Sindrome di reazione infiammatoria sistemica e sepsi

L'infiammazione è una tipica reazione difensiva al danno locale. L'evoluzione delle opinioni sulla natura dell'infiammazione riflette in larga misura lo sviluppo di concetti biologici generali fondamentali della risposta dell'organismo agli effetti di fattori dannosi. Generalizzazione dei nuovi dati ha permesso di raggiungere un nuovo livello qualitativo della comprensione di infiammazione come processi patologici generale alla base della patogenesi di molte condizioni critiche, inclusa la sepsi, gravi ustioni e lesioni meccaniche, pancreatite distruttivo e altri.

Il contenuto principale delle idee moderne sull'infiammazione

L'infiammazione ha una natura adattativa-adattativa, dovuta alla reazione dei meccanismi di difesa del corpo al danno locale.I segni classici di infiammazione locale - iperemia, febbre locale, edema, dolore - sono associati a:

• riarrangiamento morfo-funzionale di endoteliociti di venule postcapillari,
• coagulazione del sangue nelle venule postcapillari,
• adesione e migrazione transendoteliale dei leucociti,
• attivazione del complemento,
• kininogenezom,
• espansione delle arteriole,
• degranulazione dei mastociti.

Posto speciale tra i mediatori infiammatori prende rete di citochine, che controlla i processi di attuazione della reattività principali produttori immunitaria e infiammatoria delle citochine - cellule T e macrofagi attivati, e anche, in varia misura, altri tipi di leucociti, cellule endoteliali di venule postcapillari, piastrine, e vari tipi di cellule stromali . Citochine agiscono principalmente nell'infiammazione e organi linfoidi reattivi, eseguendo come risultato di una serie di funzioni di protezione.

Mediatori in piccole quantità possono attivare macrofagi e piastrine per stimolare l'emissione di molecole di adesione endoteliali e la produzione di ormone della crescita. Sviluppare reazione di fase acuta è controllata da mediatori proinfiammatori interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, TNF, e loro antagonisti endogeni, quali IL-4, IL-10, IL-13, recettori solubili per il TNF, chiamati mediatori anti-infiammatori . In condizioni normali, mantenendo il rapporto tra il saldo di mediatori pro- ed anti-infiammatori sono i presupposti per la guarigione delle ferite, distruzione dei microrganismi patogeni, mantenimento dell'omeostasi. I cambiamenti sistemici di adattamento nell'infiammazione acuta includono:

• reattività dello stress del sistema neuroendocrino,
• febbre,
• il rilascio di neutrofili nel canale circolatorio dal deposito vascolare e midollare,
• un aumento della leucocitopoiesi nel midollo osseo,
• iperproduzione di proteine di fase acuta nel fegato,
• sviluppo di forme generalizzate di risposta immunitaria.

Concentrazioni normali di chiave citochina pro-infiammatoria nel sangue normalmente non superano 5-10 pg / ml. Nei meccanismi di infiammazione o guasto locale contrassegnati limitare il suo corso, alcune citochine - fattore-a di necrosi tumorale, IL-1, IL-6, IL-10, TCP-beta, y-INF - può sfuggire nella circolazione sistemica, fornendo dlinnodistantnye esposizione per limiti del focus primario. In questi casi, il loro contenuto nel sangue può essere decine o addirittura centinaia di volte superiore ai valori normali. Quando il fallimento dei sistemi di regolazione per mantenere l'omeostasi degli effetti distruttivi di citochine e altri mediatori cominciano a dominare, con conseguente interruzione della funzione permeabilità e capillare endoteliale, il lancio della sindrome ICE, la formazione tasche remoti di infiammazione sistemica e lo sviluppo di disfunzioni organiche. Fattori umorali secondari infiammazione sistemica includono virtualmente tutti noti endogeni enzimi bioattivi sostanza, ormoni, e regolatori del metabolismo (più di 200 sostanze biologicamente attive).

Gli effetti totali dei mediatori formano una sindrome di reazione infiammatoria sistemica (CBP).

Nel suo sviluppo, tre fasi principali

Fase 1. Produzione locale di citochine in risposta all'infezione

Un posto speciale tra i mediatori dell'infiammazione è la rete di citochine, che controlla i processi di realizzazione della reattività immunitaria e infiammatoria. La principale produzione di citochine - cellule T e macrofagi attivati, nonché vari gradi di altri tipi di leucociti, cellule endoteliali di venule postcapillari (PCI), piastrine, e vari tipi di cellule stromali. Le citochine agiscono principalmente nel campo dell'infiammazione e sul territorio degli organi linfoidi in risposta, svolgono, in ultima analisi, una serie di funzioni protettive, partecipando ai processi di guarigione delle ferite e alla protezione delle cellule del corpo da microrganismi patogeni.

Passaggio 2. Lancio di una piccola quantità di citochine nella circolazione sistemica

Piccole quantità di mediatori in grado di attivare macrofagi, piastrine, rilascio di molecole di adesione endoteliali, la produzione di ormone della crescita. Sviluppare reazione di fase acuta è controllata da mediatori proinfiammatori (interleuchine IL-1, IL-6, IL-8, fattore di necrosi tumorale (TNF), etc.) e loro antagonisti endogeni, quali IL-4, IL-10, IL-13, recettori solubili a TNF, e altri, chiamati mediatori anti-infiammatori. Mantenendo l'equilibrio e relazione controllata tra mediatori pro e anti-infiammatori in condizioni normali, sono i presupposti per la guarigione delle ferite, distruzione dei microrganismi patogeni, mantenimento dell'omeostasi. Cambiamenti adattativi sistemici infiammazione acuta possono essere attribuiti stress reattività del sistema neuroendocrino, febbre, uscita neutrofili dalla circolazione e deposito vascolare midollo osseo miglioramento Leucopoiesi nel midollo osseo, iperproduzione di proteine di fase acuta nel fegato, sviluppo di forme generalizzate di risposta immunitaria.

