Immunodeficienza primaria

Immunodeficienza primaria - Disturbi congeniti del sistema immunitario associati a difetti genetici di uno o più componenti del sistema immunitario, ovvero immunità cellulare e umorale, fagocitosi, sistema di complemento. Gli stati di immunodeficienza primaria (IDS) comprendono solo i casi di interruzione persistente della funzione dell'effettore terminale del collegamento leso, caratterizzata da stabilità e caratteristiche di laboratorio riproducibili.

Qual è l'immunodeficienza primaria?

Il quadro clinico degli stati di immunodeficienza primaria è caratterizzato da malattie infettive ripetute e croniche, in alcune forme la frequenza di allergia, malattie autoimmuni e lo sviluppo di alcuni tumori maligni è aumentato. A volte l'immunodeficienza primaria può essere a lungo asintomatica.

Epidemiologia

Difetti genetici del sistema immunitario sono rari, secondo le stime più comuni, circa 1 ogni 10.000 nascite. Tuttavia, la prevalenza di diverse forme di PID non è la stessa. Rappresentazione della frequenza delle diverse forme di PIDS può fare la conoscenza con numerosi registri di immunodeficienze primarie, portando a diversi paesi e anche le regioni. L'immunodeficienza primaria umorale più comune, che è associata sia alla semplicità della diagnosi sia alla migliore sopravvivenza di tali pazienti. Al contrario, nel gruppo di grave immunodeficienza combinata, la maggior parte dei pazienti muore nei primi mesi di vita, spesso senza una diagnosi per tutta la vita. Immunodeficienza primaria con altri difetti maggiori ha spesso marcatori vneimmunnye clinica e di laboratorio luminosi che facilitano la diagnosi, immunodeficienza combinata con atassia-telangiectasia, sindrome di Wiskott-Aldrich, candidosi mucocutanea cronica.

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Le cause immunodeficienza primaria

Attualmente sono stati decifrati oltre 140 difetti genetici molecolari precisi che portano a disfunzioni immunitarie persistenti. Sono stati mappati geni difettosi, sono stati stabiliti prodotti anormali associati e cellule affette da varie forme di immunodeficienza primaria.

In connessione con la disponibilità limitata di diagnosi genetica molecolare dell'immunodeficienza primaria, un approccio fenotipico predomina nella pratica clinica quotidiana, basata su parametri immunologici e clinici esterni di varie forme di IDS.

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Sintomi immunodeficienza primaria

Nonostante la pronunciata eterogeneità di entrambe le manifestazioni cliniche e immunologiche, è possibile individuare caratteristiche comuni caratteristiche di tutte le forme di immunodeficienza primaria.

L'immunodeficienza primaria ha una caratteristica di base: inadeguata suscettibilità alle infezioni, mentre altre manifestazioni di immunodeficienza; La maggiore frequenza di allergie e manifestazioni autoimmuni, così come la propensione alla neoplasia, sono relativamente piccole ed estremamente disomogenee.

Lesioni allergiche sono necessari per la sindrome di Wiskott-Aldrich e iper-IgE sindrome e apprendimento con deficit selettivo (dermatite atopica, asma) - si verificano nel 40%, con il modello di flusso normale. In media, manifestazioni allergiche si verificano nel 17% dei pazienti. Molto significativo per la comprensione di osservazione reazioni allergiche che le lesioni allergiche in molte delle forme più gravi di immunodeficienza primaria (ID) assente insieme con la perdita della capacità di produrre IgE e sviluppare reazioni da ipersensibilità ritardata di tipo pseudoallergy (parallergicheskie) reazione (toksikodermiya, esantema in droga e intolleranze alimentari ) sono possibili con qualsiasi forma di ID, compresa la più profonda.

Distruzione autoimmune è stata rilevata nel 6% dei pazienti, che è molto più spesso che in una popolazione pediatrica normale, ma la loro frequenza è molto irregolare. Artrite reumatoide, sindrome sklerodermopodobny, anemia emolitica, endocrinopatie autoimmuni si verificano con maggiore frequenza in alcune immunodeficienze primarie come candidosi mucocutanea cronica, immunodeficienza variabile comune, deficit di IgA selettivo. Psevdoautoimmunnye lesione (artrite reattiva, citopenia infettiva, epatite virale) può verificarsi in qualsiasi forma di immunodeficienza primaria.

