivo in una particolare situazione clinica, è importante che pirlindol ha la sua nicchia terapeutica, in cui i confini sono aumentati notevolmente a causa del fatto che essi sono diventati più probabile per identificare la depressione gravità lieve e moderata con foto atipiche e le violazioni prevalenza trevozhnoipohondricheskih nel loro struttura. Il trattamento di questi disturbi sono impegnati nella diffusione e psichiatri e internisti. Appuntamento pirlindola completamente giustificata e porta il massimo effetto nelle fuzzy, sindromi depressive chiaramente progettati o sufficientemente polimorfi, nonché stati instabili con fluttuazioni profondità e variabilità dei componenti strutturali della depressione.

Negli studi attualmente condotti, l'attività psicofarmacologica del pirolindolo è stata valutata dal punto di vista del concetto di efficacia positiva e negativa nella comprensione di AB. Smulevich (2003). È stato dimostrato che nel trattamento della depressione a livello non psicotico, il pirolindolo mostra un'efficacia significativa nella depressione con una predominanza di efficacia positiva (sintomi vitali, ansiosi e senesto-ipocondriaci). La depressione con efficacia negativa (apatoadadynamic, depersonalizzazione) ha risposto in modo significativo al trattamento con pirolindolo.

Oltre all'uso del farmaco nella psichiatria generale, è stato dimostrato che il pirolindolo può essere usato con successo per alleviare i disturbi affettivi associati alla più diversificata patologia degli organi interni, ad esempio nel trattamento delle depressioni vegetative e somatizzate. Una buona tollerabilità del farmaco è stata dimostrata in combinazione di patologia psichica e somatica e la possibilità di combinare con la terapia di base. Il farmaco non ha cardiotossicità, non influisce sul livello di pressione sanguigna, frequenza cardiaca, non causa ipotensione ortostatica e rileva proprietà protettive nell'ipossia tissutale dovuta a disturbi circolatori. Si noti che il pirololo non entra in interazione clinicamente significativa con i principali agenti cardiotropici usati nel trattamento della cardiopatia coronarica.

Il trattamento con pirolindolo, di regola, non è accompagnato dallo sviluppo di effetti indesiderati clinicamente significativi o sono molto rari rispetto a quelli riscontrati con l'uso di diuretici tiazidici e inibitori delle MAO irreversibili. Di solito non si osservano ipotensione ortostatica e aritmie cardiache. Le deviazioni nell'area genitale non sono caratteristiche di alcuni antidepressivi. Tali effetti colinolitici, come sonnolenza e sedazione, sono molto rari. Allo stesso tempo, la nomina di pirlingol di solito non porta ad un aumento o allo sviluppo di insonnia e agitazione, raramente causa disturbi gastrointestinali. Pyrlindole non è compatibile con altri inibitori delle MAO, compresi i farmaci con attività simile (furazolidone, procarbazina, selegilina). Quando combinato con pirrolidone con adrenomimetici e prodotti contenenti tiramina, è possibile migliorare l'effetto pressorio. Non è desiderabile assumere contemporaneamente gli ormoni pirolitici e tiroidei a causa del rischio di sviluppare ipertensione. Pirlingol ha la capacità di migliorare l'azione degli analgesici. L'uso del pirolodio allo stesso tempo con diuretici tiazidici e SSRI è indesiderabile, poiché possono comparire sintomi di iperattività serotoninergica, ma è consentita la loro prescrizione subito dopo l'abolizione del pirolindolo. È stato accertato che il piracetam intensifica l'azione del pirolindolo, così come altri antidepressivi, che possono essere importanti nella tattica della terapia antidepressiva della depressione. Quando il pirrolidolo è combinato con il diazepam, l'effetto sedativo del diazepam si indebolisce senza diminuire il suo effetto ansiolitico, mentre le proprietà anticonvulsivanti del diazepam sono ancora peggiori. Questa interazione di pirrolindolo con diazepam può essere utilizzata per ridurre gli effetti collaterali della terapia con benzodiazepine.

Pirlindol è prescritto per via orale in compresse da 25 o 50 mg. Le dosi giornaliere iniziali sono di 50-100 mg, l'aumento della dose viene effettuato gradualmente sotto il controllo dell'azione clinica e della tollerabilità fino a 150-300 mg / die. Per il trattamento di depressioni da lievi a moderate, una dose giornaliera da 100 a 200 mg è solitamente sufficiente, con condizioni depressive più gravi, la dose del farmaco può essere aumentata a 250-300 mg / die. La dose giornaliera massima è di 400 mg. Il giudizio sull'efficacia del trattamento può essere fatto dopo 3-4 settimane di ammissione. Se si ottiene un risultato positivo, la terapia preventiva deve essere continuata per 4-6 mesi. L'annullamento del farmaco viene effettuato dopo una riduzione graduale della dose durante il mese sotto il controllo dello stato mentale al fine di evitare lo sviluppo di sindrome da astinenza con sintomi autonomici (nausea, anoressia, cefalea, vertigini).