Stadio 3. Generalizzazione della reazione infiammatoria

In marcato infiammazione o un errore di sistema alcuni tipi di TNF-a citochina, IL-1, IL-6, IL-10, fattore di crescita trasformante crescita ß, IFN-y (infezioni virali) possono penetrare nella circolazione sistemica, si accumulano in quantità sufficiente per realizzare i loro effetti a lungo raggio. In caso di fallimento dei sistemi di regolazione per mantenere l'omeostasi degli effetti distruttivi di citochine e altri mediatori cominciare a dominare, con conseguente interruzione della funzione permeabilità e capillare endoteliale, il lancio della sindrome ICE, la formazione tasche remoti di infiammazione sistemica e lo sviluppo di mono e multi-organo erettile. Come fattore di danno, sistema apparentemente possono agire omeostasi eventuali violazioni che potrebbero essere percepite dal sistema immunitario come dannoso o potenzialmente dannoso.

A questo stadio della sindrome del CBP dal punto di vista dell'interazione tra mediatori pro e antinfiammatori, è possibile un rilascio condizionale di due periodi.

In primo luogo, iniziale - gipervospaleniya periodo caratterizzato espulsione concentrazione altissima di citochine proinfiammatorie, ossido di azoto, che è accompagnato dallo sviluppo di shock e formazione precoce di sindrome da disfunzione multiorgano (MODS). Tuttavia, attualmente non v'è una selezione di compensazione di citochine anti-infiammatorie, la velocità di secrezione, nel sangue e nei tessuti concentrazione aumenta gradualmente con contestuale riduzione del contenuto di mediatori infiammatori. Sviluppo risposta antinfiammatoria compensatoria, accoppiato con una riduzione dell'attività funzionale delle cellule immunocompetenti - periodo "paralisi immunitaria" Alcuni pazienti in virtù di determinazione genetica o alterata da fattori esterni reattività registrata mezzo immediatamente formando una risposta anti-infiammatoria stabile.

Principali differenze di infiammazione sistemica da "classico" sono espresse nello sviluppo di una reazione sistemica all'alterazione primaria. I meccanismi proinfiammatori in questo caso perdono la loro funzione protettiva di localizzazione dei fattori di danno e diventano essi stessi la principale forza motrice del processo patologico.

L'accumulo di mediatori proinfiammatori nel sangue e le modifiche cliniche in via di sviluppo sono considerati come SSRS. La formalizzazione di idee sulla natura di infiammazione sotto forma di SIRS era in una certa misura il concetto di sindrome da sepsi casuale entrato quando si tenta di determinare con maggiore precisione il gruppo di pazienti con sepsi durante gli studi clinici. Il passo successivo è stato determinante - lavorare sul problema di determinare conferenza sepsi consensus 1991 American College Chest Physicians / Society Critical Care Medicine, rimbalzando dalla ricerca di base nel campo della infiammazione, formulato il concetto di SIRS, sottolineando la sua non-specificità.

Patogenesi della sepsi

Definizione figurativa della patogenesi della sepsi formulata in Davydovsky in 30-zioni del XX secolo "Malattie infettive - è una sorta di riflesso delle attività bilaterali, non ha nulla a che fare con l'intossicazione banali, né l'attacco" aggressore", ricorrendo alla sostanza tossica.

Le cause dell'infezione dovrebbero essere ricercate nella fisiologia del corpo e non nella fisiologia del microbo. "

Nel XXI secolo (2001), tale definizione si riflette nel concetto PIRO (PYRO), che assume 4 patogenesi di sepsi. Predisposizione (predisposizione), comprendente diversi fattori genetici (polimorfismo genetico Toll-like geni codificanti recettore polimorfismo IL-1, TNF, CD14, ecc), presenza di malattie concomitanti, immunosoppressione, fattore età, Infezione (Infection), fattori di patogenicità localizzazione focolaio, risposta del corpo alle infezioni - sindrome di CBP e disfunzione d'organo (disfunzione d'organo).

Il concetto PIRO

fattore	caratteristica
Predisposizione (predisposta a	Età, fattori genetici, malattie concomitanti, trattamento immunosoppressivo, ecc.
Infezione (infezione)	La localizzazione del focus dell'infezione è l'agente eziologico dell'infezione
Response (risposta)	Manifestazioni cliniche del processo infettivo (come la temperatura corporea, il grado di frequenza cardiaca della leucocitosi, la concentrazione della proteina C-reattiva della procalcitonina)
Disfunzione d'organo (disfunzione d'organo)	Per valutare il grado di disfunzione d'organo, utilizzare la scala S0FA

Studi sperimentali dei meccanismi fisiopatologici della sepsi alla fine del XX secolo hanno portato alla conclusione che la disfunzione multipla d'organo nella sepsi - una conseguenza della produzione precoce ed eccessiva di citochine pro-infiammatorie ( "eccesso SIRS") in risposta alle infezioni, ma i fallimenti terapia anti-citochine hanno messo questo concetto in questione.

"Nuovo" concetto fisiopatologico ( "caos teoria», J Marshall, 2000) suggerisce collettore interagenti meccanismi pro e anti-infiammatori "Basis risposta infiammatoria sistemica non solo e non tanto l'effetto di mediatori pro- ed anti-infiammatorie e interazione multisistemica oscillatorio, sindrome da risposta infiammatoria sistemica nella sepsi - risposta non monotona, ma una sinfonia del caos "e" determinante della gravità della sepsi - uno squilibrio di immunità e depressione dei meccanismi endogeni di anti-difesa ".

L'attivazione dell'infiammazione sistemica in sepsi inizia con l'attivazione dei macrofagi. Mediatore tra macrofagi e microrganismi (infekta) costituiscono i cosiddetti recettori Toll-like (TLR), ciascuno dei sottotipi che interagisce con i fattori di patogenicità di alcuni gruppi patogeni (ad esempio, tipo TLR 2 vzamodeystviya con peptidoglicano, acido lipoteicoico, muro funghi cellulare e t d, TLR tipo 4 - con lipopolisaccaride batteri Gram-negativi).

