Demenza nell'Alzheimer: cosa sta succedendo?

I cambiamenti macroscopici nella malattia di Alzheimer comprendono l'atrofia cerebrale diffusa con una diminuzione del volume delle circonvoluzioni e l'allargamento dei solchi. Con l'esame istopatologico, i pazienti con malattia di Alzheimer sono diagnosticati con placche senili, glomeruli neurofibrillari e una diminuzione del numero di neuroni. Cambiamenti simili sono possibili e con il normale invecchiamento del cervello, ma per il morbo di Alzheimer sono caratterizzati dalla loro espressione quantitativa e localizzazione, che hanno un significato diagnostico.

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Sistemi colinergici

La malattia di Alzheimer nel cervello disturba il funzionamento dei sistemi colinergici. Una correlazione negativa è stata trovata tra l'attività postuma determinata dell'acetilcolinesterasi (l'enzima responsabile della sintesi di acetilcolina) e la gravità della demenza, determinata utilizzando scale speciali poco prima della morte. La malattia di Alzheimer ha segnato la morte selettiva dei neuroni colinergici. Sia negli animali da laboratorio che nell'uomo, è stato rivelato un effetto negativo degli agenti anticolinergici sulla performance dei test di valutazione della memoria. Allo stesso tempo, l'uso di agenti che migliorano l'attività colinergica ha portato a migliorare le prestazioni dei test in animali da laboratorio e persone con cambiamenti strutturali nel cervello o esposti a farmaci anticolinergici. Ruolo di attività indebolimento dei sistemi colinergici nella patogenesi della malattia di Alzheimer e confermare i risultati positivi degli studi clinici di inibitori della colinesterasi - enzima che forniscono degradazione metabolica di acetilcolina.

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Sistemi adrenergici

I cambiamenti neurochimici nella malattia di Alzheimer sono complessi. I cambiamenti nell'attività colinergica possono essere potenziati dalla disfunzione di altri sistemi di neurotrasmettitori. La clonidina, essendo un agonista dei recettori alfa 2-adrenergici presinaptici, è in grado di interrompere la funzione della corteccia frontale. Gli antagonisti alfa-2-adrenergici (es. Idazoxano) aumentano il rilascio di noradrenalina bloccando i recettori presinaptici. Studi su animali hanno dimostrato che gli inibitori delle colinesterasi aumentano la capacità di apprendimento e il blocco dei recettori alfa 2-adrenergici presinaptici può potenziare questo effetto. Pertanto, è stato osservato un aumento della capacità di apprendimento degli animali da laboratorio, a cui è stata somministrata una dose sottosoglia di inibitori dell'acetilcolinesterasi in combinazione con gli antagonisti dell'alfa2-adrenorecettore. Gli studi clinici di questa combinazione di farmaci sono attualmente in corso.

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Meccanismi di morte neuronale

Amminoacidi eccitanti

Gli aminoacidi eccitatori (VAL) possono giocare un ruolo importante nella patogenesi della malattia di Alzheimer. È stato stabilito che l'apoptosi (morte cellulare programmata) può essere il risultato di una maggiore attività dei sistemi del cervello glutamatergico. Alte concentrazioni di glutammato e aspartato sono rilevate nell'ippocampo, nelle proiezioni cortico-corticali e cortico-striatale. L'attivazione dei recettori del glutammato porta al potenziamento a lungo termine, che può essere alla base della formazione di tracce di memoria. L'iperstimolazione di questi recettori può causare un effetto neurotossico. Sono stati identificati tre tipi di recettori BAA ionotropici: NMDA, AMPA e acetato. I recettori NMDA che svolgono un ruolo importante nella memoria e nei processi di apprendimento possono essere stimolati dal glutammato e dall'aspartato, mentre lo stesso NMDA è un analogo chimico dell'acido glutammico. L'effetto della stimolazione del glutammato del recettore NMDA è modulato allosterico dai siti recettori che interagiscono con la poliammina e la glicina. Il canale del calcio associato al recettore NMDA è bloccato dagli ioni di magnesio in modo dipendente dal potenziale. Gli antagonisti del recettore NMDA, che agiscono solo dopo l'attivazione dei recettori, hanno anche un sito di legame all'interno del canale ionico. Gli animali da laboratorio mostrano proprietà neuroprotettive degli antagonisti dei recettori NMDA e AMPA.

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Stress ossidativo

L'ossidazione con la formazione di radicali liberi può essere responsabile, almeno in parte, del danno ai neuroni nella malattia di Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative. Si suggerisce che l'effetto tossico della B-amiloide nella malattia di Alzheimer sia mediato dai radicali liberi. "Cleaners" dei radicali liberi e altri farmaci che inibiscono danno neuronale ossidativo (per esempio, immunosoppressori che inibiscono i fattori di trascrizione coinvolti nel processo neurodegenerativo) in futuro possono giocare un ruolo nel trattamento della malattia di Alzheimer.