Studi tossicologici hanno dimostrato che non vi sono effetti tossici potenzialmente tossici del pirrolindolo anche dopo un uso prolungato di dosi superiori a quelle terapeutiche. Non c'erano proprietà mutagene, cancerogene e clastogeniche clinicamente significative (induzione di aberrazioni cromosomiche).

Pertanto, l'esperienza passata di successo nell'uso del pirolindolo, riprodotto in studi moderni, conferma la necessità del suo uso nel trattamento di un'ampia gamma di depressioni nella psichiatria generale e nella medicina somatica.

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Attivatori della ricaptazione della serotonina

A questo gruppo appartiene il tianeptino (coaxil), che è una struttura chimica dell'AT, ma ha uno speciale meccanismo d'azione. Come è noto, tutti gli antidepressivi clinicamente efficaci provocano un aumento della concentrazione di neurotrasmettitori, principalmente serotonina, nello spazio sinaptico inibendo la loro ricaptazione, vale a dire avere attività di serotoninasi. Il Tianeptine stimola il sequestro della serotonina e quindi ha un'attività negativa alla serotonina. Inoltre, è stata recentemente presentata una nuova visione del meccanismo del tianeptino. È stato suggerito che abbia effetti neuroprotettivi che migliorano l'attività antidepressiva di questo farmaco. Pertanto, i cambiamenti nella neurogenesi e nella neuroplasticità, ad esempio nell'ippocampo, possono giocare un ruolo significativo nell'efficacia di questo antidepressivo. Secondo i dati sperimentali, il tianeptino mostra proprietà farmacologiche tipiche degli antidepressivi. Studi clinici, compresi i risultati di studi comparativi multicentrici, indicano l'efficacia di tianeptina nel trattamento delle depressioni nevrotiche e ipopsicotiche. È anche noto che il farmaco ha attività ansiolitica. I vantaggi del tianeptino includono la sua elevata sicurezza. Non causa effetti collaterali di disturbi cognitivi, psicomotori cardiovascolari, disturbi del sonno, disfunzioni sessuali e non influisce sul peso corporeo.

Attivatori della ricaptazione della serotonina

Meccanismo d'azione	La droga
Un antagonista? 2-adrenoceptor	Mianserin
Antidepressivi serotoninergici noradrenergici e specifici	Mirtazapina
Antagonisti del recettore 5-HT3 e agonista del recettore della melatonina-1	Agomelatina

Mianserina (antidepressivo a quattro cicli) ha un meccanismo d'azione unico, rappresentato da un aumento del rilascio di noradrenalina a causa del blocco dei recettori a2-adrenergici presinaptici. Questi recettori, che stimolano la noradrenalina intrasinaptica, nel solito stato riducono il rilascio di ioni di calcio e quindi riducono il rilascio di noradrenalina dovuto al calcio. Mianserina, bloccando i recettori a2-adrenergici presinaptici, aumenta la concentrazione di calcio intra-neuronale, che aumenta il rilascio di noradrenalina. La mianserina ha un effetto antidepressivo, accompagnato da effetti ansiolitici e di sedazione. I caratteristici effetti collaterali della mianserina, come l'ipotensione ortostatica e la sedazione, sono associati all'effetto del farmaco sui recettori a1-adreno e H1-istamina nel cervello.

La mirtazapina (composto quadriciclico) è un antidepressivo serotoninergico specifico noradrenergico. Il meccanismo d'azione del farmaco è piuttosto complesso. Bloccando a2-adrenorecettori, aumenta il rilascio di noradrenalina, che porta ad un aumento della neurotrasmissione noradrenergica. Aumentare la trasmissione serotoninovoy avviene attraverso due meccanismi. In primo luogo, l'effetto del farmaco sugli a1-adrenorecettori, che si trovano sui corpi delle cellule dei neuroni serotoninergici. La stimolazione di questi recettori porta ad un aumento della velocità di rilascio della serotonina. Un altro meccanismo d'azione della mirtazapina è associato all'effetto sugli a2-adrenorecettori localizzati sui terminali dei neuroni serotoninergici. Il farmaco previene l'effetto inibitorio della noradrenalina sulla trasmissione serotoninergica di influenze marcate da una moderata affinità del farmaco con i recettori dell'istamina, in conseguenza del quale può causare sonnolenza e aumento dell'appetito.