La patogenesi più ben studiata della sepsi gram-negativa. Lipopolisaccaride (LPS) di parete cellulare di batteri Gram-negativi se entra nella circolazione sistemica lega legame proteina lipopolisaccaride (LPS-SB), che porta il recettore LPS CD14 sui macrofagi, migliorando la risposta dei macrofagi per LPS 1000 volte. CD14 complesso recettore è una proteina con TLR4 e MD2 attraverso una serie di mediatori provoca l'attivazione del fattore nucleare sintesi kappa B (NFKB), che aumenta la trascrizione dei geni responsabili della sintesi di citochine proinfiammatorie - TNF e IL-1.

In questo caso, quando una grande quantità di LPS nel sangue, "pro-infiammatori" intermediari tra i LPS e macrofagi anti-infiammatori hanno un ruolo nella modulazione della risposta immunitaria ( "teoria del caos"). Così, LPS lega Sa LPS eccesso nel sangue, riducendo la trasmissione di informazione e macrofagi recettore CD14 solubile migliora trasferimento associati con LPS in monociti lipoproteine, riducendo la risposta infiammatoria.

I modi di modulazione dell'infiammazione sistemica nella sepsi sono molteplici e praticamente non studiati, ma ciascuno dei legami "pro-infiammatori" in certe situazioni diventa un collegamento "anti-infiammatorio" in questo "caos".

Fattore di protezione anti aspecifica - attivazione del sistema del complemento, in questo caso oltre alla via classica ed alternativa del complemento negli ultimi anni recuperato percorso lectina in cui manno- lectina zosvyazyvayushy (MBL) è associato con le cellule microbiche in combinazione con serina proteasi (MBL / MASP), suddividendo direttamente la SC, si attiva in modo non specifico il sistema del complemento.

Aumentando la concentrazione di un flusso sanguigno TNF e IL-1 diventa il punto di partenza, innescando una cascata di patogenesi base dell'attivazione sepsi inducibile NO-sintasi con aumento della sintesi di ossido nitrico (II), l'attivazione della cascata coagulativa e l'inibizione del danno matrice di collagene polmone fibrinolisi, aumentare la permeabilità endoteliale e t .d.

L'aumento della concentrazione nel sangue di IL-1, TNF attiva il inducibile NO-sintasi, che si traduce in un aumento della sintesi di ossido nitrico (II) è responsabile dello sviluppo di disfunzioni organiche nella sepsi causa di questi effetti aumentare il rilascio di radicali liberi, aumento della permeabilità, e uno shunt, un cambiamento nell'attività enzimatica , inibizione della funzione mitocondriale, aumento dell'apoptosi, soppressione dell'adesione leucocitaria, l'adesione e l'aggregazione piastrinica.

TNF e IL-1, nonché la presenza nella fonte di fattori chemiotattici porta alla migrazione dei leucociti al focus infiammatorio, la sintesi di molecole di adesione (integrine, selectine), secrezione di proteasi e radicali liberi, leucotrieni, endoteline, eicosanoidi. Questo porta a danno endoteliale, infiammazione, ipercoagulabilità, e questi effetti, a sua volta, aumenta la migrazione dei leucociti e la loro adesione e degranulazione, chiudendo il circolo vizioso.

Per i disturbi di linfociti del sangue germe con SIRS caratterizzata linfopenia, "peredifferentsirovka" T helper pro-infiammatoria 1 a T helper anti-2, un aumento dell'apoptosi.

Disturbi del sistema emostatico in sepsi funzionano anche aumento della concentrazione di TNF nel sangue, IL-1,6, danno all'endotelio dei capillari con un aumento del fattore tissutale IL-6 e attivare il fattore tissutale coagulazione mezanizm esterno tramite l'attivazione del fattore VII, TNF inibisce anticoagulanti naturali (proteina C, antitrombina III, etc.) e fibrinolisi dà [(ad esempio, a causa dell'attivazione del plasminogeno inibitore-1 (PAI-1)].

Così, nella patogenesi della sepsi secernere chiave unità 3 disturbi del microcircolo risposta infiammatoria all'infezione (adesione dei neutrofili all'endotelio dei capillari, capillari "fuga", danno endoteliale), attivazione della coagulazione e inibizione della fibrinolisi cascata.

Risposta infiammatoria sistemica e disfunzione d'organo

Infiammazione locale, sepsi, sepsi grave e PON sono collegamenti di una catena durante la reazione del corpo all'infiammazione dovuta a infezione batterica, virale o fungina. La sepsi grave e lo shock settico costituiscono una parte essenziale del SVER del corpo per l'infezione e si sviluppano a causa della progressione dell'infiammazione sistemica con funzioni compromesse degli organi e dei loro sistemi.

In generale, dal punto di vista delle moderne conoscenze, la patogenesi della disfunzione d'organo coinvolge 10 passi consecutivi.

Attivazione dell'infiammazione sistemica

L'SSRM si forma su uno sfondo di invasione batterica, virale o fungina, shock di qualsiasi natura, fenomeno di ischemia / riperfusione, danno tissutale massiccio, traslocazione di batteri dall'intestino.

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Attivazione di fattori iniziali

Come fattori attivanti sistemici, proteine della coagulazione, piastrine, mastociti, sistemi di attivazione dei contatti (produzione della bradichinina) e atto di attivazione del complemento.

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Cambiamenti nel sistema di microcircolazione

Vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare. Con l'infiammazione locale, l'obiettivo di questi cambiamenti è di facilitare la penetrazione dei fagociti nel sito di lesione. Nel caso dell'attivazione di CB, si osserva una diminuzione del tono vascolare sistemico e danni all'endotelio vascolare a una distanza dal fuoco primario.