Lo stesso vale per le malattie maligne, che si verificano con maggiore frequenza solo con alcune forme di immunodeficienza primaria. Quasi tutti i casi di neoplasia maligna sono responsabili di atassia teleangiectasia, sindrome di Wiskott-Aldrich e deficienza immunitaria variabile generale.

Le infezioni che accompagnano l'immunodeficienza primaria hanno una serie di caratteristiche distintive. Sono caratterizzati da:

• decorso cronico o ricorrente, propensione al progresso;
• politopico (lesioni multiple di vari organi e tessuti);
• polietologico (suscettibilità a molti patogeni allo stesso tempo);
• incompletezza della purificazione dell'organismo dai patogeni o effetto del trattamento incompleto (mancanza di una normale ciclicità della salute-malattia).

Forme

Classificazione fenotipica dell'immunodeficienza primaria:

• sindromi da insufficienza di anticorpi (immunodeficienza primaria umorale):
• difetti prevalentemente cellulari (linfoidi) dell'immunità;
• sindromi di grave immunodeficienza combinata (SCID),
• difetti di fagocitosi;
• complemento del deficit;
• immunodeficienza primaria (PIDC) associata ad altri principali difetti (altri chiaramente delineati dal PIDC).

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Diagnostica immunodeficienza primaria

L'immunodeficienza primaria ha una serie caratteristica di segni clinici e anamnestici, che consentono di sospettare una qualche forma di deficienza immunitaria primaria.

Immunodeficienza primaria delle cellule T prevalenti

• Insorgenza precoce, in ritardo nello sviluppo fisico.
• Candidosi della bocca.
• Eruzioni cutanee, capelli radi.
• Diarrea prolungata.
• Infezioni opportunistiche: Pneurnocystis carinii, CMV, infezione causata dal virus di Epstein-Barr (sindrome linfoproliferativa), infezione sistemica post-vaccinale da BCG, candidosi espressa.
• Reazioni di trapianto contro ospite (GVHD).
• Anomalie ossee: carenza di adenosina deaminasi, nanismo dovuto a estremità corte.
• Epatosplenomegalia (sindrome di unguento)
• Neoplasie maligne

Immunodeficienza primaria delle cellule B prevalenti

• L'inizio della malattia dopo la scomparsa dalla circolazione di anticorpi materni.
• Infezioni respiratorie ripetute: causate da batteri gram-positivi o gram-negativi, micoplasma; otite media, mastoidite, sinusite cronica, broncopolmonite e polmonite lobare, bronchiectasie, infiltrati polmonari, granulomi (deficienza immunitaria variabile generale); polmonite causata da Pneumocystis carinii (sindrome iper-IgM legata all'X).
• Lesioni dell'apparato digerente: sindromi da malassorbimento, malattie causate da Giardia Cryptosporidia (sindrome iper-IgM legata all'X), Campylobacter; colangite (sindrome iper-IgM legata all'X, splenomegalia (OVIN, sindrome iper-IgM legata all'X), iperplasia linfoide nodulare, ileite, colite (CVID).
• Muscoloscheletrico: artrite (batterica, micoplasmica, non infettiva), dermatomiosite o fascite causata da enterovirus (agammaglobulinemia legata all'X).
• Lesioni del SNC: moningoencefalite causata da enterovirus.
• Altri segni: linfoadenopatia che colpisce i linfonodi addominali e toracici (OVIN); neutropenia.

Difetti di fagocitosi

• Esordio precoce della malattia.
• Malattie causate da batteri gram-positivi e gram-negativi, organismi catalasi-positivi (malattia granulomatosa cronica).
• Stafilococco, Serralia marcescens, Klebsiella, Burkhoideria cepacia, Nocardia.
• Lesioni della pelle (dermatite seborroica, impetigine) infiammazione delle fibre sciolte senza pus (difetto di adesione dei leucociti).
• Più tardi, il prolasso del cordone ombelicale (difetto di adesione dei leucociti).
• Linfonodi (linfoadenite purulenta) (iper-IgE-sitzcr)
• Malattie dell'apparato respiratorio: polmonite, ascessi, pneumatologia (sindrome iper-IgE).
• Danni alla cavità orale (parodontite, ulcere, ascessi)
• Malattie del tratto gastrointestinale: morbo di Crohn, ostruzione della parte antrale dello stomaco, ascesso epatico.
• Lesione delle ossa: osteomielite.
• Malattie del tratto urinario: ostruzione della vescica.

