Patogenesi della tubercolosi

Lo sviluppo dell'infiammazione tubercolare dipende dalla reattività del corpo e dallo stato delle sue forze protettive, dalla virulenza della tubercolosi dei micobatteri e dalla durata della loro persistenza nei polmoni. L'azione di vari fattori del processo infettivo può spiegare un'ampia varietà di risposte tissutali e cellulari del dipartimento respiratorio, in cui cambiamenti specifici sono combinati con cambiamenti aspecifici che in qualche modo influenzano la manifestazione e l'esito del processo principale.

Ogni stadio è un complesso complesso di riarrangiamenti strutturali di vari sistemi corporei e organi respiratori, accompagnato da profondi cambiamenti nei processi metabolici, l'intensità delle reazioni metaboliche del dipartimento respiratorio, si riflette nello stato morfofunzionale dei suoi elementi cellulari e non cellulari. È importante studiare i primi meccanismi di sviluppo dell'infiammazione da tubercolosi stabiliti negli ultimi anni.

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Violazioni di microcircolazione e condizione di barriera aria-sangue

Già un giorno dopo l'iniezione endovenosa di Mycobacterium tuberculosis nei polmoni dei topi ci sono cambiamenti caratteristici del microcircolo: profili di espansione possono essere osservati vascolari rete capillare leucociti posizione eritrociti sladzhirovanie parietale polimorfonucleati. Analisi al microscopio elettronico del rivestimento endoteliale dei capillari polmonari osservati attivazione superficie cellulare lyuminarnoy, sintomi edema intracellulari di disorganizzazione vescicole micropinocytic e la loro incorporazione in grandi vacuoli. I siti del citoplasma illuminato ed edematoso degli endoteliociti in luoghi formano gonfiore sabotiforme che differiscono in quantità e dimensioni in diversi microrecipienti. In alcuni casi, si osserva l'esfoliazione locale dei loro processi citoplasmatici dallo strato basale sottostante, allentando e ispessendo quest'ultimo.

Indipendentemente dalla via di somministrazione di Mycobacterium tuberculosis in tutti gli esperimenti modello nei primi 3-5 giorni osservati aumento della permeabilità della barriera sangue, come dimostra l'accumulo di liquido nell'interstizio, sviluppo edema intracellulare non solo endoteliali ma anche alveolocytes tipo 1 (A1). Cambiamenti influenzano i processi citoplasmatici in cui vi sono porzioni del illuminato, citoplasma edematosa grado di rigonfiamento spazio endoalveolare.

Nel campo di Mycobacterium tuberculosis e generalizzazione della formazione foci pneumonic di aggregati primarie mononucleate granulomatosa e leucociti polimorfonucleati A1 determinato con notevolmente ispessita, talvolta distrutto processi citoplasmatici, un nudo porzioni della membrana basale. In molti alveolociti di tipo 2 (A2) si verifica gonfiore di microvilli apicali. Espansione irregolare dei profili mitocondriali e della rete citoplasmatica. Iperidratazione alveolari siti epiteliali accompagnata dal rilascio di fluido, proteine plasmatiche ed elementi cellulari nello spazio infiammatoria vnutrial-veolyarnoe.

Studi moderni sulla microcircolazione hanno permesso di stabilire il ruolo guida del sistema vascolare nello sviluppo delle fasi iniziali dell'infiammazione. Stimolato dalle citochine, l'endotelio secerne sostanze biologicamente attive - molecole adesive (selectine integrine). Vari mediatori (metaboliti dell'acido arachidonico) e fattori di crescita, radicali dell'ossigeno, ossido nitrico, ecc., che forniscono interazione tra i leucociti endotelio e polimorfonucleare e tra altri elementi cellulari dell'infiammazione. È stato stabilito che la L-selectina media il cosiddetto effetto "rolling neutral neutrophil". è lo stadio iniziale di adesione di queste cellule all'endotelio. Un'altra specie di selectina è la P-selectina - dopo l'esposizione alle cellule endoteliali, i metaboliti dell'istamina o dell'ossigeno vengono traslocati sulla loro superficie, facilitando l'adesione dei neutrofili. E-selectina viene anche rilevata sulla superficie delle cellule endoteliali attivate da citochine; è coinvolto nel processo di interazione endotelio di venule postcapillari con linfociti T.

Citochine. Isolato da mono- e polinuclei, causa un riarrangiamento strutturale del citoscheletro delle cellule endoteliali, che porta alla loro riduzione e aumento della permeabilità capillare. A sua volta, il passaggio-polimorfo noyadernyh leucociti attraverso la parete del vaso sanguigno può essere accompagnato da danni e aumento della permeabilità alle proteine del fluido e plasma e cambiamenti nella composizione o l'attività delle molecole di adesione risultati in maggiore migrazione di monociti e linfociti, fornendo ulteriore sviluppo della risposta infiammatoria. Emergendo in organi respiratori in risposta all'introduzione di tubercolosi del micobatterio, colpisce tutte le strutture del dipartimento respiratorio.