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Prodotti di chemochine e chemoattrattanti

I principali effetti delle chemochine e dei chemioattivi:

• marginalizzazione dei neutrofili,
• rilascio di citochine pro-infiammatorie (TNF-a, IL-1, IL-6) da monociti, linfociti e alcune altre popolazioni cellulari,
• attivazione di una risposta anti-infiammatoria (possibile)

Marginazione ("attaccamento") dei neutrofili all'endotelio

Quando locale gradiente chemiotattico infiammazione orienta neutrofili danni al centro del focolare, mentre lo sviluppo CB diffusamente neutrofili attivati infiltrano spazi perivascolari in vari organi e tessuti.

Attivazione sistemica di monociti / macrofagi.

Danno al microvasculatura

La CB in esecuzione è accompagnata dall'attivazione di processi di ossidazione dei radicali liberi e danni all'endotelio con attivazione locale delle piastrine nel sito di lesione.

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Perfusione tissutale compromessa

A causa del danno endoteliale, della presenza di microtrombosi e della riduzione della perfusione in alcune aree del microcircolo, il flusso sanguigno potrebbe fermarsi completamente.

Necrosi focale

L'arresto completo del flusso sanguigno in alcune parti del letto del microcircolo è la causa della comparsa di necrosi locale. Gli organi del bacino planknichnyi sono particolarmente vulnerabili.

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Riattivazione dei fattori che iniziano l'infiammazione

La necrosi del tessuto, causata da CB, a sua volta, stimola la sua riattivazione. Il processo diventa autocatalitico, sostenendosi da solo, anche in condizioni di radicale sanificazione di un focolaio infettivo, o fermando il sanguinamento o eliminando un altro fattore di danno primario.

Lo shock settico è il risultato della vasodilatazione eccessivo aumento della permeabilità vascolare e disfunzione miocardica causa dell'inibizione dell'attività di beta- e alfa-adrenergici del miocardio (restrizione inotropo e risposte cronotropo) nessuna azione depressiva sul cardiomiociti, aumentando la concentrazione di catecolamine endogene, ma riducono la loro efficacia a causa dell'ossidazione superoksidazoy , ridurre la densità dei recettori beta-adrenergici, violazione del trasporto Ca2 + desensibilizzazione miofibrille di Ca2 +, progressiva Sirois, shock settico porta a ipoperfusione di organi e tessuti, MODS e la morte.

Lo squilibrio della cascata del mediatore durante la sepsi porta a danni all'endotelio e a disturbi significativi nell'emodinamica:

• aumento della gittata cardiaca,
• riduzione di OPSS,
• ridistribuzione del flusso sanguigno dell'organo,
• diminuire la contrattilità miocardica.

Lo shock settico si verifica a causa di eccessiva vasodilatazione, aumento della permeabilità vascolare e ipotensione pronunciata, progredendo, porta a ipoperfusione di organi e tessuti, PON e morte.

Ad oggi non ci sono criteri generalmente accettati per la disfunzione del sistema organo. Per la pratica clinica di routine, i criteri A sono più accettabili. Baue et al. E DIVANO.

Criteri per la disfunzione d'organo in sepsi (2000)

Sistema, organo	Indicatori clinici e di laboratorio
Sistema cardiovascolare	Criteri clinici e di laboratorio Pressione sistolica <90 mmHg o media BP <70 mmHg per 1 ora o più nonostante la correzione dell'ipovolemia
Sistema urinario	Scarico urinario <0 5 ml / kg / h per 1 ora con adeguato riempimento volemico o aumento del livello di creatinina della metà rispetto al valore normale
Sistema respiratorio	RD / TO, <250, o la presenza di infiltrati bilaterali sulla radiografia o la necessità di ventilazione
Il fegato	Un aumento del contenuto di bilirubina superiore a 20 μmol / l per 2 giorni o un aumento dell'attività delle transaminasi è due volte o più del normale
Sistema di convoluzione	Il numero di piastrine <100 000 mm3 o la loro diminuzione del 50% del valore più alto entro 3 giorni
Disfunzione metabolica	PH <7.3, carenza di base> 5 0 mEq / L , il contenuto di lattato nel plasma è 1 5 volte più alto del normale
CNS	Meno di 15 punti sulla scala di Glasgow

La scala SOFA (Sepsis failure failure assessment) consente di determinare in termini quantitativi la gravità dei disturbi del sistema organo. Un valore zero sulla scala SOFA indica l'assenza di disfunzione d'organo. Oggi, il significato informativo della scala SOFA con il minimo di parametri costitutivi ha la conferma scientifica più preziosa, che consente di utilizzarlo nella maggior parte delle istituzioni mediche nazionali.

Fattori di rischio per la disfunzione organo-sistema:

• vecchiaia,
• grave patologia concomitante,
• alcolismo cronico,
• l'indice di gravità delle condizioni generali APACHE-II è superiore a 15 punti,
• predisposizione genetica alla rapida generalizzazione dell'infiammazione sistemica.

L'organo, che è all'inizio della catena di lesioni patologiche nella sepsi, è solitamente leggero. In sepsi grave su uno sfondo di una peritonite APL si verifica in una media del 40-60% dei casi, e la sua forma più grave - ARDS - diagnosticata nel 25-42% dei casi. Il fallimento funzionale di altri organi / sistemi nell'83,7% dei casi si realizza sullo sfondo del PLN. A questo proposito, i più vulnerabili organo - Kidney disfunzione renale (HPD) serve come una componente di OPA nel 94,8% dei pazienti con sepsi grave addominale Se oliguria abbastanza facilmente rimovibile per 1-3 giorni, renale violazione funzione azotovydelitelnoy persiste più a lungo tempo.

La sindrome di disfunzione epatica acuta è registrata in un terzo di pazienti con sepsi addominale, meno spesso con altre forme cliniche di sepsi. I sintomi di insufficienza epatica si verificano quasi sempre in un contesto di compromissione funzionale già esistente di altri organi, spesso unendo i seguenti combinazioni di molteplici sindrome organo APL + MPA o scosse PLA + + MPA.