Difetti del complemento

• L'inizio della malattia a qualsiasi età.
• Aumento della suscettibilità alle infezioni a causa della mancanza di C1q, C1r / C1s, C4, C2, C3 (malattie infettive streptococciche, neisseriali); C5-C9 (malattie infettive neissereo), fattore D (malattie infettive ripetute); fattore B, fattore I, properdine (malattie infettive neisseriali).
• Disturbi reumatoidi (il più delle volte con carenza di componenti precoci.
• lupus eritematoso sistemico, lupus eritematoso discoide, dermatomiosite, sclerodermia, vasculiti, membranoproliferative glomerulonefrite svantaggio correlate: C1q, C1r / C1s, C4, C2; C6 e C7 (raramente) (lupus eritematoso sistemico); C3, fattore F (glomerulonefrite).
• Mancanza dell'inibitore C1-esterasi (angioedema, lupus eritematoso sistemico).

Ricerca di laboratorio

La diagnosi di laboratorio dell'immunodeficienza primaria richiede l'uso combinato di metodi ampiamente utilizzati per la valutazione dell'immunità, oltre a complessi studi costosi, di solito disponibili solo per centri di ricerca medica specializzati.

Nei primi anni '80 del secolo scorso, L.V. Kovalchuk e A.N. Cheredeev individuò i test di screening per valutare il sistema immunitario e suggerì di chiamarli test di livello 1. Questi includono:

• esame del sangue clinico:
• studio della concentrazione sierica di immunoglobuline M, G, A; un test per l'infezione da HIV (aggiunto in seguito a causa dello sviluppo della pandemia di HIV).

Determinazione ruolo sottovalutata della concentrazione sierica di IgM, IgG, IgA (totale) nella diagnosi di una condizione come immunodeficienza primaria. Insieme, questi studi fino al 70% quando sono stati più importante per la diagnosi. Allo stesso tempo, relativamente basso contenuto informativo determinare sottoclassi IgG. Perdita completa delle singole sottoclassi quasi non si verifica, ma un declino relativo della loro quota trovato in una varietà di condizioni cliniche, tra cui distante dal sintomo di stati immunodeficienti. Profonda stima immunità delle cellule B potrebbe richiedere determinazione della risposta anticorpale al vaccino (difterite-tetano o vaccino pneumococcico) determinazione della sintesi di IgG in vitro in colture di linfociti periferici dopo stimolazione da mitogeni e la presenza di anticorpi anti-CD40 e linfochine studiare la risposta proliferativa in cellule vitro B su anti-CD40 e interleuchina-4.

Il programma ora ampliato di valutazione dell'immunità include una determinazione citofluorometrica degli antigeni CD dei linfociti del sangue periferico in pazienti con immunodeficienza primaria:

• Celle T (CD3)
• T-helper (CD4)
• T-killer (CD8)
• Cellule NK (CD16 / CD56)
• Linfociti B (CD19.20);
• Memoria T-cell (CD45RO).

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Trattamento immunodeficienza primaria

L'immunodeficienza primaria è più spesso rilevata nei bambini, di solito già nella prima infanzia. Alcune forme di immunodeficienza primaria (ad esempio, selettiva IgA nedostatichnost) una parte sostanziale di pazienti è ben compensati, in modo che possano essere prima rilevate negli adulti come sfondo manifestazioni cliniche, e nella forma di uno scoperte casuali. Purtroppo, immunodeficienza primaria estremamente pericoloso poco alla terapia e quindi un significativo, e in alcuni nosologies parte predominante di questi pazienti non sopravvivono fino all'età adulta e rimane conosciuto soprattutto pediatri (immunodeficienza combinata grave, atassia telangiectasia-, sindrome di Wiskott-Aldrich, sindrome da iper-IgE, ecc.). Tuttavia, i progressi compiuti nel trattamento e, in alcuni casi altri fattori individuali portano al fatto che un numero crescente di pazienti anche con grave immunodeficienza primaria sopravvivere fino all'età adulta.

