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Ultima recensione: 23.04.2024
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La famiglia Mycobacteriaceae dell'ordine Actinomycetales contiene il singolo genere Mycobacterium. Nel 1975, questo genere contava circa 30 specie, e nel 2000 questo numero era vicino a 100. La maggior parte delle specie di micobatteri sono classificate come microrganismi saprofiti ampiamente distribuiti nell'ambiente.
Il gruppo di parassiti obbligati è insignificante, tuttavia il suo significato pratico è grande ed è determinato da specie che causano tubercolosi nell'uomo e negli animali. C'è un'opinione secondo cui gli antenati dei micobatteri patogeni umani erano antichi micobatteri del suolo.
Tassonomia dei micobatteri
Tutti i micobatteri sono suddivisi in patogeni per gli esseri umani e condizionatamente patogeni.
Nella microbiologia clinica, diversi approcci sono usati per classificare i micobatteri:
- dalla velocità e dalla temperatura ottimale di crescita, dalla capacità di formare pigmenti;
- su complessi clinicamente significativi.
Le specie di micobatterio che causano la tubercolosi sono combinate in un complesso di M. Tuberculosis, tra cui M. Tuberculosis, M. Bovis. M. Bovis BCG, M. Africanum, M. Microti, M. Canettii. Recentemente sono stati assegnati a M. Pinnipedii, M. Sargae, filogeneticamente correlati a M. Microti e M. Bovis.
Il resto dei micobatteri che causano varie micobatteriosi sono classificati come micobatteri non tubercolari. Da questo gruppo si distinguono i seguenti complessi: M. Avium, costituito da M. Avium, M. Intracellulare, M. Scrofulaceum; M.fortuitum tra cui sottospecie M.fortuitum e M. Chelonae e M. Terrae, tra cui M. Terrae, M. Triviale e M. Nonchromogenicum. I gruppi più importanti sono gli agenti responsabili della lebbra di M. Leprae, così come gli agenti causali delle lesioni ulcerative Buruli M. Ulcerans.
Questa classificazione combina i tipi di micobatteri con lo stesso significato clinico, quando la loro differenziazione più fine è insignificante. Metodi biologici, biochimici e molecolari sono utilizzati per identificare le specie all'interno di gruppi e complessi.
La classificazione dei micobatteri non tubercolari sulla base delle differenze culturali fu sviluppata da Runion nel 1959. Secondo lei. 4 gruppi di micobatteri sono isolati.
Gruppo I - micobatteri fotocromogeni
Questo gruppo comprende micobatteri che non sono pigmentati se cresciuti nell'oscurità, ma acquisiscono una pigmentazione giallo o giallo-arancio brillante dopo l'esposizione alla luce. Ceppi potenzialmente patogeni appartenenti a questo gruppo. - M. Asiaticum, M. Kansasii, M. Marinum, M. Simiae. Tra i micobatteri di questo gruppo vi sono sia la crescita rapida (M. Marinum) che la crescita lenta (M. Asiaticum, M. Kansasii). La temperatura di crescita ottimale varia da 25 a C per M. Simiae, 32-33 circa C per M. Marinum 37 a circa C per M. Asiaticum.
Il più grande significato clinico nel nostro paese è la forma di M. Kansasii, che si trova nei corpi idrici. Il ceppo di M. Kansasii (M. Luciflavum) causa la malattia negli esseri umani. Uovo medio cresce come colonie lisce o ruvide 37 temperatura ottimale di batteri S. Morfologicamente lunghezza moderata. Ad oggi, sono state descritte due varianti di M. Kansasii: arancione e bianco. Con l'introduzione di cavie M. Kansasii causano infiltrati e densificazione dei linfonodi regionali.
Gruppo II - micobatteri scotocromogeni (dalla parola greca scotos - oscurità)
A questo gruppo appartengono i micobatteri, che formano un pigmento nel buio. Il tasso di crescita è di 30-60 giorni. Questo gruppo comprende M. Aquae (M. Gordonae) e M. Scrofulaceum.
M. Scrofulaceum si riferisce a specie potenzialmente patogene. Sul terreno delle uova, i batteri di questa specie crescono sotto forma di colonie arancioni lisce o ruvide. Morfologicamente, i micobatteri sono a forma di bastoncello, corti o lunghi. Crescono a una temperatura di 25-37 ° C. I bambini sono affetti da linfonodi e polmoni.
M. Aquae (M. Gordonae) è indicato come micobatteri scotocromogeni saprofiti. Sul mezzo uovo crescono come colonie arancioni ad una temperatura di 25-37 ° C. Morfologicamente il micobatterio è a forma di bastoncello e di lunghezza moderata (> 5 μm). Trovato nei bacini idrici.
Gruppo III - micobatteri non fostridici
Questo gruppo include micobatteri che non formano un pigmento o hanno un colore giallo pallido, che non è esaltato dalla luce. Crescono per 2-3 o 5-6 settimane. A loro portano. M. Avium, M. Intracellulare, M. Xenopi, M. Terrae, M. Gastri, M. Hattey, M. Bruiiense.
M. Avium (tipo aviaria Mycobacterium) crescere su terreno Lowenstein-Jensen come colonie pigmentate o slabopigmentirovannyh a 37 a C 45 e di S. Morfologicamente - un'asta avente una lunghezza media. Possono essere patogeni per l'uomo e un certo numero di animali da laboratorio, così come animali domestici (ad esempio, maiali). Trovato in acqua e suolo.
M. Xenopi è separato dal rospo. Le giovani culture crescono sotto forma di colonie non pigmentate. Più tardi appare un pigmento giallo. Morfologicamente, lunghi bastoncini filiformi. Crescere a una temperatura di 40-45 ° C. Condizionalmente patogeno per l'uomo.
M. Terrae fu prima isolato dal ravanello. Crescono sul mezzo di Levenstein-Jensen e la forma di colonie prive di pigmenti. L'optimum di crescita è 37 o C. Morfologicamente sono rappresentati da bastoncini di media lunghezza, saprofiti.