Violazione della coscienza - la sindrome di encefalopatia - si verifica in media al secondo giorno dello sviluppo della sepsi ed è più comune nei pazienti anziani e anziani nelle condizioni della sindrome PON esistente. Un ruolo importante nello sviluppo dell'encefalopatia è svolto dalla gravità dell'organo funzionale e dei disturbi omeostatici, dagli effetti cumulativi dell'ipotensione arteriosa e dell'ipossiemia. A differenza di ARDS, la durata dei disturbi della coscienza che ne derivano non supera i 5-6 giorni.

Nella forma più comune, la sequenza dello sviluppo del NON è simile alla seguente: OPL ± SHOCK - »SPD -» Encefalopatia - »Sindrome da disfunzione epatica acuta.

La caratteristica principale di disfunzione d'organo nella sepsi addominale, a differenza degli altri siti del fuoco primario - la gravità della sindrome multiorgano e coinvolgendo un maggior numero di sistemi in suoi fattori di rischio per la struttura di shock settico:

• vecchiaia,
• grave patologia concomitante del sistema cardiovascolare,
• malattia epatica cronica,
• l'indice ARASNE-I è di 17 punti,
• batteriemia causata da un microrganismo gram-negativo.

Lo shock settico refrattario e il PON progressivo sono le principali cause di morte dei pazienti con sepsi nel periodo acuto della malattia. Un aumento del numero di organi coinvolti nel processo di MES aumenta il rischio di un esito letale della malattia, mentre lo sviluppo della disfunzione d'organo è dominato dal processo infettivo. Lo sviluppo della disfunzione d'organo, complementare a quello inizialmente esistente, aumenta il rischio di morte del 15-20%. Il livello medio di mortalità in sepsi con insufficienza nei due sistemi è del 30-40%.

Batteriemia e sepsi

Batteriemia: la presenza di un agente infettivo batterico nella circolazione sistemica è una delle possibili ma non necessarie manifestazioni di sepsi. In presenza di criteri per la sepsi, di cui sopra, l'assenza di batteriemia non dovrebbe influenzare la diagnosi. Anche con la più scrupoloso rispetto per l'arte di prelievo di sangue, e l'uso di tecnologie moderne per la ricerca di microrganismi nei casi più gravi di registrazione batteriemia incidenza, di regola, non supera il 45%. La rilevazione di microrganismi nel flusso sanguigno in assenza di conferma clinica e di laboratorio della sindrome da infiammazione sistemica deve essere considerata come una batteriemia transitoria.

Il significato clinico della registrazione di batteriemia può essere:

• conferma della diagnosi e determinazione dell'eziologia del processo infettivo,
• evidenza del meccanismo di sviluppo della sepsi (ad es. Infezione da catetere),
• valutazione della gravità del decorso del processo patologico (per alcune situazioni, ad esempio, nel rilevamento di K pneumoniae, P aeruginosa),
• fondatezza della scelta dello schema di trattamento antibatterico,
• valutazione dell'efficacia del trattamento.

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Criteri di Kliiko-laboratorio di infiammazione sistemica

I segni clinici e di laboratorio di SSRM non sono specifici, le sue manifestazioni sono caratterizzate da parametri diagnostici abbastanza semplici:

• iper- o ipotermia del corpo,
• takhipnoe
• tachicardia,
• cambiare il numero di leucociti nel sangue.

La diagnosi della sindrome SSRS si basa sulla registrazione di almeno due dei quattro parametri clinici e di laboratorio elencati nella tabella.

Criteri per la diagnosi di sepsi e shock settico

Processo patologico	Caratteristiche cliniche e di laboratorio
SSSR: la reazione sistemica del corpo all'azione di vari forti irritanti (traumi da chirurgia, ecc.)	Caratterizzata da due o più dei seguenti temperatura corporea> 38 C o <36 'con una frequenza cardiaca> 90 / min frequenza respiratoria> 20 / min o iperventilazione (PaCO2 <32 mm Hg), i leucociti del sangue> 12x10 9 / ml o <4x10 9 / ml o forme immature> 10%
Sepsi - SSRS per invasione di microrganismi	Presenza di focolai di infezione e 2 o più segni di una sindrome di reazione infiammatoria sistemica
Sepsi grave	Sepsi, combinata con disfunzione d'organo di ipotensione con disturbi della perfusione tessutale La manifestazione di quest'ultimo in particolare - aumento della concentrazione di lattato, oliguria acuta compromissione della coscienza
Shock settico	Grave sepsi con segni di ipoperfusione di tessuti e organi, ipotensione arteriosa, che non può essere eliminata con l'aiuto della terapia infusionale
Sindrome di disfunzione / insufficienza multiorgano (NSP)	Disfunzione per 2 o più sistemi
Shock settico refrattario	L'ipotensione arteriosa persiste, nonostante l'adeguata infusione di supporto inotropico e vasopressore

Nonostante l'imperfezione dei criteri SSRS (bassa specificità), la loro sensibilità raggiunge il 100%. Pertanto, il principale significato pratico della diagnosi della sindrome SSRS è l'assegnazione di un gruppo di pazienti che causano ansia nel clinico, il che richiede un ripensamento delle tattiche terapeutiche e una ricerca diagnostica adeguata necessaria per una terapia tempestiva e adeguata.

Da posizioni biologiche generali, la sepsi è una delle forme cliniche di SSRM, in cui il microrganismo agisce come un fattore che avvia il danno. Quindi, la sepsi è un processo patologico, che si basa sulla risposta del corpo sotto forma di infiammazione generalizzata (sistemica) a un'infezione di diversa natura (batterica, virale, fungina).

Il risultato dell'interpretazione clinica di questa visione della patogenesi della sepsi è stata la classificazione e i criteri diagnostici proposti dalla conferenza di conciliazione dell'American College of Pulmonology e della Society of Critical Medicine Specialists (ASSR / BSSM).

