Sindrome iper-IgM legata all'X di tipo 1 (HIGM1)

La sindrome iper-IgM di tipo 1 legata all'X (NIGM1) è la forma più comune della malattia: questa variante rappresenta circa il 70% dei casi di sindromi iper-IgM.

Più di 10 anni fa, è stato scoperto un gene le cui mutazioni portano allo sviluppo della forma HIGM1 della malattia. Nel 1993, sono stati pubblicati i risultati di cinque gruppi di ricerca indipendenti che mostrano che le mutazioni nel gene del ligando CD40 (CD40L) sono un difetto molecolare alla base della forma X-linked della sindrome iper-IgM. Il gene che codifica per la gp39 (CD154) - la proteina CD40L si trova sul braccio lungo del cromosoma X (Xq26-27). Il ligando CD40 è espresso sulla superficie dei linfociti T attivati.

Ad oggi, sono state scoperte più di 100 mutazioni uniche del gene CD40L. Le mutazioni avvengono nell'intero gene. Con alcune mutazioni, è possibile esprimere piccole quantità di CD40L, il che causa un fenotipo clinico più lieve della malattia. Un'ampia gamma di manifestazioni infettive in pazienti con XHIGM è dovuta a immunodeficienza combinata. Il difetto è una conseguenza diretta di interazione anticorpo coppia recettore violazione CD40-CD40L, che porta alla rottura del segnale attraverso CD40 linfociti B e sintesi di IgG. Difetto delle cellule, a causa della quale spezzato resistenza antinfettivo contro patogeni intracellulari e infezioni opportunistiche sviluppare e disturbato maturazione dei linfociti T causato dalla violazione della interazione dei linfociti T con cellule presentanti l'antigene (APC). Livelli probabili di IgM nei pazienti aumenta con l'età, soprattutto nei casi di terapia sostitutiva esordio tardivo, che riflette un maggior grado di stimolazione antigenica cronica che una conseguenza diretta del difetto molecolare.

Sintomi della sindrome da iper-IgM legata all'X di tipo 1 (NIGM1)

Le prime manifestazioni cliniche di HIGM1 possono essere attribuite a infezioni di luoghi diversi.

Come con altri difetti del prodotto anticorpale, il quadro clinico di HIGMI è dominato da ripetute infezioni batteriche. Con la più grande frequenza, il coinvolgimento di vari reparti del sistema bronco-polmonare, gli organi ENT sono annotati. La polmonite ripetuta è caratterizzata da una tendenza al flusso prolungato, una risposta inadeguata alla terapia antibiotica standard.

Inoltre, lo spettro infettivo contiene Toxoplasma gondii P.carinii, Cryptosporidia, micobatteri, cioè infezioni opportunistiche peculiari dei difetti cellulari. Si notano anche infezioni virali e fungine. Circa un terzo dei pazienti con iper-IgM diagnosticata con uno stato di immunodeficienza sono collocati quando il paziente sviluppa polmonite da pneumocisti a 1 anno di età.

Caratteristico per la sindrome XHIGM è il coinvolgimento del tratto gastrointestinale nel processo infettivo, con lesioni ulcerative dei suoi vari reparti. La diarrea che si sviluppa nel 50% dei pazienti può essere sia acuta che cronica e spesso è causata dalla criptosporidiosi. Questa infezione è anche associata ad un'alta incidenza di colangite sclerosante - una complicanza grave e spesso fatale della sindrome di gynep-IgM legata all'X. L'alta incidenza di tumori epatici e delle vie biliari è anche caratteristica dei pazienti con XHIGM. Normalmente, CD40 non è espresso dall'epitelio biliare e la sua espressione si verifica quando si verifica l'infiammazione. La mancanza di legame delle cellule CD40 dell'epitelio biliare con il ligando CD40 porta alla loro proliferazione incontrollata. Il danno epatico in questo gruppo di pazienti può essere identificato come una delle complicanze più gravi che determinano il decorso e la prognosi della malattia.

Tra le infezioni del sistema nervoso centrale nei pazienti con sindrome iper-IgM, si nota meningoencefalite da enterovirus e toxoplasma.

La manifestazione non infettiva più comune della malattia è la neutropenia. Neytoropeniya, con ricorrenti stomatiti si verifica nel 50% dei casi di sindrome iper-IgM legata al cromosoma X, alcuni pazienti durante la neutropenia, grave, con frequenti recidive, mentre altri - è di natura intermittente, la genesi neutropenia a XH1GM non è chiaro, autoanticorpi anti-neutrofili non è definito non esiste una chiara correlazione tra la mutazione in gene ligando CD40 uno e lo sviluppo di neutropenia. La neutropenia si trova anche in pazienti infetti da infezione da parvovirus B19. Linfociti B, cellule epiteliali timici, ed eventualmente altri (microambiente delle cellule del midollo osseo) secernono granulociti fattore stimolante le colonie in risposta alla stimolazione del recettore CD40, tuttavia questo non si spiega con la neutropenia assenza nel resto dei pazienti con carenza CD40 ligando.