Gruppo IV: micobatteri a crescita rapida
I micobatteri appartenenti a questo gruppo sono caratterizzati da una rapida crescita (fino a 7-10 giorni). Crescere sotto forma di colonie pigmentate o prive di pigmenti, spesso sotto forma di R-form. Buona crescita consentita per 2-5 giorni a 25 su C. Questo gruppo comprende micobatteri patogeni potenzialmente M.fortuitum e micobatteri saprofiti come M. Phlei, M. Smegmatis, e altri. M. Fortuitum dà crescita visibile sull'uovo nel secondo-quarto giorno sotto forma di "rosone". Morfologicamente, i micobatteri sono rappresentati da barre corte. Sul medium Lowenstein-Jensen, possono assorbire verdi di malachite e colorarsi di verde. Diffuso in natura.
La classificazione Runyon si è rivelata molto comoda per identificare le specie più comuni di micobatteri. Tuttavia, l'identificazione di nuove specie e la comparsa di un numero crescente di forme intermedie di micobatteri causa difficoltà nella loro registrazione in un determinato gruppo di Runyon.
M. Tuberculosis è una giovane formazione evolutiva. Recentemente, c'è stata una tendenza a dividere M. Tuberculosis in gruppi o famiglie. I più importanti sono ceppi appartenenti alla famiglia di Pechino, che sono caratterizzati da comportamento clonale e dalla capacità di causare microtubi di tubercolosi.
Morfologia dei micobatteri
Micobatteri: cellule a forma di bastoncino sottili con una caratteristica proprietà di resistenza agli acidi e all'alcol (in uno degli stadi di crescita), aerobica. La colorazione di Gram è scarsamente gram-positiva. I micobatteri sono immobili, non formano una spora. Conidi o capsule sono assenti. Cresce su mezzi nutrienti densi lentamente o molto lentamente: a temperatura ottimale, le colonie visibili compaiono dopo 2-60 giorni. Colonie rosa, arancio o giallo, specialmente con la crescita nella luce. Il pigmento non si diffonde. La superficie delle colonie è solitamente opaca (tipo S) o ruvida (tipo R). Spesso i micobatteri crescono sotto forma di colonie mucose o rugose. Sui mezzi liquidi, i micobatteri crescono sulla superficie. Un delicato film secco si ispessisce nel tempo, diventa rugoso e rugoso e acquista una tonalità giallastra. Il brodo rimane trasparente ed è possibile ottenere una crescita diffusa in presenza di detergenti. I microtubi di M. Tuberculosis (cioè nelle prime fasi) formano strutture che assomigliano a fasci - un segno che è associato al cord-factor.
Quando si macchia con fucsina carbolica, il micobatterio tubercolosi si rivela come sottili barre leggermente ricurve di colore rosso porpora, contenenti un diverso numero di granuli.
La lunghezza dei micobatteri è di circa 1-10 μm. E la larghezza è 0,2-0,7 μm. A volte puoi trovare opzioni curve o contorte. I microrganismi localizzati singolarmente, in coppia o in gruppi, si stagliano bene sullo sfondo blu degli altri componenti del preparato. Spesso, le cellule batteriche possono essere disposte sotto forma di un numero romano "V".
Nella preparazione, è anche possibile rilevare alterazioni resistenti ai coccoidi alterate dell'agente eziologico, strutture sferiche arrotondate o strutture simili a micelio. In questo caso, la risposta positiva deve essere confermata con metodi aggiuntivi.
Struttura della parete cellulare dei micobatteri
La parete cellulare dei micobatteri è la più complessa rispetto al resto dei procarioti.
Mentre i batteri gram-negativi hanno due membrane, la parete cellulare dei micobatteri consiste di diversi strati, alcuni dei quali contengono zuccheri e sono caratterizzati da una composizione relativamente costante. Gli strati esterni hanno una composizione chimica variabile e sono rappresentati principalmente da lipidi, molti dei quali sono acidi micolici e loro derivati. Di regola, questi strati non sono visibili al microscopio elettronico. La struttura primaria della parete cellulare è costituita da peptidoglicani reticolati: lo strato denso di elettroni. Lo strato di arabinogalattano ripete uno strato di peptidoglicani, formando uno stroma polisaccaridico della parete cellulare. Ha punti di collegamento con lo strato di peptidoglicano e strutture per il fissaggio di acidi micolici e loro derivati.
Gli acidi micolici sono presenti sotto forma di solfolipidi liberi e fattore cordone, la cui presenza sulla superficie cellulare è associata alla formazione caratteristica delle colonie M. Tubercolosi sotto forma di finimenti. L'unicità e il ruolo chiave degli acidi micolici nell'organizzazione strutturale e nella fisiologia dei micobatteri li rendono un eccellente bersaglio per la terapia etiotropica.
Uno strato di glicolipidi è chiamato "micosidi" ed è talvolta paragonato a una microcapsula. Mikozidy strutturalmente e funzionalmente simili alle lipopolisaccaridi della membrana esterna dei batteri Gram-negativi, ma la loro mancanza di aggressività, tuttavia essi sono tossici e (fattore cavo simile e sulfolipids) causare la formazione di granulomi.
La membrana cellulare e gli strati delle pareti cellulari sono permeati di canali o pori, tra i quali si possono distinguere i pori passivi con una breve durata a fornire una diffusione controllata di sostanze e canali con una durata maggiore che consente il trasporto di sostanze dipendente dall'energia.
Un altro componente della parete cellulare dei micobatteri è il lipoarabinomannano. È ancorato sulla membrana plasmatica, permea la parete cellulare ed emerge sulla sua superficie. A questo proposito, è simile agli acidi lipoteicoici dei batteri gram-positivi o all'anti-antigene lipopolisaccaride dei batteri gram-negativi. Frammenti terminali di lipoarabinomannano, in particolare i suoi radicali mannosio, sopprimono in modo non specifico l'attivazione dei linfociti T e dei leucociti del sangue periferico. Ciò porta a una violazione della risposta immunitaria ai micobatteri.
Variabilità e forme di micobatteri
La persistenza dei batteri ha un particolare significato patogenetico. Esperimenti di laboratorio condotti in vitro e in vivo hanno dimostrato che i preparati batterici di isoniazide e pirazinamide uccidono i micobatteri solo durante la fase di riproduzione. Se i micobatteri si trovano in una fase di bassa attività metabolica (cioè la crescita batterica è quasi completamente sospesa e i batteri possono essere definiti "dormienti"), i preparati battericidi non agiscono su di essi. Questo stato è solitamente chiamato dormiente, e i microrganismi sono chiamati persisters. I persiani non sono sensibili alla chemioterapia, vale a dire comportarsi da microrganismi resistenti. In realtà, possono rimanere sensibili alle droghe.
