Patogenesi dell'epatite B

Nella patogenesi dell'epatite B si possono distinguere diversi anelli portanti della catena patogenetica:

• introduzione dell'agente patogeno - infezione;
• fissazione dell'epatocita e penetrazione nella cellula;
• moltiplicazione del virus e "spinta" sulla superficie dell'epatocita, e anche nel sangue;
• inclusione di reazioni immunologiche volte ad eliminare l'agente patogeno;
• lesione immunocomplessa di organi e sistemi;
• formazione di immunità, rilascio dal patogeno, recupero.

Poiché l'infezione da epatite B avviene sempre per via parenterale, possiamo supporre che il momento dell'infezione sia quasi equivalente alla penetrazione del virus nel sangue. I tentativi di alcuni ricercatori di isolare nella fase enterale e regionale dell'epatite B sono scarsamente fondati. Ci sono più motivi per credere che con il flusso sanguigno, il virus entri immediatamente nel fegato.

Il tropismo del virus dell'epatite B nel tessuto epatico in presenza di particolare composizione predeterminata di recettore HBsAg - un polipeptide avente un peso molecolare di 31 000 Si (RZ1) avente un'attività di legame di albumina. Una simile zona di albumina si trova sulla membrana degli epatociti di fegato umano e scimpanzé che in sostanza ed è determinata dal trofismo dell'HBV al fegato umano e allo scimpanzé.

Con la penetrazione del virus in epatociti vengono rilasciati DNA virale che sta entrando nel nucleo epatociti e agisce come stampo per la sintesi di acidi nucleici, lancia una serie di reazioni biologiche successive, il cui risultato diventa assemblaggio virus nucleocapside. Nucleocapside migra attraverso la membrana nucleare nel citoplasma dove l'assemblaggio finale avviene Dane particelle - totale virus dell'epatite B.

Va notato, tuttavia, che quando un epatocita è infetto, il processo può andare in due modi: replicativo e integrativo. Nel primo caso, si sviluppa un'immagine di epatite acuta o cronica e, nel secondo caso, un virus che trasporta.

Le cause che predeterminano i due tipi di interazione del DNA virale e degli epatociti non sono esattamente stabilite. Molto probabilmente, il tipo di risposta è geneticamente determinato.

Il risultato di interazioni diventa strutture replicative assemblaggio korovskogo antigene (nel nucleo) e il montaggio completo del virus (nel citoplasma) seguita da presentazione di un virus completa o suoi antigeni sulla membrana o nella struttura della membrana di epatociti.

Si ritiene che la replicazione del virus non porti a danni cellulari a livello degli epatociti, poiché il virus dell'epatite B non ha effetti citopatici. Questa situazione non può essere considerata certa, dal momento che si basa su dati sperimentali che, anche se non v'è alcuna evidenza di effetto citopatico del virus dell'epatite B, ma ha prodotto nella coltura del tessuto, e quindi non può essere completamente estrapolata al virus dell'epatite B negli esseri umani. In ogni caso, la questione dell'assenza di lesione degli epatociti durante la fase replicativa richiede uno studio aggiuntivo.

Tuttavia, indipendentemente dalla natura dell'interazione del virus con la cellula, il fegato viene successivamente incluso nel processo immunopatologico. Così danni epatociti dovuto al fatto che l'espressione di antigeni virali sulla membrana di epatociti e rilascio di antigeni virali in circuito di circolazione libera è acceso consecutivi risposte immunitarie cellulari e umorali dirette definitiva rimozione dell'organismo virus ile. Questo processo viene eseguito in piena conformità con gli schemi generali della risposta immunitaria nelle infezioni virali. Per l'eliminazione del patogeno includere risposte cellulari citotossiche mediate da differenti classi di cellule effettrici: K-cellule, cellule T, cellule natural killer, macrofagi. Nel corso di queste reazioni è la distruzione degli epatociti infettati, che è accompagnata dal rilascio di antigeni virali (HBcAg, NVeAg, HBsAg), attivazione del sistema di anticorpi, per cui gli anticorpi specifici si accumulano nel sangue, in particolare per la mucca - anti-HBc e l'antigene e - anti-HBE . Di conseguenza, il rilascio della cellula epatica dal virus si verifica durante la sua morte a causa delle reazioni della citolisi cellulare.