La bassa specificità dei criteri SSRS ha portato allo sviluppo di approcci alla diagnosi differenziale della sindrome di genesi infettiva e non infettiva. Ad oggi, il miglior test diagnostico per questo scopo è determinare il contenuto di procalcitonina nel sangue con una misurazione diretta o un test rapido semi-quantitativo. La concentrazione di procalcitonina nel sangue aumenta con la natura batterica o fungina della sepsi

Diagnosi di sepsi

Attualmente, è possibile diagnosticare l'immunodeficienza secondaria e il suo grado, nonché una valutazione dinamica dello stato del sistema immunitario. Tuttavia, non ci sono criteri definitivi.

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Requisiti per gli indicatori utilizzati per la diagnosi

• essere disponibile nella pratica,
• riflettono oggettivamente lo stato dei vari legami di immunità,
• rispondere dinamicamente ai cambiamenti dello stato clinico del paziente durante il trattamento.

Test di laboratorio raccomandati per la rilevazione di immunodeficienza nei pazienti in condizioni critiche:

• determinazione del numero assoluto di linfociti, monociti HLA-DR e linfociti apoptotici,
• il contenuto di immunoglobuline M, C, A nel sangue,
• attività fagocitica dei neutrofili.

Criteri per la diagnosi di immunodeficienza ^

• il numero assoluto di linfociti nel sangue periferico è inferiore a 1,4 x ^{10 9} / l,
• il numero di monociti HLA-DR positivi è inferiore al 20%, linfociti apoptotici - oltre il 10%,
• una diminuzione del contenuto nel sangue superiore a 1,5 volte la norma (, 0,7 2.1g / l), e - sotto del normale (9-15 g / l), l'indice fagocitica dei neutrofili nelle prime fasi della fagocitosi (FI 5 min - inferiore al 10%).

Il conteggio del numero assoluto di linfociti con un esame del sangue generale è disponibile in ogni clinica ed è molto istruttivo. La riduzione dei linfociti inferiore a 1,0 × ^{10 9} / l indica immunodeficienza. Anche la definizione di monociti HLA-DR-positivi e linfociti apoptotici (CD 95) è informativa, ma il metodo è meno disponibile, poiché è effettuato mediante citometria a flusso. La definizione del contenuto di immunoglobuline (utilizzando i sistemi di test) e l'attività fagocitica dei neutrofili (test al lattice, microscopia) è abbastanza semplice. Pertanto, l'immunodeficienza secondaria nella composizione del PON può essere diagnosticata sulla base di tre criteri su cinque disponibili. Una diminuzione significativa dei linfociti (meno di 1,0x10 ⁹ / l) e delle immunoglobuline (IgM è 1,5 volte inferiore alla norma e IgG è inferiore alla norma) è probabile che indichi un'immunodeficienza secondaria.

La determinazione della concentrazione di citochine nel siero non è molto diffusa nella pratica clinica, poiché nessuno dei mediatori noti può essere considerato universale. Numerosi studi dimostrano che il rilascio di mediatori pro-infiammatori è differenziato. Il contenuto di TNF-a, IL-1, 6, 8 nel sangue in donatori sani è in media da 0 a 100 pg / ml. La concentrazione letale è considerata di 3000-4000 pg / ml. Il contenuto di TNF-a è associato a eventi precoci (shock), IL-8 - con manifestazioni cliniche successive (ICE, grave ipossia, morte). L'alta concentrazione di IL-6 è caratteristica per il rapido sviluppo dello shock settico e si correla con la mortalità. I pazienti con shock settico non sono considerati un gruppo omogeneo per il contenuto di citochine. Esistono rapporti sull'esistenza di un legame tra una stabile concentrazione elevata di TNF, IL-1, interferone-a e letalità. Potrebbe non esserci correlazione tra alti livelli di citochine e shock. Con le infezioni da gram-negativi e da funghi, il fattore stimolante le colonie di granulociti nel sangue aumenta. Le sue alte concentrazioni si riscontrano in pazienti con neutropenia e correlano con il grado di aumento della temperatura.

Il contenuto delle proteine in fase acuta (procalcitonina e proteina C-reattiva) è correlato al grado di risposta infiammatoria e serve per il monitoraggio durante il trattamento. La concentrazione di proteina C-reattiva (più di 50 mg / l) con una sensibilità del 98,5% e una specificità del 45% indica lo sviluppo della sepsi. Contenuto procalcitonina di 1,5 ng / ml o più consente sepsi identificazione, con una sensibilità del 100% e una specificità del 72% per i pazienti con cancro dell'esofago e 1-3 giorni dopo aumento punto esophagectomy della concentrazione di proteina C-reattiva (10-20 volte, prima del funzionamento - <10 mg / l) e procalcitonina (mediana 2.7 ng / ml, prima dell'intervento - <0,5 ng / ml). Nessun paziente è stato diagnosticato con sepsi e un aumento del contenuto di proteina C-reattiva e procalcitonina è considerata una risposta al trauma chirurgico. Nonostante il grande potenziale diagnostico, la procalcitonina non viene utilizzata come marker di sepsi in pazienti con SSER. Questo test viene utilizzato per escludere la diagnosi di "sepsi" e monitorare l'efficacia del trattamento.

Nuovo marker diagnostico di infiammazione può diventare un recettore di attivazione espresso sulle cellule mieloidi (TRE-1). Solubile TRE-1 nel BAL di pazienti con polmonite batterica o fungina ventilato supera 5 pg / ml (sensibilità - 98%, specificità - 90%) e la concentrazione di procalcitonina e proteina C-reattiva in pazienti con polmonite o senza non differiscono .

Immunoterapia per sepsi

La condizione critica, l'infezione grave e la PON sono inestricabilmente legate. I dati sui meccanismi patofisiologici ci consentono di parlare dell'opportunità di includere nei complessi farmaci per la terapia che modulano e correggono la risposta infiammatoria sistemica.