Un potente stimolo per la transizione delle cellule micobatteriche allo stato dormiente sono gli agenti chemioterapici, così come i fattori del sistema immunitario dell'ospite. I pazienti possono sopravvivere nelle lesioni per mesi o addirittura anni. Durante la persistenza, i micobatteri possono essere trasformati in L-forme. In questa forma, i micobatteri mostrano un'attività metabolica estremamente bassa, principalmente finalizzata ad aumentare lo spessore della parete cellulare e della matrice extracellulare, che impedisce la semplice diffusione di sostanze. Inoltre, nei micobatteri c'è un accumulo di materiale genetico, che aumenta la probabilità di ricostruire una cellula normalmente funzionante in condizioni favorevoli. Il rilevamento di L-forme con metodi microbiologici standard è difficile.
Se i micobatteri dormienti acquisiscono nuovamente attività metabolica e iniziano a moltiplicarsi durante la chemioterapia, muoiono rapidamente. Se la chemioterapia è completata, tali micobatteri "riproposti" continuano a moltiplicarsi e causare una ricaduta della malattia. Questo spiega la validità dei lunghi cicli di chemioterapia e l'applicazione della successiva breve prevenzione. Di regola di corsi stagionali di chemioprofilassi.
Fisiologia dei micobatteri
Nel regno dei procarioti, i micobatteri sono indubbiamente leader nella sintesi dei composti organici più complessi. Probabilmente, possiedono il metabolismo più flessibile, fornendo la necessaria variabilità per la sopravvivenza sia nell'ambiente esterno che nel macroorganismo. Ad oggi, sono state descritte oltre 100 reazioni enzimatiche, che mostrano il carattere ramificato e complesso del metabolismo dei micobatteri. Per la sintesi dei composti finali o per fornire le necessarie funzioni fisiologiche nei micobatteri può essere effettuata percorsi paralleli secondo disponibilità substrato, ambiente chimico, cicli sicurezza respiratorie componenti necessari (ioni metallici, pressione parziale di ossigeno, anidride carbonica e altri.).
Proprietà biochimiche dei micobatteri
Metabolismo dei lipidi
I lipidi della parete cellulare, che costituiscono il 60% del peso secco della cellula, determinano la natura non standard delle proprietà tintoriali, fisiologiche ed ecologiche dei micobatteri.
I lipidi specifici dei micobatteri descritti finora sono strutturalmente divisi in 7 gruppi principali:
- derivati degli acidi grassi dei carboidrati (principalmente trealosio - fattore cordale):
- mannosidi di fosfatidilmiosina:
- derivati di acidi grassi di peptidi;
- glicosidi di N-acilpeptidi - micosidi C;
- esteri di acidi grassi di fluorotiroli;
- micosidi A, B. G;
- Micoli di glicerina.
I lipidi dei gruppi 4-6 sono stati trovati solo nei micobatteri.
Tra gli unici, va notato l'acido tubercolostatico e tubercolopalmitico, che sono i precursori degli acidi micolici.
Acido Mikolovye - un gruppo di acidi grassi altamente molecolari con una catena lunga fino a 84 atomi di carbonio, la struttura della catena principale è determinata dalla posizione sistematica del microrganismo e dalle condizioni della sua crescita. La loro bassa reattività fornisce un'elevata stabilità chimica della parete cellulare mycobacterium. Mikolata sopprime la scissione enzimatica della parete cellulare e le reazioni dei radicali liberi.
Il fattore del cordone è attribuito al 1 ° gruppo di lipidi. È associato ad alta tossicità di micobatteri e virulenza.
I lipidi tensioattivi, o solfolipidi, svolgono un ruolo importante nell'adattamento intracellulare dei micobatteri. Insieme al fattore cordone, formano complessi citotossici membrana-complessi.
Lipoarabinomannan è una miscela eterogenea di alta lipopolisaccaride molecolare: polimeri ramificati con arabinosio, mannosio derivati diatsilglitserinovymi tuberkulostearinovoy e palmitico.
I micosidi C sono peptidoglicolipidi. Formando il guscio esterno dei micobatteri, che può essere osservato mediante microscopia elettronica sotto forma di una zona trasparente sulla periferia delle cellule. I micosidi sono composti di specie specifiche. Le proprietà antigeniche dei micobatteri dipendono dal loro tipo.
La composizione quantitativa e qualitativa dei composti lipidici dei micobatteri è dinamica e dipende dall'età delle cellule, dalla composizione dei mezzi nutritivi e dalle caratteristiche fisico-chimiche dell'ambiente. Le giovani cellule di micobatteri iniziano a formare una parete cellulare dalla sintesi di lipopolisaccaridi con catene alifatiche relativamente corte. In questa fase, sono abbastanza vulnerabili e accessibili al sistema immunitario. Con la crescita della parete cellulare e la formazione di lipidi altamente molecolari, i micobatteri acquisiscono stabilità e indifferenza nella relazione con il sistema immunitario.
Metabolismo dei carboidrati
La fonte di carbonio più preferita per i micobatteri è il glicerolo.
I carboidrati più importanti sono arabinosio. Mannosio e maltosio - rappresentano oltre la metà di tutti i saccaridi. Inoltre, nella vita delle cellule svolgono il ruolo di trealosio, glucosio, fruttosio, galattosio, ramnosio e alcuni altri saccaridi. Allo stesso tempo, la sintesi segue i percorsi di idrolasi e aldolasi. Il pathway piruvato è utilizzato per la sintesi del glicogeno. Arabinosi e mannosio sono coinvolti nella formazione di importanti composti strutturali. Per ottenere energia, viene utilizzata la via del pentoso fosfato dell'ossidazione del glucosio. È fornito da malato, isocitrato e succinato deidrogenasi, che conferisce flessibilità al sistema respiratorio.
La via del gliossilato è unica, che i micobatteri sono utilizzati per coinvolgere gli acidi grassi liberi nel ciclo dell'acido tricarbossilico, che si accumulano durante la crescita del micobatterio. Questo ciclo attira l'attenzione dei ricercatori come un possibile meccanismo per la chemiotassi dei micobatteri durante la persistenza.
Metabolismo di azoto e amminoacidi
Il tasso di utilizzo dei micobatteri nitrati, nitriti, idrossilammine può servire a identificare le specie. Come fonte di azoto, i micobatteri preferiscono l'asparagina. La sintesi di aminoacidi è un processo volatile ed è fornita da un gruppo di enzimi che consentono l'uso di altri composti di amminoacidi, ad esempio il glutammato.