Allo stesso tempo, anticorpi specifici che si accumulano nel sangue legano gli antigeni del virus, formando immunocomplessi fagocitati dai macrofagi e secreti dai reni. Così ci possono essere varie lesione immunocomplesso come glomerulonefrite, arterite, artralgia, eruzioni cutanee, e altri. Dal momento che la partecipazione di anticorpi specifici è organismo purificato dal patogeno e non v'è il recupero completo.

In conformità con quanto sopra concetto di patogenesi di epatite B tutte le varianti cliniche della malattia molteplici adottate per spiegare le caratteristiche dell'interazione di virus e cellule immunitarie subappaltatori, in altre parole, il potere della risposta immunitaria per la presenza di antigeni virali. Secondo le idee moderne, la forza della risposta immunitaria è geneticamente determinata e legata agli antigeni di istocompatibilità del locus HLA di prima classe.

Si ritiene che nelle condizioni di una risposta immunitaria adeguata agli antigeni clinicamente sviluppare epatite acuta con un corso ciclico e il recupero completo. Con la riduzione della risposta immunitaria agli antigeni espressi dal virale citolisi immuno-mediata po ', quindi non c'è effettiva eliminazione delle cellule epatiche infette, che porta a manifestazioni cliniche blandi con prolungata persistenza del virus e può sviluppare l'epatite cronica. In questo caso, al contrario, nel caso di geneticamente determinato una forte risposta immunitaria e compattezza di infezione (trasfusione di sangue) indurre le cellule epatiche vasta zona distruzione, che corrispondono a forma clinicamente grave e maligne della malattia.

Lo schema presentato di patogenesi dell'epatite B è notevole per la sua armonia, tuttavia, ci sono un certo numero di momenti discutibili e poco ricercati in esso.

Se seguiamo il concetto di epatite B come una malattia immunopatologica, potremmo aspettarci un aumento delle reazioni di citotossicità cellulare con un aumento della gravità della malattia. Tuttavia, in forme gravi, gli indici del legame cellulare dell'immunità sono nettamente ridotti, tra cui una caduta multipla, rispetto a quelli nei bambini sani, e un indice di citotossicità delle cellule K. Quando una forma maligna durante lo sviluppo di una massiccia necrosi epatica e coma epatico particolarmente pronunciato totale incapacità di trasformazione blastica dei linfociti sotto l'influenza fitogemattlyutinina, Staphylococcus endotossina e HBsAg. Inoltre, non c'è capacità di leucociti di migrare secondo l'inibizione migrazione reazione leucocitaria (RTML), e ha rivelato un drammatico aumento di membrana linfociti permeabilità da studi loro con una tetraciclina sonda fluorescente.

Pertanto, se gli indicatori di fluorescenza linfociti di soggetti sani sono 9,9 ± 2%, e con epatite B tipico con decorso benigno salgono a 22,3 ± 2,7%, allora il numero di forme maligne fluorescenti linfociti raggiunge in media 63,5 ± 5,8%. Poiché l'aumento della permeabilità delle membrane cellulari senza ambiguità valutata in letteratura come un indicatore affidabile di disabilità funzionale, si può concludere che l'epatite B, specialmente in forma maligna, danni lordo verifica linfociti. Questo è anche evidenziato dagli indici dell'attività citotossica delle cellule K. In grave 1-2 settimane malattia citotossicità è 15,5 ± 8,8%, mentre per una forma maligna della 1 ° settimana - 6,0 ± 2,6, al 2 ° - 22,0 ± 6,3% a la norma è 44,8 ± 2,6%.

I dati presentati mostrano chiaramente disturbi pronunciati in dell'immunità cellulare in pazienti con epatite grave B. E 'anche chiaro che questi cambiamenti avvengono una seconda volta, causando la sconfitta di cellule immunocompetenti dai metaboliti tossici ed eventualmente immunocomplessi circolanti.

Studi hanno dimostrato che in pazienti con epatite grave, specialmente nel caso di una necrosi epatica massiva, siero del sangue è un titolo caduta HVsAg e NVeAg e contemporaneamente cominciano ad essere rilevati in alti titoli di anticorpi contro l'antigene di superficie, che è abbastanza inusuale per una forma benigna della malattia, quando quali anti-HBV compaiono solo al 3-5 ° mese della malattia.