I disordini post-traumatici di immunità includono l'iperattivazione dei processi infiammatori e la depressione profonda delle funzioni di immunità cellulo-mediata. L'immunomodulazione ripristina la risposta immunitaria depressa, pur non rafforzando l'iper-infiammazione. La strategia di immunomodulazione consiste nel prevenire lo sviluppo di infarto miocardico con l'aiuto del blocco o dell'indebolimento delle manifestazioni SSRI. L'immunomodulazione deve essere eseguita il prima possibile dopo un trauma. Il suo obiettivo è proteggere i linfociti, i macrofagi, i granulociti, le cellule endoteliali dall'iperattivazione e dall'esaurimento funzionale. I disordini immunologici nel trauma e nella sepsi non possono essere causati da un cambiamento nella concentrazione di una singola citochina. L'azione delle citochine può essere sinergica o antagonista e gli effetti si incrociano ripetutamente.

Con l'aiuto dell'immunoterapia risolvi due problemi:

1. Rimozione di agenti patogeni e dei loro prodotti tossici. Questo riduce il ruolo dell'agente infettivo nel mantenimento di una risposta infiammatoria sistemica.
2. Riducendo manifestazioni della reazione infiammatoria sistemica causata da trauma grave e infezione, per evitare interferenze di emodinamica e funzionanti organi del OPA.

I criteri principali della terapia immunomodulatoria (secondo BaM E, 1996)

• prevenzione dell'eccessiva stimolazione dei macrofagi mediante neutralizzazione dell'esotossina e delle endotossine circolanti con alte dosi di immunoglobuline polivalenti e recettori solubili da integrare,
• soppressione globale a breve termine (<72 h) dell'attività infiammatoria di macrofagi e neutrofili - fattore stimolante le colonie di granulociti, pentossifillina, IL-13,
• ripristino dell'immunità cellulo-mediata per prevenire la paralisi funzionale post-traumatica - indometacina, interferone-y.

Aree di applicazione di immunocorrection:

• immunità umorale, cellulare, non specifica,
• rete di citochine,
• sistema di coagulazione.

Quando priorità immunità umorale considerare livelli elevati di immunoglobuline M e C (nel processo di opsonizzazione e l'uccisione di agenti patogeni, e neutralizzare l'attivazione della fagocitosi del complemento), e la stimolazione dei linfociti B.

Per l'immunità cellulare, è necessario ripristinare la normale relazione tra T-helper e T-soppressori (caratterizzata da una predominanza di soppressori) e attivare le cellule NK.

L'immunità aspecifica è la prima barriera alle infezioni. Il suo recupero compito attività fagocitaria dei macrofagi e neutrofili, macrofagi diminuire la sovrapproduzione di citochine proinfiammatorie (TNF e IL-1), i componenti del complemento attivato neutralizzazione membranorazrushayuschih (S5-9).

Funzioni specifiche per le citochine

• un piccolo ruolo nella normale omeostasi,
• sono prodotti in risposta a stimoli esogeni,
• sono sintetizzati da molti tipi di cellule (linfociti, neutrofili, macrofagi, endoteliociti, ecc.)
• danneggiare la funzione immunoregulatory e metabolica del corpo,
• La soppressione dell'eccesso di rilascio di citochine è necessaria, ma non di più.

Iperproduzione di citochine infiammatorie come TNF e IL-1 porta ad un aumento della permeabilità vascolare, iperattivazione formazione linfociti ipercatabolismo IL-8 promuove la migrazione dei granulociti dallo spazio vascolare nel interstiziale. Concentrazioni crescenti di citochine antinfiammatorie (IL-4, 10, un recettore solubile del TNF, l'antagonista di IL-1 recettore), portando allo sviluppo di anergia rispetto alla infezione, o la cosiddetta paralisi immunitaria. Ristabilire equilibrio ottimale tra citochine pro- e anti-infiammatori, nonché per evitare la persistenza di elevate concentrazioni di TNF e IL-6 rete citochina nel campo di correzione è molto difficile.

Nel sistema di coagulazione, la formazione di trombi deve essere soppressa e attivata la fibrinolisi. In parallelo, i processi di apoptosi nelle cellule endoteliali sono ridotti.

Sul meccanismo d'azione, il trattamento può essere immunosuperbante (sostituzione dell'immunodeficienza) o immunocorretto (modulazione delle unità immunitarie - stimolazione o soppressione).

La condizione critica del paziente porta allo sviluppo di una forma acuta di immunodeficienza (i mutamenti pronunciati nel sistema immunitario si sostituiscono rapidamente l'un l'altro). I casi studiati nella letteratura russa si riferiscono a immunodeficienze croniche (gli spostamenti nel sistema immunitario non sono così significativi e non influenzano le condizioni generali del paziente, che non possono essere definite critiche). Tuttavia, non tutti i farmaci immunocorrettanti usati sono considerati efficaci e gli studi sono eseguiti correttamente.

Criteri per i farmaci utilizzati per l'immunocorrection

• efficacia provata,
• sicurezza
• azione intenzionale (la presenza di un bersaglio),
• velocità d'azione,
• effetto dose-dipendente,
• chiari parametri di controllo.

La nomina del farmaco a un paziente in condizioni gravi che riceve farmaci potenti dovrebbe avere prove motivate e prove della sua efficacia. Il requisito principale è l'assenza di effetti collaterali. Il farmaco immunocorrettante non può agire immediatamente su tutti i collegamenti di immunità. La sua efficacia è raggiunta attraverso un'azione mirata su un obiettivo specifico nella patogenesi. La velocità d'azione e l'effetto dose-dipendente sono requisiti universali per i farmaci utilizzati in terapia intensiva. L'effetto del trattamento è necessario in pochi giorni, e non dopo 2-3 settimane dalla sua fine. L'indicatore dell'efficacia della terapia, oltre alla valutazione clinica generale della gravità della condizione (APACHE, SOFA, ecc.), È considerato un cambiamento nel legame patogenetico a cui è diretto l'effetto principale dell'immunocorrectazione. Questi cambiamenti sono diagnosticati con l'aiuto di metodi di ricerca di laboratorio disponibili.

Nella tabella sono presentate le possibili direzioni di correzione dei principali aspetti patofisiologici dell'infiammazione sistemica in condizioni critiche e sepsi.