Attività di nitrito e nitrato riduttasi
Mycobacterium tuberculosis può formare adenosina trifosfato (ATP) nel trasferimento di elettroni trasferitori di catena che chiude NO 3 -, ma non O 2 In questa reazione avviene ricostituzione NO 3 NH 3 in quantità che sono necessari per la sintesi di amminoacidi, purine e basi pirimidiniche. Questo viene fatto dall'azione sequenziale di nitrato e nitrito riduttasi.
Catalasi e attività perossidasica
La catalasi impedisce l'accumulo di perossido di idrogeno, che si forma durante l'ossidazione aerobica delle flavoproteine ricostituite. L'attività dell'enzima dipende dal pH del terreno e dalla temperatura. A una temperatura di 56 ° C, la catalasi non è attiva. Esistono test per l'appartenenza al complesso patogeno dei micobatteri, basato sulla stabilità termica della catalasi.
È noto che il 70% dei ceppi di mycobacterium tuberculosis, resistente all'isoniazide, perde la sua attività catalasi e perossidasi.
L'attività della perossidasi e della catalasi viene effettuata dallo stesso complesso enzimatico.
Vitamine e coenzimi
La struttura di M. Tuberculosis includono vitamine del gruppo B (riboflavina, piridossina. Cyanocobalamine, tiamina), vitamina C e acido K. P-amminobenzoico e acido nicotinico pantotenico, biotina e acido folico.
Metabolismo, nutrizione e respirazione dei micobatteri
Nelle solite condizioni favorevoli, mycobacterium tuberculosis - aerobi e mesofili rigorosi, ad es. Crescono in presenza di ossigeno e nella gamma di temperature di 30-42 sulla C, preferibilmente a 37 per S. In condizioni ambientali sfavorevoli, e (o) carenza di ossigeno Mycobacterium tuberculosis si manifestano come microaerofili e persino anaerobi. Allo stesso tempo, il loro metabolismo subisce cambiamenti significativi.
A causa del consumo di ossigeno e dello sviluppo dei sistemi ossidasi, i micobatteri sono simili ai veri funghi. Come legame tra la NADH deidrogenasi e il citocromo b nel sistema di trasferimento del genere Mycobacterium è la vitamina K 9. Questo sistema di citocromi assomiglia a un sistema mitocondriale. È sensibile al dinitrofenolo e agli organismi superiori.
Il tipo di respirazione descritto non è l'unica fonte di formazione di ATP. Oltre a O 2 -terminale. I micobatteri possono usare catene respiratorie che portano elettroni e terminano in nitrati (NO 3 - ). La riserva del sistema respiratorio dei micobatteri è il ciclo degli gliossilato.
La respirazione anossica (endogena), che si manifesta in un'atmosfera con una concentrazione di ossigeno inferiore all'1%, stimola i composti dell'azide che riducono l'ossidazione del piruvato o del trealosio.
Crescita e riproduzione dei micobatteri
Mycobacterium tuberculosis alleva estremamente lentamente: il periodo di raddoppiamento è di 18-24 ore (la divisione dei batteri comuni ogni 15 minuti). Pertanto, per ottenere una crescita visibile delle colonie tipiche, sono necessarie almeno 4-6 settimane. Uno dei motivi per la riproduzione lenta dei micobatteri è la loro spiccata idrofobicità, che rende più difficile la diffusione dei nutrienti. È più probabile che questo sia geneticamente determinato e associato a un dispositivo più complesso di micobatteri. È noto, ad esempio, che la maggior parte dei batteri ha copie multiple dell'operone di acido ribonucleico ribonucleico (rRNA). I micobatteri a crescita lenta (M. Tuberculosis, M. Leprae) hanno una copia dell'operone e la crescita rapida (M. Smegmatis) ha solo due copie.
Quando coltivati su terreni liquidi, i micobatteri crescono in superficie. Il delicato film secco alla fine si ispessisce, diventa rugoso e rugoso e acquista una sfumatura giallastra, spesso paragonato al colore dell'avorio. Il brodo rimane trasparente ed è possibile ottenere una crescita diffusa solo in presenza di detergenti, ad esempio Tween-80. Nelle microcolonie (cioè nelle prime fasi) si formano strutture che assomigliano a fasci, un segno che è associato al fattore cordone di M. Tuberculosis.
Genetica dei micobatteri
Il genere dei micobatteri è molto diverso da un punto di vista genetico. A differenza di molti micobatteri saprofiti e non tubercolari, mycobacterium tuberculosis non contiene inclusioni extracromosomiche (per esempio plasmidi). L'intera varietà di proprietà di mycobacterium tuberculosis è determinata dal suo cromosoma.
Il genoma del complesso di M. Tuberculosis è estremamente conservativo. I suoi rappresentanti hanno l'omologia del DNA all'85-100%. Mentre il DNA di altre specie di micobatteri è omologato a M. Tuberculosis solo del 4-26%.
Rappresentanti del genere Mycobacterium hanno genomi ampi rispetto ad altri procarioti - 3.1-4.5x10 9 Da. Tuttavia, i genomi delle specie patogene sono inferiori rispetto ad altri micobatteri (in M. Tuberculosis - 2.5x10 9 Da). L'agente causale classico della tubercolosi umana, M. Tuberculosis, ha più geni di M. Africanum e M. Bovis, che hanno perso parte del materiale genetico durante l'evoluzione.
Nel 1998 è stata pubblicata la sequenza nucleotidica del cromosoma del ceppo H37Rv M. Tuberculosis. La sua lunghezza è di 4 411529 coppie di basi. Il cromosoma Mycobacterium tuberculosis è una struttura ad anello. Contiene circa 4000 geni che codificano per proteine, oltre a 60. Componenti funzionali di codifica di RNA: un unico operone di RNA ribosomiale, 10Sa RNA. Coinvolto nella degradazione delle proteine con RNA a matrice atipica. 45 trasporto di RNA (tRNA), più di 90 lipoproteine.
Più del 20% del genoma è occupato geni parete cellulare metabolismo degli acidi grassi, compreso acido micolico ricche in glicina polipeptide acido (famiglia di PE e PPE) codificato porzioni genoma PGRS polimorfiche (polimorfico ricco-GC sequenza ripetitiva) e mptr (Major repeat polimorfici tandem) , rispettivamente (il quinto e il quarto anello della mappa cromosomica genomica). La variabilità di queste parti del genoma fornisce differenze negli antigeni e la capacità di inibire la risposta immunitaria. Nel genoma del Mycobacterium tuberculosis è ampiamente rappresentato geni che controllano i fattori di virulenza.