Durante la formazione e la maturazione dei granuli di tubercoli, ad es. Al secondo stadio di sviluppo di un processo specifico, si sviluppano disturbi nella struttura dei setti interalveolari. L'edema, la proliferazione cellulare e la fibrillogenesi nell'interstizio alterano significativamente lo stato morfofunzionale dell'epitelio respiratorio, specialmente vicino ai fuochi della reazione infiammatoria. Le violazioni delle condizioni del microambiente e le funzioni vitali degli alveolociti influenzano negativamente lo stato funzionale della barriera aerogematica e lo scambio gassoso dei polmoni.

Insieme con i già noti cambiamenti nei setti interalveolari nella zona edema, l'attenzione è rivolta ai pronunciati cambiamenti distruttivi nell'epitelio alveolare, che può essere rintracciato in misura considerevole. Colpiscono entrambi i tipi di alveolociti e hanno una direzionalità - gonfiore degli organelli intracellulari, che porta all'interruzione della funzione e quindi alla morte cellulare. Frammenti di alveolociti distrutti. Incluso A2, può essere rilevato nei contenuti intra-alveolari. Elementi di macrofagi, leucociti polimorfonucleari, così come un numero significativo di eritrociti ed eosinofili, che riflettono l'alta permeabilità della rete capillare si trovano qui. Tra le cellule distrutte determinano i filamenti di fibrina e dei loro conglomerati.

Negli alveoli, preservando l'aria, è anche possibile vedere i segni di gonfiore delle partizioni di tessuti e cellule strutture mezhalveolyarnyh. Inoltre, sulla superficie epiteliale alveolare verificarsi processi puzyreobrazovaniya riflettono le fasi iniziali della barriera emato degrado e "flooding" degli alveoli. Nella fase finale di infiammazione tubercolare osservato un progressivo aumento cambiamenti degenerativi e distruttivi nei componenti strutturali delle parti terminali del polmone, soprattutto nelle zone di parenchima polmonare confinanti caseosa foci necrotici o focolai di tubercolosi polmonite. Le violazioni del canale microcircolatorio sono molto diffuse.

Passaggio transcapillare di proteine plasmatiche nel sangue facilita introduzione nell'interstizio di immunocomplessi circolanti (CIC) per facilitare la distribuzione in entrambe le reazioni immunologiche immunopatologici e secondarie. Il ruolo di quest'ultimo nella patogenesi della tubercolosi è dimostrato, ed è dovuto alla deposizione intrapolmonare della CEC. Un difetto nel sistema dei fagociti, uno squilibrio nella produzione di citochine. Regolazione delle interazioni intercellulari.

L'area dell'aria parenchima polmonare è ridotta ad una zona di taglio 30%, le sue sezioni alternate con zone espresso endoalveolare edema, atelettasia e distelektaza, espansione enfisematoso degli alveoli. Nonostante la natura progressiva dell'infiammazione tubercolare non trattata, i processi di rigenerazione compensativa si svolgono nel parenchima polmonare libero dai fuochi. Secondo la nostra ricerca, nella infiammazione perifocale dell'attività funzionale della zona A2 è principalmente intesa a mantenere l'integrità dell'epitelio alveolare, restauro delle popolazioni A1, il più sensibile all'azione dei fattori di processo tubercolari. Il fatto che A2 partecipi ai processi di rigenerazione come una fonte cellulare di epitelio respiratorio è ora universalmente accettato. Su pronunciata attività proliferativa aumento A2 in queste zone rivelano 6-10 indica adiacenti giovani alveolocytes - "crescita renale" avente la stessa struttura di base ben sviluppata, notevole contenuto nel citoplasma e mitocondri poliribosomi piccolo numero di granuli secretori. A volte in queste cellule puoi vedere le figure della mitosi. Allo stesso tempo, gli alveolociti di tipo intermedio, che riflettono la trasformazione di A2 in A1, sono estremamente rari. Il mantenimento di una funzione di organo scambio di gas avviene a causa della ipertrofia alveolari formazione A2 e crescita trasformazione punti A1 in zone remote del parenchima polmonare. Qui si osservano i segni ultrastrutturali della funzione secretoria attiva di A2.

Questi dati si correlano con i risultati dell'esame microscopico elettronico dell'epitelio alveolare nel materiale operativo. In pazienti con guarigione di focolai di infezione da tubercolosi, si formano strutture adenomatose, che assomigliano a corsi alveolari. Le celle che le rivestono hanno un'ultrastruttura di A2, che preserva i singoli granuli secretori. È caratteristico che la trasformazione di A2 in A1 non si verifica (non vengono rilevati alveolociti di tipo intermedio), il che non consente di correlare queste strutture agli alveoli appena formati, come alcuni autori notano.

Processi di recupero del epitelio respiratorio, transizione formazione alveolocytes è stata osservata solo nel parenchima polmonare più distante, che definiscono escrescenze nodulari alveolocytes corrispondenti "crescita rene." Qui, si realizza la principale funzione di scambio gassoso dei polmoni, le cellule della barriera aria-sangue hanno un'ultrastruttura ben sviluppata con un gran numero di vescicole da micropinocitosi.

