Amiloidosi e danno renale: cause e patogenesi

La base dei depositi di tessuto dell'amiloide è costituita da fibrille amiloidi - strutture proteiche speciali con un diametro di 5-10 nm e una lunghezza fino a 800 nm, composte da 2 o più filamenti paralleli. Le subunità proteiche delle fibrille amiloidi sono caratterizzate da un peculiare orientamento spaziale della molecola, una conformazione incrociata di P-fold. Determina le proprietà tintoriali e ottiche dell'amiloide intrinseche. Il più specifico di questi è la proprietà della doppia rifrazione del fascio con microscopia di preparati rossi Congo colorati in luce polarizzata, dando un bagliore verde mela. L'identificazione di questa proprietà è la base per la diagnosi di amiloidosi.

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Patogenesi dell'amiloidosi

Nonostante la differenza nei tipi di meccanismi di formazione amiloide proteina di amiloidosi sono simili. La condizione principale per lo sviluppo della malattia - la presenza di specifiche, spesso elevate quantità di precursori amyloidogenic. L'aspetto o amplificazione amyloidogenic può essere dovuto alla eterogeneità molecolare delle proteine precursori (variante transthyretin, sostituzioni acido luce amminoacidi a catena, differenti isotipi proteine ASA) e, di conseguenza, la circolazione di proteine varianti con maggiore idrofobicità generale della molecola e il rapporto di rotture di cariche molecolari superficiali, che porta a instabilità della molecola proteica e promuove la sua aggregazione in fibrille amiloidi. Questi meccanismi sono particolarmente chiaramente tracciate ad esempio le proteine, la funzione che si trova modifiche devono conformazione fisiologica. Così, quasi tutte le apolipoproteine, la struttura secondaria si forma nel processo di traslocazione del colesterolo attraverso la parete del vaso per essere coinvolti nella patogenesi di varie forme di amiloidosi.

Nell'ultima fase di amiloidogenesi interazione proteina amiloide si verifica con le proteine plasmatiche nel sangue e nei tessuti glicosaminoglicani. In questo caso, depositi di amiloide del siero includono componente P amiloide, eparansolfati e glicocalice interstiziale dermatan. Ulteriori caratteristiche strutturali hanno valore e chimico-fisiche della matrice extracellulare, che viene assemblata fibrille amiloidi (ad esempio, un pH basso può contribuire alla aggregazione interstizio renale proteine carica negativa). In pratica, noto amiloidosi sperimentale masse capacità amiloidi sospensione ottenuta dalla amiloide tessuti animali colpiti quando somministrato per provocare suoi animali sani (amiloiduskoryayuschaya sostanza). La capacità di amiloide nella trasmissione è noto anche nella pratica clinica - in pazienti con attr-amiloidosi: nonostante la cessazione della circolazione del transthyretin anormale dopo il trapianto di fegato sano, continua la crescita della massa di depositi di amiloide nel cuore a causa della cattura del normale, transtiretina non modificato. Una forma particolare di amiloidosi infettiva è il danno cerebrale nelle malattie da prioni. Molte forme di amiloidosi in comune è che si verificano in età avanzata e vecchi (AL, attr, AIAPP, AApoAl, fibrillazione atriale, Alys, AANF, Abeta); Ciò indica la presenza di meccanismi di evoluzione dell'età-struttura di un certo numero di proteine nel amiloidogenico verso l'alto e amiloidosi può essere considerato come uno dei modelli di invecchiamento.

Caratteristiche dei principali tipi di amiloidosi

Con la configurazione P-fold della fibrilla, la stabilità dell'amiloide è correlata agli enzimi proteolitici della matrice intercellulare, che causa il suo accumulo significativo con progressiva distruzione dell'organo interessato e perdita della sua funzione. Nonostante l'eterogeneità delle fibrille amiloidi (glicoproteine), tra i fattori principali amiloidogeniche ruolo ritirato conformazionale labilità proteine amiloidi precursori specifici per ciascun tipo di amiloidosi, in cui il contenuto di fibrille raggiunge l'80%.

Tra le altre proteine dell'amiloide, la cosiddetta componente P amiloide, un derivato della proteina della fase acuta sintetizzata dal fegato, strutturalmente simile alla proteina C-reattiva, è di particolare importanza. La capacità di inibire l'adesione cellulare spiega il coinvolgimento della proteina P amiloide nel limitare la risposta infiammatoria e bloccare l'autoimmunità. Nella composizione amiloide, il componente P protegge le fibrille dalla distruzione enzimatica da macrofagi amiloide-macrofagi. A seconda della proteina principale, che fa parte delle fibrille amiloidi, si distinguono diversi tipi di amiloidosi.