Non molto tempo fa, l'agomelatina sviluppata agisce contemporaneamente come agonista del recettore della melatonina-1 e come antagonista dei recettori 5-HT2c. I risultati di studi preliminari forniscono motivi per ritenere che questo farmaco abbia attività ansiolitica ed è in grado di accelerare la risincronizzazione del ritmo circadiano.

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Classificazione clinica degli antidepressivi

L'isolamento delle indicazioni per la prescrizione differenziata di antidepressivi sulla base della valutazione della struttura clinica è dovuto alle numerose opere di psichiatri domestici.

La base per la separazione degli antidepressivi usando i dati clinici è stata originariamente posta due importanti componenti dell'affettività depressiva - ansia e inibizione. Quindi, l'amitriptilina era considerata una droga con effetto prevalentemente sedativo e la melipramina era indicata come mezzo per attivare il paziente. Questo approccio non è privo di opportunità ed è stato usato fino ad oggi nel raggruppamento di antidepressivi. Un esempio è la classificazione proposta da S.N. Mosolov (1996), in cui le droghe sono divise in tre gruppi: quelli che hanno un'azione sedativa, energizzante ed equilibrata. L'opportunità di questo approccio consiste nell'assegnazione di "obiettivi" clinici ai fini di questo o quel farmaco. Tuttavia, secondo AC Avedisovoy (2005), questa separazione è abbastanza controverso, in quanto consente uno stesso effetto antidepressivo è visto come un terapeutico o come un lato a seconda della situazione. Così, tranquillizzante ed effetto sedativo (riduzione dell'ansia, il miglioramento del sonno) può essere considerato come una terapeutica in alcuni pazienti, e come un lato (sonnolenza, letargia, perdita di concentrazione) - l'altro, e l'effetto di attivazione - come terapeutica (aumento dell'attività, una diminuzione di manifestazioni asteniche) o come effetto collaterale (irritabilità, tensione interna, ansia). Inoltre, questa sistematizzazione non distingue tra effetti sedativi e ansiolitici degli antidepressivi. Nel frattempo, molti antidepressivi di nuova generazione - SSRI, selettivi della ricaptazione della serotonina stimolanti - praticamente privo di proprietà sedative, ma hanno pronunciato effetto ansiolitico.

Indubbiamente, lo sviluppo e la sistematizzazione degli antidepressivi con il coinvolgimento di dati clinici è un'area importante nella psichiatria clinica. Tuttavia, il fatto dell'efficacia di quasi tutti gli antidepressivi usati (prima e generazioni successive), che non supera il 70%, viene ripetutamente confermato fino ad oggi. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che la depressione è uno stato patogeneticamente eterogeneo.

Negli ultimi anni, il lavoro è stato svolto, focalizzato sull'assegnazione di indicazioni differenziate per la nomina di antidepressivi, tenendo conto delle caratteristiche patogenetiche delle varie componenti dello stato depressivo. Quindi, la terapia della depressione non malinconica è consigliabile iniziare con gli SSRI. Quando si registra la depressione malinconica, è necessario utilizzare farmaci con un duplice meccanismo di azione o TA.

Nella depressione psicotica, è necessario espandere l'effetto del recettore e prescrivere gli agenti che influenzano la trasmissione della dopamina, vale a dire È necessario combinare antidepressivi con antipsicotici o utilizzare antidepressivi che influenzano la trasmissione della dopamina. Questo approccio, ovviamente, per testarne l'efficacia richiede studi clinici speciali, ma sembra promettente per la creazione di una classificazione clinica o persino patogenetica.

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Abolizione di antidepressivi

L'interruzione improvvisa può portare a sintomi di astinenza che sono stati descritti per tutti i tipi di antidepressivi, ma sono particolarmente comuni negli SSRI e negli inibitori delle MAO. Questi sintomi - agitazione, disturbi del sonno, sudorazione eccessiva, spiacevoli sensazioni gastrointestinali e mal di testa - possono persistere fino a 2 settimane. Tali sintomi aumentano il rischio di recidiva precoce e possono influire negativamente sull'alleanza terapeutica. Un'improvvisa interruzione del trattamento con TA può portare ad una sindrome colinergica nei pazienti sensibili, soprattutto negli anziani e nei pazienti con sintomi neurologici.

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