Mycobacterium tuberculosis sintetizza tutti i componenti necessari per il metabolismo: aminoacidi essenziali, vitamine, enzimi e cofattori. In confronto ad altre specie batteriche, l'attività degli enzimi della lipogenesi in M. Tuberculosis è stata aumentata. Due geni codificano per proteine simili all'emoglobina, che svolgono il ruolo di protettori antiossidanti o trappole di ossigeno cellulare in eccesso. Queste caratteristiche contribuiscono al rapido adattamento della tubercolosi dei micobatteri ai bruschi cambiamenti delle condizioni ambientali.
La particolarità del genoma del complesso di M. Tuberculosis è un gran numero di sequenze di DNA ripetute. So. In M. Tuberculosis H37Rv cromosoma contare fino a 56 copie di IS-elementi (sequenza di inserzione - sequenze embedded) che forniscono DNA polimorfismo di Mycobacterium tuberculosis. La maggior parte di loro ad eccezione dell'elemento IS6110. Sono invariati La composizione di cromosomi diversi ceppi di Mycobacterium tuberculosis, è generalmente presente da 5 a 20 copie di IS6110, ceppi tuttavia riscontrati non avendo questo elemento. Insieme con la IS-elementi gene contiene diversi tipi di ripetizioni nucleotide brevi (PGRS e mptr), così come ripetizioni dirette DR (ripetizione diretta), che si trova nel DR-campo e sequenze variabili separati - distanziali (il sesto anello sulla mappa cromosomica). Differenze nel numero di copie e localizzazione sul cromosoma di questi elementi genetici sono utilizzate per differenziare i ceppi di micobatterio tubercolosi nell'epidemiologia molecolare. Gli schemi di genotipizzazione più avanzati per i micobatteri si basano sulla rilevazione del polimorfismo genomico causato dall'elemento IS6110, così come DR e i loro spaziatori. È caratteristico che la divergenza di M. Tuberculosis si verifica, di regola, a causa di ricombinazioni tra copie dell'elemento IS6110. Che fiancheggiano geni diversi.
Nel genoma H37Rv si trovano due profagi: phiRv1 e phiRv2. Come il sito di Dral polimorfico che sono. Probabilmente associate con fattori di patogenicità, come queste porzioni del genoma sono diversi da siti analoghi ceppi avirulenti M. Tuberculosis H37Ra e M. Bom BCG, una porzione definita del genoma (Mutt, OGT-geni), responsabile per aumentare la frequenza di mutazione e l'adattamento di Mycobacterium tuberculosis in pressovyh condizioni. Il rilevamento dei geni trigger per la dermatologia del micobatterio tubercolare ha cambiato l'idea di infezione da tubercolosi latente.
Studio del polimorfismo di geni codificanti per catalasi, perossidasi e subunità A di DNA-girasi. Nel complesso M. Tuberculosis, tre gruppi genotipici erano isolati. Il gruppo più antico (dal punto di vista dell'evoluzione) I: M. Africanum, M. Bovis. M. Tuberculosis e M. Microti. I gruppi II e III comprendono vari ceppi di M. Tuberculosis che si sono diffusi in alcune regioni geografiche. Il comportamento clonale è caratteristico dei gruppi I e II, e i ceppi del gruppo III estremamente raramente causano malattie di massa. In varie regioni del mondo, le famiglie genetiche di M. Tuberculosis, che hanno ricevuto il nome di Haarlem, sono comuni. Africa, filippina.
Un posto speciale appartiene alla famiglia di Pechino, identificata per la prima volta nelle preparazioni istologiche del tessuto polmonare nel 1956-1990. Dai malati della periferia di Pechino. Per oggi, i ceppi di questa famiglia si trovano negli stati dell'Asia. Sud Africa, i Caraibi, gli Stati Uniti. La distribuzione di questo genotipo in diversi territori è determinata dalle caratteristiche etniche della popolazione indigena e dei migranti. Recentemente sono stati ottenuti dati sulla distribuzione dei ceppi del genotipo SI / Beijing nella parte nord-occidentale della Russia (San Pietroburgo) e nelle regioni della Siberia.
Stabilità dei micobatteri
Durante l'evoluzione della tubercolosi del micobatterio, vari meccanismi sviluppati per superare o inattivare fattori ambientali avversi. In primo luogo. Questa è una potente parete cellulare. In secondo luogo, ci sono ampie opportunità metaboliche. Sono in grado di inattivare molte tossine e sostanze cellulari (vari perossidi, aldeidi e altri) che distruggono la membrana cellulare. Terzo, è la plasticità morfologica, che consiste nella trasformazione dei micobatteri (formazione di forme L da parte di cellule dormienti). Con la loro stabilità, dopo i batteri che formano spore, occupano un posto di primo piano nel regno dei procarioti.
L'agente causale mantiene la sua vitalità allo stato secco per un massimo di 3 anni. Quando il Mycobacterium tuberculosis viene riscaldato, può resistere a temperature ben superiori agli 80 ° C. Ad oggi, si ritiene che il mycobacterium tuberculosis, che è nell'espettorato, rimanga vitale quando quest'ultimo è bollito in 5 minuti.
Mycobacterium tuberculosis è resistente agli acidi organici e inorganici, alcali, molti ossidanti, nonché a un certo numero di sostanze antisettiche e disidratanti, che hanno un effetto dannoso su altri microrganismi patogeni. I micobatteri sono resistenti agli alcoli e all'acetone.
Si noti che gli agenti a base di ammonio quaternario non mostrano attività anti-tubercolosi.In certe condizioni, anche le concentrazioni di cloro e di radicali di ossigeno fino allo 0,5% non hanno un effetto dannoso sulla tubercolosi del micobatterio. Ciò implica l'impossibilità di utilizzare un tale mezzo per la sterilizzazione dell'espettorato e di altri materiali biologici infetti.