L'immunodeficienza primaria viene trattata sullo sfondo dell'utilizzo di metodi di isolamento (dissociazione) di pazienti con fonti di infezione. Il grado necessario di dissociazione varia dal blocco abatomo (gnotobiologico) al reparto di regime generale, a seconda della forma di immunodeficienza primaria. Durante il periodo di compensazione di un difetto immunitario e senza esacerbazione di manifestazioni infettive, nella maggior parte delle forme di immunodeficienza primaria non sono necessarie misure restrittive rigorose: i bambini dovrebbero andare a scuola e partecipare a giochi con colleghi, inclusi gli sport. Allo stesso tempo, è molto importante educarli ai non fumatori e non sottoporli a fumo passivo, tanto meno all'uso di droghe. È estremamente importante avere la toilette della pelle e delle mucose, un'ampia applicazione dei metodi fisici di soppressione dell'infezione.

I pazienti con immunodeficienza primaria tutte le forme di grave carenza di anticorpi e totale deficienza immunitaria cellulare gravi non possono vaccinare con vaccini vivi contro la poliomielite, il morbillo, parotite, rosolia, varicella, tubercolosi a causa del rischio di sviluppo di infezioni vaccino. La poliomielite paralitica, l'encefalite cronica, il rilascio a lungo termine di poliovirus sono descritti molte volte con l'assegnazione casuale di vaccini vivi a tali pazienti. Nell'ambiente domestico di tali pazienti, è anche necessario utilizzare solo il vaccino antipolio inattivato. Le osservazioni dei bambini con infezione da HIV hanno dimostrato che con un numero di cellule CD4 superiore a 200 μL, l'uso di vaccini vivi è sicuro. Tuttavia, i bambini con immunodeficienza primaria non sono in grado di ottenere una risposta anticorpale, quindi i tentativi di vaccinarli sono inefficaci. L'uso di vaccini vivi in modo sicuro deficit selettivo di IgA, candidiasi mucocutanea nei pazienti con immunodeficienza primaria immunità cellulare intatta ad altri antigeni, se i difetti fagocitosi (ad eccezione del vaccino BCG) e complemento. Ai pazienti con una risposta anticorpale sufficiente (ad es. Se le sottoclassi di IgG sono carenti, atassia-telangiectasia) possono essere assegnati vaccini inattivati.

Principi generali della terapia antimicrobica in pazienti con immunodeficienza primaria sono: la somministrazione precoce di antibiotici ad ampio spettro o sulfamidici combinati con la minaccia di infezione; cambiamento precoce del farmaco con la sua inefficacia, ma a lungo termine (fino a 3-4 settimane o più) l'applicazione con un effetto positivo di un particolare farmaco; ampia somministrazione parenterale, endovenosa e intramuscolare di farmaci; e simultaneamente antifungini, secondo le indicazioni, antimicobatterici, antivirali e antiprotozoari media durata terapia antimicrobica per i pazienti con immunodeficienza primaria a seconda manifestazioni cliniche e la tollerabilità del trattamento a lungo termine può essere, una vita; periodico o anti-ricorrente o episodico. La terapia antivirale è utilizzata con successo in molte immunodeficienze. Quando si usa l'influenza, amantadina, remantadina o inibitori della neuraminidasi, zanamivir e oseltamivir. Quando gli episodi di gravi malattie Herpes simplex, varicella zoster prescrivono aciclovir, mentre parainfluenza e respiratorio infezione da virus sinciziale - ribavirina. Per trattare un episodio grave di infezione da mollusco contagioso, può essere utilizzata la somministrazione locale di cidofovir. La prescrizione preventiva di antibiotici è raccomandata prima di interventi dentali e chirurgici. Profilassi antibiotica a lungo termine utilizzate nelle sindromi da immunodeficienza con il rapido sviluppo di complicanze infettive a carenze del complemento, nei pazienti splenectomizzati con sindrome di Wiskott-Aldrich, gravi difetti fagociti, così come in pazienti con deficit di anticorpi per lo sviluppo di infezioni, anche se la terapia sostitutiva con immunoglobuline. L'amoxicillina più comunemente prescritta o dicloxacillin 0,5 e 1,0 g al giorno: altro schema abbastanza efficiente basato su ricevimento di azitromicina in una dose giornaliera di 5 mg / kg, ma non superiore a 250 mg, viene data in un unico passaggio, i primi tre giorni consecutivi ogni 2 settimana. La profilassi raccomandata di polmonite polmonite (patogeno Pneumocystis carinii o jiraveci) Quando il lungo termine primario o immunodeficienze cellulari T secondarie, se il livello di linfociti CD4 scende al di sotto di 200 cellule / ml nei bambini meno di 5 anni, almeno 500 cellule / ml da 2 a 5 anni, meno di 750 cellule / μl da 1 anno a 2 anni e meno di 1500 cellule / mm per i bambini di età inferiore a 1 anno. La profilassi è condotta trimetoprimsulfometaksozolom il tasso di 160 mg / m2 di superficie corporea del trimetoprim o 750 mg / m2 e per sulfometaksozolu giorno. La dose giornaliera è divisa in 2 dosi e dati i primi tre giorni di ogni settimana.