Calcio

Il calcio è un mediatore chimico che svolge un ruolo vitale nel funzionamento dei neuroni. Inoltre, il danno ai neuroni può essere causato da una violazione dell'omeostasi del calcio. In studi condotti sia negli animali da laboratorio che nell'uomo, è stato dimostrato che la nimodipina (ma non altri bloccanti dei canali del calcio) è in grado di migliorare la memoria e l'apprendimento.

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Infiammazione

Sui meccanismi infiammatori partecipazione nel morbo di Alzheimer patogenesi dati epidemiologici indicano il rilevamento di fattori infiammatori nelle zone di neurodegenerazione, così come i dati ottenuti in vitro e in animali da laboratorio. È stato stabilito che la malattia di Alzheimer è meno comune nei pazienti che assumono farmaci a lungo termine non-steroidei anti-infiammatori (FANS), come pure la partecipazione su artrite reumatoide. Uno studio prospettico di Baltimora (USA) ha trovato un minor rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer nelle persone che assumono FANS per più di 2 anni, rispetto al gruppo di controllo di pari età, e più a lungo hanno preso FANS, minore è il rischio di malattia. Inoltre, coppie di gemelli sorprendenti con il rischio di malattia di Alzheimer, l'uso di FANS ha ridotto il rischio di sviluppare la malattia e ritardato il suo sviluppo.

Perché marcatori di infiammazione nelle aree di neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer hanno rivelato interleuchine IL-I e IL-6, microglia attivata, CLQ (i primi componenti della cascata del complemento), così come proteine di fase acuta. Studi su colture tissutali in vitro e su animali da laboratorio confermano il concetto che i fattori infiammatori possono partecipare alla patogenesi dell'asma. Ad esempio, un modello di topo transgenico, è stato dimostrato che l'aumento della produzione di IL-6 è associato con lo sviluppo di neurodegenerazione, e la tossicità P-amiloide si arricchisce di Clq, che interagisce con essa e promuove l'aggregazione. In diverse colture cellulari, IL-2 aumenta la produzione di proteina precursore dell'amiloide e migliora l'effetto tossico dell'amiloide P 1-42.

Metabolismo delle proteine amiloidi

Secondo l'ipotesi della cascata di amiloide proposta da Selkoe, la formazione di amiloide è lo stadio iniziale nella patogenesi della malattia di Alzheimer. Le placche neuritiche contenenti amiloide sono presenti nella malattia di Alzheimer in quelle aree del cervello che partecipano ai processi di memoria e la densità di queste placche è proporzionale alla gravità del danno cognitivo. Inoltre, le mutazioni genetiche alla base della malattia di Alzheimer sono associate ad un aumento della produzione e alla deposizione di amiloide. Inoltre, nei pazienti con sindrome di Down che arriva a 50 anni, la malattia di Alzheimer in età precoce si trovano nei depositi di amiloide del cervello - molto prima che lo sviluppo di altri patologica cambiamenti caratteristici della malattia di Alzheimer. La beta amiloide in vitro danneggia i neuroni, attiva la microglia e i processi infiammatori e il blocco della formazione di P-amiloide previene gli effetti tossici. Nei topi transgenici trapiantati con il gene della proteina precursore dell'amiloide umano mutante, si sviluppano molti dei segni patomorfologici della malattia di Alzheimer. Dal punto di vista farmacologico, lo stadio iniziale della cascata di amiloide è un potenziale bersaglio per l'intervento terapeutico nella malattia di Alzheimer.

Metabolismo della proteina tau

I glomeruli neurofibrillari sono un altro marker patogenetico caratteristico della malattia di Alzheimer, ma si verificano anche in una serie di altre malattie neurodegenerative. I glomeruli sono costituiti da filamenti accoppiati formati come risultato dell'aggregazione patologica della proteina tau. Per lo più sono trovati negli assoni. La fosforilazione patologica della proteina tau può disturbare la stabilità del sistema dei microtubuli e partecipare alla formazione dei glomeruli. La proteina tau fosforilata viene rilevata nell'ippocampo, nella corteccia parietale e frontale, cioè in quelle zone colpite dal morbo di Alzheimer. I mezzi che influenzano il metabolismo della proteina tau possono proteggere i neuroni dalla distruzione associata alla formazione dei glomeruli.

Genetica e biologia molecolare

Lo sviluppo di alcuni casi di malattia di Alzheimer è associato a mutazioni nei geni che codificano la presenilina-1, la presenilina-2 e la proteina precursore dell'amiloide. Altri genotipi, ad esempio APOE-e4, sono associati ad un aumentato rischio di malattia di Alzheimer. Ci sono tre alleli del gene apolipoproteina E (APOE), localizzati sul diciannovesimo cromosoma: APOE-e2, APOE-e3 e APOE-e4. Allele APOE-e4 con una frequenza maggiore viene rilevato nelle persone anziane collocate negli istituti di cura. In alcuni studi, la presenza dell'allele APOE-e4 nei pazienti con malattia di Alzheimer con esordio tardivo è stato associato ad un aumentato rischio di sviluppare la malattia, in precedenza all'età ed una più grave decorso della malattia, ma altri ricercatori, non sono stati confermati questi risultati.