Mycobacterium tuberculosis è insensibile alla luce solare diffusa e può esistere per più di un anno nell'ambiente esterno senza perdita di vitalità. Uno studio sull'ultravioletto a onde corte ha un effetto battericida universale su tutti i microrganismi. Tuttavia, in condizioni reali, quando il mycobacterium tuberculosis è sospeso sotto forma di agglomerati cellulari con particelle di polvere, la loro resistenza alle radiazioni ultraviolette aumenta.
L'alto tasso di sopravvivenza del micobatterio tubercolosi contribuisce alla diffusione estremamente ampia di questa infezione tra la popolazione indipendentemente dalle condizioni climatiche. Tuttavia, questo non solo contribuisce alla globalizzazione del problema: il mycobacterium tuberculosis può persistere a lungo nel corpo umano e può essere riattivato a intervalli illimitati.
Localizzazione di Mycobacterium tuberculosis all'interno macrofagi garantire sufficiente stabilità del substrato, viste le "longevità" fagociti mononucleari e replicazione durata micobatteri nonché l'isolamento degli effettori dell'immunità umorale. Allo stesso tempo, l'agente patogeno seleziona un biotopo, che a causa del potenziale pericolo è inaccettabile per la maggior parte dei microrganismi. Questa simbiosi è fornita da una serie di meccanismi adattivi dei micobatteri.
Il processo di danno dei macrofagi e parassitismo in esso appare come questo: penetrazione dei micobatteri in un macrofago senza la sua attivazione; soppressione della formazione o trasformazione del fagolisosoma in una zona che è confortevole per i batteri; sfondamento dai fagosomi nel citoplasma con inattivazione dei fattori antimicrobici; interferenza nella vita della cellula; indebolire la sensibilità dei macrofagi ai segnali attivanti dei linfociti T; una diminuzione della funzione di presentazione degli antigeni dei macrofagi e il conseguente indebolimento delle reazioni dei linfociti T citotossici, sintonizzati sulla distruzione delle cellule infette.
Indubbiamente, nella fornitura di questo ruolo importante giocano le caratteristiche della parete cellulare. Così come capacità metaboliche e funzionali. Quando per prima in contatto con il microrganismo sistema immunitario Mycobacterium non è in grado di collegarsi immunità umorale rapidamente neutralizzare ed eliminare la cella dal corpo, poiché la catena alifatica mobile della parete micobatteri non permettono di valutare le strutture superficiali del patogeno e trasmettere informazioni necessarie per la sintesi di una serie di anticorpi.
L'elevata idrofobicità dei micobatteri fornisce non specifici, vale a dire indipendente dai recettori, dai contatti con i macrofagi. Formando attorno al fagosoma delle cellule micobatteriche, il macrofago lo colloca dentro se stesso. I complessi di superficie micosidici e lipoarabinomannani possono essere riconosciuti dai recettori, tuttavia i segnali attivati attraverso di essi non attivano o attivano debolmente i macrofagi. Di conseguenza, la fagocitosi non è accompagnata dal rilascio di forme di radicali liberi di ossigeno e azoto. Si ritiene che questo sia più tipico per i ceppi virulenti di M. Tuberculosis, i quali, a causa delle caratteristiche strutturali del lipoarabinomannano, iniziano una fagocitosi "non aggressiva". Nel riconoscimento di M. Tuberculosis, partecipano anche altri recettori dei macrofagi, in particolare il CD 14 e i recettori del componente del complemento C3 (CR1-CR3).
Una volta all'interno del macrofago, micobatterio comprende una pluralità di meccanismi che impediscono la formazione fagolisosoma: la produzione di ammoniaca, che è stata resa basica ambiente all'interno phagosome, sulfolipids sintesi, che porta alla formazione di una carica negativa sulla superficie phagosome. Che impedisce la fusione del fagosoma e del lisosoma.
Se, tuttavia, il fagolisosoma si forma, a causa del potente shell cera micobatterio capace estinguere reazioni dei radicali liberi causati sostanze battericide fagocita. Ammonio ambiente alcalinizzata, bloccando l'attività di enzimi lisosomiali e sulfolipids membranotropic neutralizzato proteine cationiche. Inoltre, Mycobacterium tuberculosis produrre enzimi altamente attivi con catalasi e perossidasi, che competono con sistemi perossidasi macrofagi e contemporaneamente inattivare idroperossidi lisosomi Tutto ciò aumenta la resistenza di micobatteri a stress ossidativo.
L'ulteriore adattamento dei micobatteri consiste nell'utilizzare macrofagi contenenti ferro per i loro sistemi enzimatici e nel bloccare le funzioni immunospecifiche dei macrofagi. I macrofagi sono uno dei principali serbatoi di ferro, il cui eccesso si accumula sotto forma di ferritina. Il contenuto di ferro nei macrofagi alveolari è 100 volte superiore rispetto ai monociti del sangue, che certamente contribuisce alla loro colonizzazione da tubercolosi micobatterica.
L'effetto tossico sui macrofagi del micobatterio viene effettuato per mezzo di endotossine e fattori non specifici. Sia quelli che gli altri riguardano principalmente il sistema respiratorio dei macrofagi - i mitocondri. Le endotossine comprendono gli arabinolipidi micolici, che inibiscono la respirazione dei mitocondri. Per tossine non specifiche si intendono i prodotti della sintesi della parte lipidica della cellula micobatterica - ftiene e acidi ftalici, che provocano la dissociazione della fosforilazione ossidativa. L'intensificazione dei processi metabolici in queste condizioni non è accompagnata dalla corretta sintesi di ATP. Le cellule ospiti iniziano a sperimentare la fame di energia, che porta all'inibizione della loro attività vitale, e in futuro alla citolisi e all'apoptosi.
È possibile che alcuni fattori di patogenicità si formino solo all'interno di cellule infette, come accade in altri batteri che preferiscono uno stile di vita intracellulare. Ad esempio, la salmonella, parassitizzando all'interno dei macrofagi, esprime anche più di 30 geni. Nonostante la descrizione completa del genoma del mycobacterium tuberculosis. Il 30% dei codoni è correlato a proteine con proprietà sconosciute.
Resistenza ai farmaci dei micobatteri
Dal punto di vista clinico, la sensibilità al farmaco del microrganismo determina la possibilità di utilizzare la chemioterapia standard con il farmaco indicato per il trattamento della malattia causata dal ceppo isolato. Stabilità "prevede il fallimento del trattamento con un farmaco chemioterapico testato". In altre parole, l'uso della chemioterapia standard che porta a raggiungere una concentrazione sistemica di farmaco, solitamente efficace in condizioni normali, non sopprime la riproduzione di "microrganismi resistenti".