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AA-amiloidosi

Questo gruppo include amiloidosi reattiva (secondaria); più frequentemente provoca - artrite reumatoide (30-50%), la malattia distruttiva suppurativa cronica (osteomielite, bronchiectasie), malattie infiammatorie intestinali (colite ulcerosa, morbo di Crohn), la tubercolosi, tumore (di solito linfoma e il carcinoma a cellule renali). K AA amiloidosi includono anche kriopirinopatiyah amiloidosi (per esempio, sindrome di Muckle-Wells - familial febbre periodica accoppiato con orticaria e sordità) malattia periodica.

Malattia periodica (febbre mediterranea familiare) - una malattia con modalità autosomica recessiva derivante dagli abitanti del Mediterraneo: gli ebrei, gli armeni, almeno gli arabi, turchi, e la gente di Grecia, Italia, la costa del Nord Africa. Caratterizzata da attacchi ricorrenti di serozity asettica (peritonite, pleurite, sinovite), che si manifesta con dolore addominale, toracico, giunti in combinazione con la febbre nel 20-40% dei casi porta allo sviluppo di amiloidosi. L'assunzione della natura ereditaria della malattia periodica era basata sul carattere etnico della lesione, sulla malattia di famiglia e sull'inizio della malattia fin dall'infanzia. Il concetto genetico della malattia è stato confermato nel 1997, quando il gene MEFV (Mediterranian Fever) è stato identificato sul braccio corto del cromosoma 16. Il gene MEFV, espresso principalmente dai neutrofili, codifica la sintesi della proteina pirinica (marenostrino). Secondo le idee moderne, la pirin è il principale regolatore della risposta infiammatoria dei neutrofili. Ci sono più di 20 mutazioni del gene della pirina associate allo sviluppo della malattia periodica. Queste mutazioni portano alla sintesi di una proteina difettosa e, in definitiva, a una violazione del controllo dell'infiammazione da parte dei neutrofili, la preservazione del loro costante potenziale pro-infiammatorio.

Comunicazione malattia infiammatoria cronica ereditaria e complicando sua amiloidosi AA ha portato alla ipotesi di una predisposizione genetica al amiloidosi nella malattia periodica. Il concetto di natura ereditaria di questa malattia amiloidosi esiste da lungo tempo, nonostante il fatto che esso contraddetto una sorella con amiloidosi ultrastruttura secondaria di amiloide (proteina AA), che consente di attribuire amiloidosi nella malattia periodica reattiva, sviluppando in seguito a recidiva infiammazione asettica. Solo la scoperta di un gene sul cromosoma 11, SAA, e l'individuazione di sua mutazione ha permesso di confutare l'ipotesi di una natura genetica comune della malattia periodica e amiloidosi, e riconoscere il carattere secondario di quest'ultimo.

L'AA-amiloide è formata dal precursore delle proteine del siero SAA - proteina di fase acuta, normalmente sintetizzata da epatociti, neutrofili e fibroblasti in tracce. La sua concentrazione aumenta significativamente sotto l'influenza delle interleuchine-1 e -6, TNF-a in risposta all'infiammazione, alla crescita del tumore. Un aumento del contenuto di SAA nel sangue gioca un ruolo importante nella patogenesi dell'A-amiloidosi.

Tuttavia, solo un'alta concentrazione di SAA non è sufficiente per lo sviluppo dell'amiloidosi - è anche necessario che la proteina precursore abbia amiloidogenicità. Il genotipo umano codifica 4 proteine SAA, di cui solo SAA1 e SAA2 appartengono alle proteine della fase acuta. Lo sviluppo dell'amiloidosi nell'uomo è associato alla deposizione di SAA1; Ci sono 5 isotipi di SAA1, di cui 1a / a e 18 isotipi sono attribuiti alla più alta amiloidogenicità. Lo stadio finale dell'amiloidogenesi - la formazione di fibrille amiloidi dalla proteina precursore viene effettuata con scissione incompleta da proteasi legate alla membrana superficiale dei monociti-macrofagi. L'aggregazione successiva della proteina AA nelle fibrille amiloidi si verifica anche sulla superficie dei macrofagi con l'effetto attivante degli enzimi di membrana. La stabilizzazione della fibrilla amiloide e una forte diminuzione della solubilità di questo complesso macromolecolare sono in gran parte dovute all'aggiunta della componente P e all'interazione con l'interstizio polisaccaridico.