La rapida scomparsa degli antigeni del virus dell'epatite B con la contemporanea presenza di elevati titoli di anticorpi antivirali consente di assumere la formazione intensiva di complessi immunitari e la loro possibile partecipazione alla patogenesi dello sviluppo di una massiccia necrosi epatica.

Così, i materiali reali non consentono di trattare in modo univoco l'epatite B solo dal punto di vista di aggressione immunopatologica. E non è solo il fatto che esso non viene trovato il rapporto tra la profondità e l'ampiezza delle variazioni morfologiche nel fegato, da un lato, e il grado di immunità fattori cellulari - dall'altro. In teoria, questo fatto potrebbe essere spiegato studi data successiva di immunità cellulare, le cellule immunitarie quando sottoposto ad un potente effetti tossici dovuti all'aumento insufficienza epatica funzionale. È possibile, ovviamente, supporre che la citolisi immunitario degli epatociti si verifica nelle prime fasi dell'infezione, forse anche prima della comparsa dei sintomi clinici della malattia epatica. Tuttavia, tale ipotesi è improbabile poiché in pazienti con acuta (fulmini) decorso della malattia rivelato indici simili di immunità cellulare e, inoltre, lo studio morfologico di tessuto epatico non è stata trovata massiva infiltrazione linfocitica contemporaneamente rilevata campo continuo epitelio necrotico senza segni di riassorbimento e linfocitica aggressione.

Spiegare il quadro morfologico dell'epatite acuta solo dal punto di vista della citolisi delle cellule immunitarie è molto difficile, quindi nei primi lavori non escludeva l'effetto citotossico del virus dell'epatite B.

Attualmente, questa ipotesi è stata parzialmente confermata dalla scoperta di Studi virus dell'epatite B hanno dimostrato che la frequenza di rilevamento di marcatori di epatite D è direttamente proporzionale alla gravità della malattia: la forma lieve si trovano nel 14%, moderata - 18 y, grave - 30 maligno - nel 52% dei pazienti. Dato che il virus dell'epatite D ha nekrozogennym effetto citopatico, è stato stabilito che per lo sviluppo di forme fulminanti dell'epatite B co-infezione di grandi virus importanza epatite B e D.

La patogenesi dell'epatite B può essere rappresentata come segue. Dopo la penetrazione del virus dell'epatite B in epatociti, un attacco immunologico è indotto su epatociti infetti di T-killer, che rilasciano le linfotossine verso le cellule epatiche.

Fino ad ora non sono stati stabiliti meccanismi intimi di danno epatocitario nell'epatite B. Il ruolo principale è svolto da processi attivati di perossidazione lipidica e idrolasi lisosomiali. Il punto di partenza possono essere le linfotossine rilasciate dalle cellule effettrici quando vengono a contatto con gli epatociti, ma è possibile che il virus stesso possa essere l'iniziatore dei processi di riossidazione. In futuro, il processo patologico molto probabilmente si sviluppa nella seguente sequenza.

• Interazione dei fattori aggressione (lymphotoxins o virus) con macromolecole biologiche (eventualmente con i componenti della membrana del reticolo endoplasmatico, in grado di partecipare ad un processo di disintossicazione, per analogia con altri agenti dannosi, come è stato dimostrato in relazione al tetracloruro di carbonio).
• Formazione di radicali liberi, attivazione di processi di perossidazione lipidica e aumento della permeabilità di tutte le membrane epatocellulari (sindrome da citolisi).
• Il movimento di sostanze biologicamente attive lungo il gradiente di concentrazione è la perdita di enzimi di varie localizzazioni intracellulari, donatori di energia, potassio, ecc. L'accumulo di sodio, calcio e pH si sposta verso l'acidosi intracellulare.
• Attivazione e resa di idrolasi lisosomiali (RNA-ase, DNA-ase, catepsine, ecc.) Con il decadimento della cellula epatica e il rilascio di autoantigeni.
• Stimolazione dei sistemi T e B di immunità con formazione di sensibilizzazione specifica dei linfociti T alla lipoproteina epatica, nonché formazione di autoanticorpi anti-epatici umorali.

