Cause e patogenesi del danno renale con granulomatosi di Wegener

La causa esatta della granulomatosi di Wegener non è stata stabilita. Suggerire un legame tra lo sviluppo di infezioni, e la granulomatosi di Wegener, confermando indirettamente il fatto frequenti avviamenti e esacerbazione nel periodo invernale-primaverile, soprattutto dopo l'infezione delle vie respiratorie che è associata con successo l'antigene (forse di origine virale o batterica) attraverso le vie respiratorie. Esiste anche una maggiore frequenza di esacerbazioni della malattia nei portatori di Staphylococcus aureus.

Nella patogenesi della granulomatosi di Wegener, negli ultimi anni un ruolo chiave per l'anticorpo anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA - Anti-Neu-trophil citoplasmatici anticorpi). Nel 1985, FJ Van der Woude et al. Per prima cosa ha dimostrato che ANCA è stata rilevata con alta frequenza in pazienti con granulomatosi di Wegener e ha suggerito il loro significato diagnostico in questa forma di vasculite sistemica. ANCA furono poi trovate in altre forme di vasculite dei piccoli vasi sanguigni (poliangite microscopica e sindrome di Churg-Strauss), in relazione al quale questo gruppo di malattie sono stati chiamati vasculite ANCA-associata. Oltre alle malattie elencate, questo gruppo comprende anche la glomerulonefrite extracapillare con semilunio, che procede senza manifestazioni extra-renali, che ora è considerata una vasculite locale dei vasi renali. La loro caratteristica distintiva è l'assenza o scarsità di depositi immunitari nella parete vascolare, che ha portato alla comparsa del termine "vasculite a basso immuno".

ANCA - popolazione eterogenea di anticorpi che reagiscono con il contenuto dei granuli primari dei neutrofili e monociti lisosomi: proteinasi-3, mieloperossidasi e altri enzimi raramente (lattoferrina, catepsina B, elastasi). Ci sono due varietà di ANCA differenziabile in base al tipo di luminescenza con immunofluorescenza indiretta etanolo neutrofili fissati: citoplasmatica (c-ANCA) e perinucleare (p-ANCA).

ANCA citoplasmatica è diretta principalmente contro la proteinasi-3 ed è più spesso presente nei pazienti con granulomatosi di Wegener, sebbene non siano considerati specifici per questa malattia. Gli ANCA perinucleari sono diretti contro la mieloperossidasi nel 90% dei casi, sono rilevati principalmente nella poliangite microscopica, sebbene possano essere determinati con la granulomatosi di Wegener.

Frequenza di rilevazione di diversi tipi di ANCA in danno renale in pazienti con granulomatosi di Wegener e poliangite microscopica.

Risultato della ricerca	La granulomatosi di Wegener,%	Poliangite microscopica,%
Positivo c-ANCA (ANCA to Proteinase-3)	65-70	35-45
Positivo p-ANCA (ANCA a mieloperossidasi)	15-25	45-55
ANCA negativo	10-20	10-20

Ad oggi, sono state raccolte prove che l'ANCA non serve solo come marker sierologico per la granulomatosi di Wegener e la poliangite microscopica, ma svolge anche un importante ruolo patogenetico.

• Stabilito che ANCA attivato neutrofili, inducendo la loro adesione all'endotelio vascolare, degranulazione con il rilascio di enzimi proteolitici, la generazione di metaboliti dell'ossigeno altamente attivi, che porta al danno alla parete del vaso.
• È stata dimostrata la capacità dell'ANCA di indurre l'accelerazione dell'apoptosi dei neutrofili, che in combinazione con la clearance difettosa di queste cellule da parte dei fagociti può portare alla progressione dei cambiamenti necrotici nella parete vascolare.
• Si suggerisce che l'ANCA interagisca con i suoi bersagli (proteinasi-3 e mieloperossidasi) sulla superficie dell'endotelio, contribuendo anche al suo danno. Questa interazione può comportare una traslocazione di ANCA-antigene dopo il rilascio di citochine da neutrofili attivati sulla membrana delle cellule endoteliali, o sintesi proteinasi-3 dalle cellule endoteliali dopo stimolazione con citochine proinfiammatorie. Gli ultimi due meccanismi praticamente portano alla formazione in situ nei complessi immuni parete dei vasi costituiti da antigeni ANCA e che, a prima vista, è contrario alla nozione di natura "maloimmunnom" del processo. È probabile che il livello di questi immunocomplessi sia così piccolo da non poter essere determinato con metodi immunoistochimici standard, ma è sufficiente danneggiare la parete vascolare. Allo stato attuale, sono state ottenute le prove a supporto di questa ipotesi.