Con l'amiloidosi AA, l'amiloide si trova in vari organi: reni, fegato, milza, ghiandole surrenali, tratto gastrointestinale. Tuttavia, il quadro clinico e la prognosi sono determinati dal danno renale.

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AL-amiloidosi

Da AL-amiloidosi sono primaria (idiopatica) amiloidosi, e amiloidosi associata a mieloma multiplo, in cui si sviluppa nel 7-10% dei pazienti. Secondo concetti moderni, il primario AL-amiloidosi e mieloma (entrambi associati con amiloidosi, e non sono combinati con esso) viene considerato nel quadro di una discrasia singolo B-linfocitaria - proliferazione di cloni anormali di plasmacellule o cellule B nel midollo osseo con produzione di immunoglobuline monoclonali eccesso , che ha amiloidogenicità. Proteina precursore con amiloidosi AL-monoclonale non immunoglobuline catene leggere, che proviene dal nome abbreviazione L, in cui quando la catena leggera primaria amiloidosi AA-tipo è 3 volte più di tipo, a differenza di mieloma multiplo, caratterizzato dal fatto di predominanza di catene leggere di tipo k. La formazione AL-amiloide è di grandi catene violazione importanza proteolisi leggeri e formazione di frammenti polipeptidici grado di aggregazione.

L'AL-amiloidosi è un processo generalizzato con una lesione primaria del cuore, dei reni, del tratto gastrointestinale, del sistema nervoso e della pelle.

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Attr-amiloidosi

Per l'amiloidosi di ATTR appartengono la polineuropatia amiloide familiare, ereditata in tipo autosomico dominante, e l'amiloidosi senile sistemica. Il precursore proteico in questa forma di amiloidosi è una transtiretina - un componente della molecola di prealbumina, sintetizzata dal fegato e che svolge le funzioni della proteina di trasporto della tiroxina.

È stato dimostrato che l'amiloidosi ATTR ereditaria è il risultato di una mutazione nel gene codificante alla transtiretina, che porta alla sostituzione degli aminoacidi nella molecola di TTR. Esistono diversi tipi di neuropatia amiloide ereditaria: portoghese, svedese, giapponese e molti altri. Nella variante più frequente famiglia (portoghese) nella posizione 30 dalla N-fine della metionina transthyretin molecola viene sostituito da valina, che aumenta la proteina precursore e amyloidogenic facilita la polimerizzazione in fibrille amiloidi. Sono note diverse varianti di transtiretina, che spiega la varietà di forme cliniche di neuropatia ereditaria.

Clinicamente, questa malattia è caratterizzata da progressiva neuropatia periferica e vegetativa, che è combinata con danni al cuore, ai reni e ad altri organi di vario grado.

L'amiloidosi sistemica senile si sviluppa dopo 70 anni a seguito di cambiamenti conformazionali dell'età nella transtiretina normale, apparentemente, aumentando la sua amiloidogenicità. Gli organi bersaglio dell'amiloidosi senile sono il cuore, i vasi del cervello e dell'aorta.

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Altre forme di amiloidosi

Tra le forme familiari di amiloidosi si annoverano anche le più rare AGel, AFib, ALYS, in cui le forme mutanti di gelsolina, fibrinogeno, lisozima sono rispettivamente amiloidogeniche.

Con queste forme di amiloidosi osservati coinvolgimento renale predominante, ma per amiloidosi gelsolinovogo caratterizzato dalla combinazione con la distrofia maglia nefropatia corneale e neuropatia periferica (colpisce principalmente i nervi cranici).

Attualmente sono conosciute oltre 20 proteine progenitrici amiloidogeniche e, di conseguenza, forme cliniche di amiloidosi. Pertanto, l'AP-amiloide è la base morfologica del morbo di Alzheimer, il diabete di tipo AIAPP-amiloide 2, ma per queste forme di amiloidosi il danno renale di solito non ha un significato clinico significativo.