I disordini autoimmuni sono una manifestazione caratteristica della sindrome iper-IgM. Tra le complicazioni autoimmuni, la frequenza della colite ulcerosa non specifica, la colangite sclerosante è alta. Sviluppato anche citopenia immune, artrite sieronegativa, nefrite,

Per la forma X-linked della sindrome giper-IgM, la linfoadenopatia è caratteristica, in alcuni casi significativa, dell'epatosplenomegalia. Pazienti linfonodi CD40L-carenti sono caratterizzati dalla rottura della struttura, ipoplasia o assenza di centri germinali, dovuto all'interazione inefficiente di CD40-CD40L in zone eksgrafollikulyarnyh, e di conseguenza, rottura di reclutamento di cellule di centri terminali progenitore.

Diagnosi della sindrome da iper-IgM legata all'X di tipo 1 (NIGM1)

Immunologicamente, i pazienti con mutazioni CD40L sono caratterizzati da una forte diminuzione delle IgG, IgA, IgE sieriche a livelli di IgM normali o elevati.

Il numero di linfociti B e le principali sottopopolazioni linfocitarie normalmente circolanti, sebbene la popolazione IgDSD27 + linfociti B memoria in questi pazienti è notevolmente ridotto. Nella maggior parte dei casi, la risposta proliferativa di anticorpi anti-CD3 e PHA non è rotto, test positivi della pelle con antigeni batterici e fungini. Funzione CD40 recettore dei linfociti B in forma di X-linked iper-IgM conservato come dimostrato dalla capacità di produzione vitro IgG e IgE linfociti di sangue periferico quando la loro incubazione con l'anticorpo anti-CD40 o solubile CD40L, in presenza di citochine. In pazienti con collegata a X forma è assente o drasticamente ridotto (raramente) l'espressione di CD40L attivato CD4 + linfociti, che è un criterio diagnostico per collegata a X forma di iper-IgM,

Trattamento della sindrome da iper-IgM legata all'X di tipo 1 (NIGM1)

Se l'età del paziente è inferiore a 8 anni, in assenza di gravi manifestazioni infettive e anche in presenza di un donatore ottimale, il trapianto di cellule staminali del midollo osseo è una terapia di scelta. Terapia conservativa XHIGM consiste nella sostituzione profilattica con preparazioni di immunoglobuline per via endovenosa (DIGI) in dosi di 400-600 mg / kg al mese.

Il livello pre-trasfusionale di IgG nei pazienti deve essere mantenuto a una concentrazione di 500 mg / dL. Il controllo delle infezioni si ottiene mantenendo un livello normale di IgG sieriche, terapia antibiotica. I bambini piccoli sono particolarmente sensibili all'infezione e alla polmonite da pneumocisti e pertanto dovrebbero ricevere la profilassi con trimetoprim / sulfametossazolo (biseptolo). I pazienti con neutropenia vengono prescritti preparati a base di granuli per un fattore di stimolazione delle colonie citotossiche (granitociti, neurogeno). Con lo sviluppo di gravi complicazioni autoimmuni, i glucocorticosteroidi, i farmaci immunosoppressivi, l'immunoglobulina per via endovenosa in regime di dosi elevate (1-5 g / kg) sono inclusi nella terapia. Per prevenire lo sviluppo di lesioni del fegato e delle vie biliari, è necessario un attento monitoraggio delle loro condizioni, compresi gli ultrasuoni regolari, se necessario, la biopsia epatica. Poiché lo sviluppo della colangite cronica in questi pazienti è associato alla criptosporidiosi, è necessario escludere possibili fonti di infezione, ad es. Usare acqua bollita o filtrata.

La prognosi della sindrome da iper-IgM legata all'X di tipo 1 (NIGM1)

La previsione a lungo termine di XHIGM rimane sfavorevole. Uno studio multicentrico europeo ha dimostrato che solo il 20% dei pazienti sopravvive a 25 anni di età. Le cause di morte sono infezione in giovane età, malattie del fegato e processi tumorali, A questo proposito, il trattamento ottimale di questi pazienti è il trapianto di midollo osseo da HLA identico fratelli, donatore di sangue del cordone ombelicale identici o indipendente è parzialmente compatibile. Anche se le prime notizie di trapianto di midollo osseo di questi pazienti sono stati molto incoraggianti, i risultati di un recente studio condotto in pazienti con XHIM, trapiantato in centri europei, hanno mostrato solo un tasso di sopravvivenza del 68%.