Nello schema proposto patogenesi dell'epatite B come fattore di innesco sono gli antigeni virali cui prodotti intensiva osservato nelle prime fasi della malattia e l'intero periodo acuto tranne forme maligne in cui la produzione di antigeni virali è quasi ferma al momento della necrosi epatica massiva, che predetermina rapida riduzione della replicazione virale.

È anche evidente che gli antigeni virali attivano i sistemi T e B dell'immunità. Durante questo processo v'è una redistribuzione caratteristica delle sottopopolazioni di linfociti T dirette all'organizzazione di una risposta immunitaria adeguata, l'eliminazione degli epatociti infettati, la neutralizzazione di antigeni virali, e il recupero sanogenesis

Nella reazione di cellule immunitarie agli antigeni virali su epatociti o membrane durante la replicazione virale in epatociti, ci sono le condizioni per l'attivazione di perossidazione lipidica, il controllo come è noto, la permeabilità delle membrane cellulari e subcellulari,

Da questa prospettiva, diventa comprensibile che un tale naturale e altamente caratteristico per l'emergere dell'epatite virale della sindrome citolitica - aumentata permeabilità delle membrane cellulari

L'esito finale della sindrome citolitica può essere una completa dissociazione della fosforilazione ossidativa, il deflusso del materiale cellulare, la morte del parenchima epatico.

Tuttavia, nella stragrande maggioranza dei casi, questi processi non acquisiscono uno sviluppo fatale. Solo in forme maligne del processo patologico della malattia si verifica come una valanga, e irreversibilmente, perché ci sono enormi infestazione, contrassegnati sistema immunitario, eccessiva attivazione elabora sovraossidazione e lisosomiali fenomeni gidrodaz aggressione autoimmune.

Questi stessi meccanismi osservati con un corso favorevole di epatite B, l'unica caratteristica la loro applicazione su un livello qualitativamente diversa. A differenza dei casi di necrosi epatica massiva, con un decorso clinico favorevole epatociti infettati, e quindi zona citolisi immunopatologica perossidazione meno lipidica amplificata non è così significativo, attivazione delle idrolasi acide porta solo autolisi limitata con liberazione trascurabile di autoantigeni, e di conseguenza, senza massiccia auto-aggressione, vale a dire tutte le fasi della patogenesi con un corso favorevole effettuate nel quadro del corso organizzazione strutturale del pas fegato renhimy e sistemi di protezione vincolati (antiossidanti, inibitori, ecc) e pertanto non ha una tale azione distruttiva.

Le cause dei sintomi di intossicazione nell'epatite virale non sono state completamente studiate. La proposta di distinguere tra la cosiddetta primaria, o virale, intossicazione e secondaria (metabolica o metabolica) può essere considerata positiva, anche se questo non rivela il meccanismo intimo dell'insorgere della sindrome tossica generale. In primo luogo, i virus dell'epatite non hanno proprietà tossiche e, in secondo luogo, la concentrazione di molti metaboliti non sempre è correlata alla gravità della malattia e al grado di sintomatologia della tossicosi. È anche noto che la concentrazione di antigeni virali non è strettamente correlata alla gravità dell'intossicazione. Al contrario, con un aumento della gravità della malattia e, conseguentemente, un aumento del grado di tossicosi, la concentrazione di HBsAg diminuisce ed è la più bassa nelle forme maligne al momento dell'inizio del coma epatico profondo. Tuttavia, la frequenza di rilevamento e i titoli di specifici anticorpi antivirali dipendono direttamente dalla gravità della malattia.

Intossicazione non appare al momento della registrazione di antigeni virali, e il periodo di circolazione del antivirale sangue anticorpi IgM contro l'antigene e l'antigene korovskomu sistema E. Inoltre, quando le forme pesanti e soprattutto maligne una parte significativa del sangue del paziente appaiono addirittura anti-HBs, che tipicamente mai osservato con forme lievi e moderate della malattia.

I dati presentati permette di concludere che il tossicosi sindrome di epatite virale ed epatite B, in particolare, non si pone come risultato di antigeni virali nel sangue ed è una conseguenza dell'interazione di antigeni virali con anticorpi IgM antivirali. Il risultato di tale interazione, come è noto, è la formazione di immunocomplessi e, possibilmente, di sostanze tossiche attive.