AP ₂ L'amiloidosi (associata all'emodialisi cronica) è di grande importanza nella pratica nefrologica. Precursore proteico con questa forma di amiloidosi, beta _2- microglobulina, è normalmente presente nel sangue, nelle urine, nel liquido cerebrospinale e nei liquidi sinoviali. Con la normale funzionalità renale, la sua concentrazione nel sangue è di 1-2 mg / l. Questa proteina viene filtrata nel glomerulo dei reni ed è metabolizzata dopo il riassorbimento nei tubuli prossimali. In pazienti con insufficienza renale cronica la concentrazione della beta ₂ microglobulina nel sangue aumenta, correlate con il contenuto di creatinina, ma i valori massimi (a 20-70 volte superiore rispetto al normale), raggiunge alcuni anni di emodialisi regolare. Poiché la beta _2- microglobulina non viene rimossa durante la procedura, sono necessari prerequisiti per lo sviluppo dell'amiloidosi dopo 7 anni di trattamento o più. Nei pazienti di età superiore a 60 anni l'amiloidosi dializzata si sviluppa più velocemente. Oltre all'elevata concentrazione della proteina precursore nella patogenesi dell'amiloidosi dializzata, altri fattori giocano un ruolo significativo. Amiloidogeniche beta ₂ microglobulina aumenta da proteolisi incompleto associati con l'azione di citochine (interleuchina-1 e -6, TNF-a), i cui prodotti stimolare monociti componenti dializzato ed una membrana di dialisi. È stato rilevato che la beta _2- microglobulina ha un'elevata attività di legame al collagene, che aumenta con l'aumentare della sua concentrazione nel sangue. Inoltre, esso mostra l'affinità di beta ₂ microglobulina per cartilagine glicosaminoglicani, che possono spiegare la deposizione preferenziale di fibrille amiloidi nei tessuti articolari. In questo tipo di amiloidosi si osserva un danno alle ossa e ai tessuti periarticolari, raramente alle navi.

Classificazione dell'amiloidosi

Fino a poco tempo fa, la classificazione generalmente accettata dell'amiloidosi era basata sulla presenza della malattia che l'aveva causata. Dopo che è stato dimostrato che l'eterogeneità causa della varietà di proteine di siero amiloide precursore, e ha un rapporto di forme cliniche della malattia con il tipo di queste proteine è stata stabilita classificazione amiloidosi basato su qualsiasi tipo di proteina precursore biochimico.

Proteina amiloide	Precursore proteico	Forma clinica di amiloidosi
AA	SAA-proteina	Amiloidosi secondaria nelle malattie infiammatorie croniche, comprese le malattie periodiche e la sindrome di McLean Wells
AL	Lambda, catene leggere di immunoglobuline	L'amiloidosi nella discrasia delle plasmacellule è idiopatica, con malattia da mieloma e macroglobulinemia di Waldenstrom
ATTR	Transthyretin	Forme familiari di amiloidosi polineuropatica, cardiopatica e di altro tipo, amiloidosi senile sistemica
Abeta2M	Beta 2- Microglobulina	Dialisi amiloidosi
Agel	Gelsolin	Polineuropatia amiloide della famiglia finlandese
Articolo view AApoAI	Apolipoproteina AI	Polineuropatia amiloide (tipo III, secondo van Allen, 1956)
AFib	Fibrinogeno	Nefropatia amiloide
Ap	Proteina beta	Morbo di Alzheimer, sindrome di Down, emorragie ereditarie nel cervello con amiloidosi (Olanda)
APrpscr	Proteina di prione	Malattia della malattia di Creutzfeldt-Jakob di Gertsmann-Straussler-Scheinker
AANF	Fattore natriuretico atriale	Amiloidosi isolata degli atri
AIAPP	Amylin	Amiloidosi isolata nelle isole di Langerhans con diabete di tipo 2, numero di insulina
Acl	Procalcitonina	Con carcinoma midollare della tiroide
ACys	Cistatina C	Emorragie ereditarie nel cervello con amiloidosi (Islanda)

Secondo l'attuale classificazione di tutti i tipi di amiloidosi è abbreviato, in cui la prima lettera A sta per "amiloidosi", e in seguito - amiloide proteina A, L - - immunoglobuline catene leggere, di TTR - nome della proteina fibrillare amiloide principale A abbreviato transtiretina, P2M - beta2 microglobulina e altri. Dal punto di vista clinico è consigliabile allocare forme sistemiche o generalizzate e locali di amiloidosi. Tra le principali forme sistemiche considerate AA, AL, ATTR e Abeta ₂ M-amiloidosi.

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