In microbiologia, un approccio di popolazione si basa sulla definizione di suscettibilità alla droga o resistenza ai farmaci, implicando un diverso grado di stabilità del pool (una popolazione eterogenea) di cellule microbiche. La resistenza ai farmaci viene valutata in caratteristiche quantitative, come "minima concentrazione inibitoria" (MIC). Ad esempio, con MIK-90, il 90% dei microrganismi muore (concentrazione batteriostatica). Pertanto, la resistenza dovrebbe essere intesa come il suo grado in una parte della popolazione microbica, che predetermina il fallimento del trattamento nella maggior parte dei casi. È generalmente accettato che il 10% dei ceppi resistenti nell'intera popolazione microbica del paziente possa avere un effetto patogeno. In phthisiobacteriology per farmaci antitubercolosi di prima linea, è dell'1%. O 20 unità formanti colonie - CFU). Questa parte della popolazione microbica in un mese è in grado di spostare l'originale e formare una lesione focalizzata. Per i farmaci anti-TB della seconda serie, il criterio di stabilità è un aumento del 10% nella popolazione microbica.
Lo sviluppo della resistenza ai farmaci dei microrganismi è associato alla selezione (selezione) in presenza di un antibiotico e alla sopravvivenza predominante di una porzione di una popolazione microbica che ha meccanismi di protezione contro un agente antibatterico. In ogni popolazione c'è una quantità insignificante di cellule mutanti (solitamente 10 6 -10 9 ) resistenti a questo o quel farmaco. Durante la chemioterapia, le cellule microbiche sensibili muoiono e quelle resistenti si moltiplicano. Di conseguenza, le cellule sensoriali sono sostituite da cellule stabili.
I micobatteri hanno inizialmente un'alta resistenza naturale a molti farmaci antibatterici di un ampio spettro d'azione, ma diverse specie hanno uno spettro e un grado di sensibilità diversi.
La vera resistenza naturale è intesa come una specie permanente caratteristica dei microrganismi associati alla mancanza di un bersaglio per l'azione dell'antibiotico o l'inaccessibilità del bersaglio a causa della inizialmente bassa permeabilità della parete cellulare, dell'inattivazione enzimatica della sostanza o di altri meccanismi.
La resistenza acquisita è la proprietà dei singoli ceppi di rimanere vitali a quelle concentrazioni di antibiotici che inibiscono la crescita della parte principale della popolazione microbica. L'acquisizione della resistenza in tutti i casi è causata geneticamente: l'emergere di nuove informazioni genetiche o un cambiamento nel livello di espressione dei propri geni.
Al momento sono stati scoperti vari meccanismi molecolari di resistenza dei micobatteri della tubercolosi:
- inattivazione di antibiotici (inattivazione della fermentazione), ad esempio β-lattamazam;
- modifica dell'obiettivo di azione (modifica della configurazione spaziale della proteina dovuta alla mutazione della regione corrispondente del genoma):
- iperproduzione del bersaglio, che porta a un cambiamento nel rapporto tra l'agente bersaglio e il rilascio di una porzione delle proteine che sostengono la vita del batterio;
- rimozione attiva del farmaco dalla cellula microbica (efflusso) a causa dell'inclusione di meccanismi di protezione dallo stress:
- modificare i parametri di permeabilità delle strutture cellulari microbiche esterne che bloccano la capacità dell'antibiotico di penetrare all'interno della cellula;
- Inclusione dello "shunt metabolico" (percorso di scambio di bypass).
Oltre agli effetti sul metabolismo delle cellule microbiche dirigere, molti antibiotici (benzilpenicillina. Streptomicina, rifampicina) e altri fattori avversi (biocide sistema immunitario) portano alla nascita di forme modificate di micobatteri (protoplasti, L-form). E trasferito alle cellule stato dormiente: l'intensità delle cellule diminuisce e scambio batterio diventa refrattario ad azione antibiotica.
Tutti i meccanismi formano un diverso grado di resistenza, fornendo resistenza a diverse concentrazioni di farmaci chemioterapici, quindi la comparsa di resistenza nei batteri non è sempre accompagnata da una diminuzione dell'efficacia clinica dell'antibiotico. Per valutare l'efficacia e la prognosi del trattamento, è importante conoscere il grado di resistenza.
Attualmente, almeno un gene è determinato per ciascun farmaco antitubercolare della prima serie e per la maggior parte delle preparazioni di riserva. Mutazioni specifiche in cui portano allo sviluppo di varianti resistenti di micobatteri. Nell'ampia diffusione della resistenza ai farmaci nei micobatteri, l'alta incidenza di mutazioni in vivo è più importante che in vitro.
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Tipi di resistenza ai farmaci dei micobatteri
Distinguere tra resistenza ai farmaci primaria e acquisita. I microrganismi con resistenza primaria comprendono ceppi isolati da pazienti che non hanno ricevuto una terapia specifica o che hanno ricevuto farmaci per un mese o meno. Se è impossibile chiarire il fatto di usare farmaci anti-tubercolosi, viene usato il termine "resistenza iniziale".
Resistenza ai farmaci primaria è di grande importanza clinica ed epidemiologica, di conseguenza, per la sua corretta valutazione non dovrebbe condurre nuovi casi di tubercolosi chemioterapia per studi microbiologici di materiale diagnostico. La frequenza della resistenza ai farmaci primaria è calcolato come rapporto tra il numero di pazienti affetti da TBC con nuova diagnosi di resistenza primaria a un certo numero di tutti i pazienti di nuova diagnosi che hanno ricevuto il farmaco in studio predisposizione per un obiettivo Se ceppo resistente isolato da un paziente in background della terapia anti-TB, effettuato per un mese o più, la stabilità riguardo come acquisito. La frequenza della resistenza primaria ai farmaci caratterizza lo stato epidemiologico della popolazione di patogeni TB.
Resistenza ai farmaci acquisita tra i nuovi casi - il risultato del fallimento del trattamento (selezione errata di farmaci, il fallimento di modalità di ricezione, ridotte preparazioni dosaggio alimentazione instabile e prodotti di qualità scadente). Questi fattori portano a una diminuzione della concentrazione sistemica di farmaci nel sangue e alla loro efficacia, mentre contemporaneamente "innescano" le cellule protettive nelle cellule micobatteriche.