I sintomi di intossicazione si verificano al momento della comparsa di immunocomplessi in libera circolazione, ma in futuro tale correlazione non può essere rintracciata.

Una spiegazione parziale per questo può essere trovata nello studio della composizione dei complessi immunitari. Nei pazienti con grave circolare il sangue sistemi prevalentemente di medie dimensioni, e nella loro composizione, a un'altitudine di anticorpi tossici sindrome dominato classe, mentre in fase di recessione, e le manifestazioni cliniche di sistemi di recupero diventano più grandi, e cominciano a dominare la composizione di anticorpi IgG.

I dati presentati riguardano i meccanismi di sviluppo della sindrome tossica nel periodo iniziale della malattia, ma con tossicosi che si verificano al culmine delle manifestazioni cliniche, sono solo di importanza parziale e specialmente nello sviluppo del coma epatico.

Con il metodo delle emocolture è stato possibile dimostrare che nell'epatite B il sangue accumula costantemente tossine rilasciate dal tessuto epatico in decomposizione. La concentrazione di queste tossine è proporzionale alla gravità della malattia, sono di natura proteica.

Nel periodo di convalescenza, gli anticorpi a questa tossina compaiono nel sangue; ma nel caso di un coma epatico, la concentrazione della tossina nel sangue aumenta bruscamente e gli anticorpi nel sangue non vengono rilevati.

Patomorfologia dell'epatite B

Per la natura dei cambiamenti morfologici, ci sono tre forme di epatite B acuta:

• forma ciclica,
• necrosi massiva del fegato;
• epatite pericolangiolitica colestatica.

Quando la forma ciclica di epatite B degenerativa, alterazioni infiammatorie e proliferative erano più pronunciato nei lobuli del centro, mentre l'epatite A si trovano sulla periferia di fette, diffondendo al centro. Queste differenze sono spiegate da diversi modi di penetrazione del virus nel parenchima del fegato. Il virus dell'epatite A entra nel fegato attraverso la vena porta e si estende al centro dei lobuli, il virus dell'epatite B entra attraverso l'arteria epatica e capillari ramificati fornitura uniformemente tutti i segmenti, fino al loro centro.

Il grado di sconfitta del parenchima epatico nella maggior parte dei casi corrisponde alla gravità delle manifestazioni cliniche della malattia. Nelle forme lievi si osserva generalmente la necrosi focale degli epatociti e, per le forme moderate e gravi, la necrosi zonale (con tendenza alla fusione e alla formazione di necrosi del ponte in forme gravi della malattia).

I maggiori cambiamenti morfologici nel parenchima si osservano al culmine delle manifestazioni cliniche, che di solito coincidono con il 1 ° decennio della malattia. Durante la seconda e specialmente la terza decade, i processi di rigenerazione sono intensificati. A questo punto, i cambiamenti necrobiotici stanno quasi scomparendo e i processi di infiltrazione cellulare con un lento successivo ripristino della struttura delle piastre delle cellule epatiche cominciano a predominare. Tuttavia, il completo ripristino della struttura e della funzione del parenchima epatico si verifica solo da 3 a 6 mesi dopo l'insorgenza della malattia e non tutti i pazienti.

La natura generalizzata dell'infezione nell'epatite B è confermata dal rilevamento di HBsAg non solo negli epatociti, ma anche nei reni, polmoni, milza, pancreas, cellule del midollo osseo, ecc.

L'epatite colestatica (pericholangiolytic) è una forma speciale della malattia, in cui i maggiori cambiamenti morfologici sono rilevati dai dotti biliari intraepatici, con un quadro di colangiolite e pericholangiolite. Con la forma colestatica, la colestasi si sviluppa con l'allargamento dei capillari biliari con la stasi della bile in essi, con la proliferazione di colangiolo e infiltrati cellulari attorno ad essi. Le cellule epatiche con questa forma di epatite sono leggermente colpite. Clinicamente, la malattia è caratterizzata da un decorso prolungato con ittero prolungato. È dimostrato che la causa di un tale particolare decorso della malattia è l'effetto predominante del virus sulle pareti del colangiolo con un effetto insignificante sugli epatociti.