Possibili direzioni di correzione dei principali aspetti patofisiologici dell'infiammazione sistemica in condizioni critiche e sepsi

Bersaglio	Agente	Meccanismo d'azione
Endotoksin	Anticorpi monoclonali all'endotossina	Opsonizzazione
Proteina complessa legante LPS-LPS	Anticorpi a L PS	Ridotta attivazione dei macrofagi causata da LPS
TNF	Anticorpi monoclonali al recettore solubile del TNF per TNF	Il legame e l'inattivazione del TNF
IL-1	Un antagonista del recettore per IL-1	Competere con il recettore per IL-1
Citochine	Glucocorticoidi, pentossifillina	Blocco della sintesi di citochine
Fattore di attivazione piastrinica	Antagonista del fattore di attivazione trombocitico, inibitore della fosfolipasi A2, fattore di attivazione piastrinica acetilidrolasi	La competizione con il recettore per PAP diminuisce il contenuto di PAA e leucotrieni
Trombossano	Ketoconazolo	Inibizione della sintesi di trombossano
NО	L'inibitore di sintesi NO	Inibizione della sintesi di NO
Radicali liberi	Acetilcisteina, sodio selenito vitamine C ed E catalasi, superossido dismutasi	Inattivazione e riduzione del rilascio di radicali liberi
Metaboliti dell'acido arachidonico	Indometacina, recettore del leucotriene antagonista dell'ibuprofene	Inibizione della via ciclo- e lipossigenasi, blocco dei recettori delle prostaglandine
Sistema di coagulazione	Antitrombina III, proteina C attivata	Anticoagulazione, diminuzione dell'attivazione piastrinica, diminuzione delle citochine pro-infiammatorie, effetto sui neutrofili
La rete di citochine di immuno-umorale	Interferone-y, fattore stimolante le colonie di granulociti, immunoglobulina	Recupero del recupero da deficit di anticorpi dell'attività dei neutrofili, diminuzione della concentrazione di citochine pro-infiammatorie

Attualmente sono in corso studi clinici sull'uso dell'immunoterapia in gravi infezioni e condizioni critiche. Considerato provata efficacia dei preparati arricchiti di immunoglobuline (Pentaglobin di droga) e Proteina C Attivata [drotrecogin alfa attivato (Zigris)]. La loro azione è dovuta alla sostituzione di immunodeficienza in umorale immunità (Pentaglobin) e sistema di coagulazione [drotrecogin alfa attivato (Zigris)] - effetto immunotherapeutic diretto. Questi farmaci hanno anche un effetto immunomodulante sulla rete di citochine, un'immunità non specifica e cellulo-mediata. Studi clinici hanno dimostrato l'efficacia di immunoglobulina arricchito (5 ml / kg, 28 ml / h, tre giorni consecutivi) con neutropenia, anergia immunologica, sepsi neonatale, nella prevenzione di malattia critica polineuropatia. Proteina C attivata [24 g / (kghch), come infusione continua per 96 ore] è efficace per sepsi grave.

Interferone ripristina l'espressione dei macrofagi HLA-DR e TNF. L'uso di anticorpi del complemento attivato (C5a) riduce l'incidenza di batteriemia, previene l'apoptosi e aumenta la sopravvivenza. L'uso di anticorpi contro un fattore che inibisce la migrazione dei macrofagi protegge i ratti dalla peritonite. L'ossido nitrico è un vasodilatatore endogeno sintetizzato da CGO sintetasi da L-arginina. La sua iperproduzione provoca ipotensione e depressione miocardica nello shock settico e l'uso di inibitori (KT-metil-L-arginina) ripristina la pressione sanguigna. Nel processo di attivazione e degranulazione dei neutrofili si forma un gran numero di radicali liberi che causano danni ai tessuti nell'infiammazione sistemica. Studiano le possibilità degli antiossidanti endogeni (catalasi e superossido dismutasi) per neutralizzare i radicali liberi nella sepsi.

La tabella riassume i risultati di studi randomizzati multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo per studiare l'efficacia della terapia immunocorrettativa per sepsi e PON.

Risultati di studi randomizzati multicentrici, in doppio cieco, controllati con placebo per studiare l'efficacia della terapia immunocorrettiva per sepsi e PON

La droga	Risultato della ricerca	Autore, data
granulociti fattore stimolante le colonie (filgrastim)	Non riduce la mortalità a 28 giorni	Rott R.К, 2003
Anticorpi anti-endotossina (E 5)	Non ridurre la mortalità nei pazienti senza shock	Bone R.S., 1995
Anticorpi contro l'endotossina comune degli enterobatteri	Non ridurre la letalità	Albertson T.E., 2003
Pentoxifylline	Riduzione della mortalità: 100 neonati	Lauterbach R., 1999
Glyukokortikoidы	Utilizzare "piccole dosi" Stabilizzazione dell'emodinamica	Appape D, 2002, Keh D 2003
Antagonista del recettore Il-1	Non riduce la letalità	Opale SM 1997
Anticorpi contro TNF	Non ridurre la letalità di 28 giorni	Abraham E. 1997, 1998
Recettore antagonista PAF	Non riduce la letalità	Dhamaut JF 1998
Inibitori COX	Non ridurre la letalità	Zen IF, 1997
Antitrombina III	Non riduce la letalità	Warren BL 2001
Ketoconazolo	Non riduce la letalità	La rete ARDS, 2000
Immunoglobuline (G + M)	Ridurre significativamente la letalità	Alejandria MM 2002
Proteina attivata C	Riduce la letalità	Bernard GR, 2004
Interferone-y Anticorpo anti C5a Anticorpi anti FUM Inibitore N0 Antiossidanti	Efficace nei modelli sperimentali animali	Hotchkiss RS 2003

Studiando la patogenesi di stati critici e comprendendo il ruolo del sistema immunitario in questi processi, saranno sviluppati i criteri per la diagnosi di immunodeficienza nella composizione del PNS e saranno sviluppati farmaci efficaci per correggerlo.