La correzione del deficit immunitario (immunocorrection) può essere ottenuta solo usando metodi speciali di trattamento. I metodi di immunocorrection possono essere divisi in 3 gruppi:

1. Immunorekonstruktsiya - cioè il ripristino dell'immunità, di norma, trapianto di cellule staminali ematopoietiche polipotenti vivi
2. Terapia sostitutiva - la sostituzione dei fattori di immunità mancanti.
3. La terapia immunomodulatoria è un effetto sullo stato immunitario di un organismo che viene disturbato attraverso meccanismi regolatori con l'aiuto di immunomodulatori di farmaci in grado di stimolare o inibire l'immunità e l'intero oi suoi singoli componenti.

I metodi di immunodefazione si basano principalmente sul trapianto di midollo osseo o sulle cellule staminali derivate dal sangue del cordone ombelicale.

Lo scopo del trapianto di midollo osseo in pazienti con immunodeficienza primaria è quello di fornire al ricevente cellule normali emopoietiche che possano correggere il difetto genetico del sistema immunitario.

Dal momento che i primi trapianti di midollo osseo in pazienti con immunodeficienza primaria nel mondo, nel 1968 sono stati più di 800 tali trapianti solo pazienti SCID sono sopravvissuti circa il 80% dei destinatari di HLA-identico nefraktsinirovannogo midollo osseo e il 55% dei destinatari haploidentical midollo osseo impoverito di cellule T. Oltre SCID trapianto di midollo osseo ricevuto 45 pazienti con sindrome Omeina sopravvissuto 75% dei pazienti trattati con midollo osseo del donatore-SIB HLA-identico e il 41% dei pazienti trattati con HLA-identico midollo osseo. Sono sopravvissuti anche 40 pazienti su 56 che hanno ricevuto la sindrome da iper-IgM legata al X-TCM (carenza di ligando CD40).

La variante più comune della terapia sostitutiva per i pazienti con immunodeficienza primaria è l'uso di immunoglobuline allogeniche. Inizialmente, le immunoglobuline sono state create per iniezione intramuscolare e negli ultimi anni l'uso di immunoglobuline per somministrazione endovenosa è diventato dominante. Queste preparazioni non contengono proteine di zavorra, ad alta concentrazione, che permette di raggiungere facilmente e velocemente il necessario livello di IgG in un paziente relativamente indolore, sicuro nella sindrome emorragica, avere una normale vita media di IgG, raramente causare effetti indesiderati. Uno svantaggio significativo è l'alto costo e la complessa tecnologia di preparazione di questi farmaci. All'estero, sono stati ampiamente utilizzati metodi di lento infusione ipodermica del 10-16% di immunoglobulina, originariamente sviluppati per iniezione intramuscolare; preparazioni simili non dovrebbero contenere merziolate. L'immunodeficienza primaria, in cui è indicata la terapia immunoglobulinica, è indicata di seguito.

Immunodeficienze primarie, in cui è indicata la terapia con immunoglobuline

• Sindromi da carenza di anticorpi
• Atamaglobulinemia recessiva legata all'X e autosomica.
• OVIN, che include deficit di ICOS, recettori Baff, CD19, TACI.
• Sindrome di Hyper IgM (forme X-linked e autosomica recessiva).
• Ipogammaglobulinemia infantile transitoria.
• Carenza di sottoclassi di IgG con o senza deficit di IgA.
• Carenza di anticorpi a livelli normali di immunoglobuline
• Immunodeficienza primaria combinata