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Patomorfologia della granulomatosi di Wegener

Per la granulomatosi di Wegener, è caratteristica una panvasculite necrotizzante diffusa dei vasi del letto del microcircolo e delle arterie del tipo muscolare. Nella fase acuta del processo, si evidenziano la necrosi fibrinoide segmentaria della parete vascolare e la sua infiltrazione da parte dei neutrofili. Spesso c'è un fenomeno di karyorexis. Con la riduzione dell'infiammazione acuta, i neutrofili sono sostituiti da cellule mononucleate, necrosi - fibrosi. Una caratteristica della granulomatosi di Wegener è la formazione di granulomi necrotizzanti principalmente negli organi che comunicano con l'ambiente esterno - nel tratto respiratorio superiore e nei polmoni. Composizione cellulare di granulomi è polimorfa: nel granuloma fresco dominata da neutrofili, linfociti, istiociti epitelioidi, cellule giganti, simili a cellule Pirogov-Langhans a maturazione - fibroblasti. I granulomi freschi nei polmoni tendono a fondersi e placarsi.

Il danno renale è il terzo principale segno della granulomatosi di Wegener, rilevata nell'80-90% dei pazienti. Nel debutto della malattia, i sintomi della patologia renale sono presenti in meno del 20% dei pazienti. La natura del processo renale nella vasculite associata all'ANCA è determinata dalle loro caratteristiche patomorfologiche: l'infiammazione necrotizzante dei piccoli vasi nel rene si manifesta con lo sviluppo di glomerulonefrite necrotizzante.

Nella fase acuta della malattia, la dimensione dei reni è normale o leggermente ingrandita, la loro superficie spesso ha piccole emorragie; parenchima pallido, edematoso. All'autopsia in circa il 20% dei casi, si nota la necrosi papillare, che non è stata diagnosticata clinicamente.

• Lo stadio acuto della granulomatosi di Wegener è caratterizzato da un pattern di glomerulonefrite necrotizzante segmentale focale con nervi semilunari. Nei casi più gravi, si notano lesioni di quasi tutti i glomeruli, in cui, di regola, viene rilevata una necrosi segmentaria che comprende singoli cappi capillari, sebbene sia possibile la necrosi totale dei capillari glomerulari. Il numero di glomeruli con semilunare varia a seconda della gravità del processo dal 10 al 100%. Per la natura della disposizione nel glomerulo, il semilunio può essere segmentale, occupando meno del 50% della circonferenza della capsula, o circolare. Nel 15-50% dei pazienti con granulomatosi di Wegener con danno renale, secondo diversi autori, nei campioni bioptici si trovano semilune granulomatose contenenti numerose cellule epitelioidi e giganti. In alcuni pazienti, le semilune granulomatose sono combinate con normali cellule cellulari. Nella fase cronica del processo patologico si osserva la glomerulosclerosi segmentaria o diffusa, il semilunio fibroso. In connessione con la rapida evoluzione dei cambiamenti morfologici, i fenomeni della glomerulosclerosi possono coesistere con la glomerulite attiva.
• cambiamenti tubulointerstiziali nella granulomatosi di Wegener un piccolo numero di pazienti possono essere rappresentati da granulomi tipici interstiziali. In studio autoptico circa il 20% dei casi rivelano vasculite ascendente vasa recta allo sviluppo di necrosi papillare, che è quasi impossibile da rilevare mediante percutanea nefrobiopsii puntura e che, a quanto pare, sviluppare più frequentemente di quanto viene diagnosticata. La fase cronica del processo è caratterizzata da atrofia canalare e fibrosi interstiziale. Studio immunoistochimico non mostrano depositi di immunoglobuline nei vasi e glomeruli renali, che è una caratteristica vasculite caratteristica maloimmunnyh e glomerulonefrite associata alla presenza di ANCA (tipo III secondo la classificazione R. Glassock, 1997).