A fini epidemiologici, viene calcolata la frequenza dei casi precedentemente trattati. A tal fine, i pazienti reclutati per trattamenti ripetuti dopo un ciclo di chemioterapia o recidive senza successo sono presi in considerazione. Il rapporto tra il numero di colture resistenti di mycobacterium tuberculosis è calcolato sul numero di tutti i ceppi esaminati per la presenza di resistenza ai farmaci durante l'anno tra i pazienti di questo gruppo al momento della loro registrazione.
Nella struttura della resistenza ai farmaci, la tubercolosi dei micobatteri si distingue:
Monoresistenza - resistenza a uno dei farmaci antitubercolari, viene preservata la sensibilità ad altri farmaci. Quando si utilizza la terapia complessa, la mono-resistenza viene raramente rilevata e. Di regola, alla streptomicina (nel 10-15% dei casi tra pazienti di nuova diagnosi).
Multidrug resistance - resistenza a due o più farmaci.
Diversa resistenza ai farmaci - resistenza all'isoniazide e alla rifampicina contemporaneamente (indipendentemente dalla disponibilità di resistenza ad altri farmaci). È accompagnato, di regola, da resistenza a streptomicina, eccetera. Attualmente, MDR di patogeni di tubercolosi è diventato un fenomeno epidemiologicamente pericoloso. I calcoli mostrano che il rilevamento di patogeni con MDR in più del 6,6% dei casi (tra pazienti di nuova diagnosi) richiede un cambiamento nella strategia del National Tuberculosis Program. Secondo il monitoraggio della resistenza ai farmaci, la frequenza di MDR tra i pazienti di nuova diagnosi è compresa tra il 4 e il 15%, tra le recidive - 45-55% e tra i casi di trattamento senza successo - fino all'80%.
Superstabilità - resistenza multipla ai farmaci combinata con resistenza ai fluorochinoloni e uno dei farmaci iniettabili (kanamicina, amikacina, capreomicina). La tubercolosi, causata da ceppi con superstabilità, rappresenta una minaccia diretta per la vita dei pazienti, poiché gli altri farmaci anti-tubercolari della seconda fila non hanno un marcato effetto antibatterico. Dal 2006, in alcuni paesi, è stata monitorata la distribuzione di ceppi di micobatteri con capacità di sostituibilità. All'estero è consuetudine designare questa versione di MDR come XDR.
Resistenza crociata - quando l'emergere di resistenza a un singolo farmaco comporta resistenza ad altri farmaci. In M. Tuberculosis, di regola, le mutazioni associate alla resistenza non sono correlate. Lo sviluppo della resistenza crociata è dovuto alla somiglianza della struttura chimica di alcuni farmaci anti-tubercolari. In particolare, spesso viene rilevata una resistenza crociata all'interno di un gruppo di farmaci, ad esempio gli aminoglicosidi. Per la predizione della resistenza crociata sono necessari studi sulla coltura dei micobatteri a livello genetico in combinazione con uno studio microbiologico di resistenza.
Netuberkuleznыe micobatterio
I micobatteri non vertiginosi vengono trasmessi da persona a persona molto raramente. La frequenza di allocazione di alcune delle loro specie dal materiale proveniente dai pazienti è paragonabile alla frequenza di queste specie dagli oggetti dell'ambiente esterno. Le fonti di infezione possono essere animali da fattoria e uccelli, alimenti non trasformati. I micobatteri si trovano in materiale post-mortem e nel latte di bovino.
Secondo i laboratori batteriologici, la prevalenza di micobatteri non tubercolari nel 2004-2005 era 0,5-6,2% tra tutti i micobatteri nei pazienti di nuova diagnosi. Probabilmente, la frequenza può essere leggermente superiore, poiché il metodo utilizzato per elaborare il materiale diagnostico non è ottimale per i micobatteri non tubercolari. I micobatteri saprofiti possono essere presenti nel materiale diagnostico se non si seguono le regole di raccolta o a causa della specificità del materiale (ad esempio, M. Smegmatis può essere escreto dall'urina di pazienti maschi).
A questo proposito, è importante confermare ripetutamente le specie rilevate di micobatteri dal materiale del paziente.
I micobatteri colpiscono la pelle, i tessuti molli e possono anche causare la micobatteriosi dei polmoni, che è particolarmente comune nelle condizioni di immunodeficienza. Con la localizzazione polmonare è più spesso rilevato negli uomini anziani, la cui storia include malattie polmonari croniche, comprese quelle con lesioni fungine.
Di tutti i micobatteri, il complesso M. Avium-intracellularae è l'agente causale più comune della micobatteriosi polmonare nell'uomo. Provoca malattie dei polmoni, linfonodi periferici e processi disseminati. Nel nord della regione europea, circa il 60% di micobatteriosi dei polmoni. I processi fibroso-cavernosi e infiltrativi predominano nel decorso cronico a causa dell'elevata resistenza ai farmaci anti-tubercolari.
M. Kansasii sono gli agenti causali della malattia polmonare cronica, simile alla tubercolosi. La chemioterapia è più efficace, a causa della maggiore sensibilità di M. Kansasii ai farmaci antibatterici. M. Xenopi e M. Malmoense causano, principalmente, malattie polmonari croniche. Possono inquinare il sistema idrico dell'acqua calda e fredda. L'habitat di M. Malmoens non è completamente stabilito. M. Xenopi mostrano una discreta sensibilità alla terapia anti-tubercolare. M. Malmoense mostra una sensibilità sufficientemente elevata agli antibiotici in vitro, ma il trattamento conservativo è spesso inefficace fino alla morte. M. Fortuitum e M. Chelonae sono riconosciuti come agenti causali di malattie delle ossa e dei tessuti molli a causa dell'infezione diretta della ferita con trauma, intervento chirurgico e lesioni penetranti. Causano fino al 10% di micobatteriosi dei polmoni. Scorre come una sconfitta cronica, distruttiva, bilaterale, spesso letale. I farmaci antitubercolari e gli antibiotici ad ampio spettro non sono attivi o non sono molto attivi contro questi tipi di micobatteri.
Nelle regioni meridionali, micobatteriosi della pelle e dei tessuti molli causata da M. Leprae, M. Ulceranse. Il rilevamento di micobatteri non tubercolari viene effettuato nei laboratori delle principali istituzioni anti-tubercolosi del paese. Ciò richiede un'elevata qualifica e una buona attrezzatura dei laboratori.