Lo studio dei vari modelli di infiammazione tubercolare ha dimostrato che lo sviluppo alla luce di infiammazione specifico associato non solo con alcune modifiche distruttive del dipartimento respiratorie direttamente nel centro di infezione, ma riguarda tutti del parenchima polmonare, dove ci sono segni di disturbi della microcircolazione. Aumento della permeabilità dei vasi sanguigni dei setti interalveolari. Con la progressione del processo infiammatorio, aumentano i fenomeni di edema, che colpisce la condizione degli alveolociti, in particolare A1. I lumi di molti alveoli sono parzialmente o completamente pieni di elementi liquidi e cellulari di infiammazione. Ipossia e alterazioni fibrotiche scambio gassoso interalveolari setti riflette in funzione barriera emato portare a insufficienza respiratoria e morte degli animali da esperimento.

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Il ruolo dei macrofagi dei polmoni

I macrofagi dei polmoni sono un componente di un unico sistema per l'intero organismo dei fagociti mononucleari provenienti dalla cellula staminale polipotente del midollo osseo. Quando si divide una cellula staminale, vengono prodotti precursori monociti, monoblasti e promonociti. I monociti circolano nel sangue e parzialmente escono nel tessuto interstiziale dei polmoni, dove possono essere inattivi per qualche tempo. In presenza di induttori del differenziamento sono attivati, passare alla superficie di epitelio respiratorio e bronchiale, che passano attraverso diverse fasi di maturazione, divenendo, rispettivamente, nei macrofagi alveolari e bronchiali. La funzione principale di queste cellule è la funzione di assorbimento, che è correlata alla loro capacità di fagocitosi di materiale estraneo. Essendo uno dei fattori di resistenza naturale del corpo, proteggono quelle regioni polmonari che sono le prime a venire a contatto con microbi e agenti abiogenici, vale a dire mantenere la sterilità del rivestimento epiteliale dei polmoni per tutta la sua lunghezza. La maggior parte del materiale estraneo, come pure frammenti di componenti cellulari distrutti sostanzialmente completamente digerito dopo vacuoli coniugazione fagosomnoy macrofagi (Necrophagia, hemosiderophages) con lisosomi contenenti enzimi proteolitici. Per macrofagi sono caratterizzati da un elevato contenuto di fosfatasi acida, esterasi non specifica, catepsina, fosfolipasi A2, ed enzimi del ciclo di Krebs, specialmente succinato. Allo stesso tempo, sappiamo che un certo numero di agenti patogeni di malattie infettive, in particolare M. Tuberculosis, può persistere a lungo nel citoplasma dei macrofagi alveolari, perché hanno pareti cellulari altamente resistenti, opponendosi all'azione di enzimi lisosomiali. In esperimenti su modelli, in animali non trattati, nonostante l'attivazione pronunciato della fosfatasi acida e altre idrolasi nel citoplasma dei macrofagi alveolari gestisce osservare certa attività proliferativa di Mycobacterium tuberculosis e agente di formazione kolonievidnyh piccoli cluster.

La bassa attività microbicida dei macrofagi polmonari è associata a caratteristiche organospecifiche dei fagociti, poiché funzionano in un terreno con un alto contenuto di ossigeno. I processi energetici nel loro citoplasma sono principalmente supportati dalla fosforilazione ossidativa delle lipoproteine, il cui catabolismo è associato a una delle funzioni di base di queste cellule che entrano nel sistema tensioattivo polmonare. L'estrazione di energia, la localizzazione dei processi ossidativi influenzano il sistema mitocondriale, il cui sviluppo è in correlazione con lo stato funzionale del fagocita. Anche qui, la superossido dismutasi è localizzata, un enzima di difesa antiossidante che catalizza la dissociazione dell'ossigeno singoletto formatosi quando gli elettroni passano attraverso la catena respiratoria. Questo distingue radicalmente i macrofagi dai polmoni dai leucociti polimorfonucleati, che ricevono ossigeno e bioenergia principalmente a causa della glicolisi. In quest'ultimo caso, la scissione del substrato avviene direttamente nel citosol, e l'ossigeno attivato e il perossido di idrogeno formati dalla mieloperossidasi costituiscono il principale potenziale battericida per l'azione sui batteri.

I bassi macrofagi biocidi dei polmoni possono essere considerati una sorta di pagamento per l'adattamento alle condizioni aerobiche di funzionamento. Ovviamente, quindi, lotta alla tubercolosi micobatteri vengono effettuati insieme leucociti polimorfonucleati e monociti essudato (chiamato anche macrofagi infiammazione). Patogeneticamente importante che non tutti i macrofagi, Mycobacterium tuberculosis sequestrati, vengono rimossi dal surfattante polmonare e una deriva di secrezioni bronchiali - alcuni dei quali sviluppati negli interstizi, che è il punto di partenza per la formazione dei gruppi di cellule caratteristici - granulomi.

Entrando nell'interstizio, ricco di vasi sanguigni, macrofagi polmonari con fagocitosi incompleta iniziano a produrre citochine infiammatorie. Attivando l'endotelio adiacente. Sulle membrane di quest'ultimo, l'espressione delle immunoglobuline aumenta, con l'aiuto di cui viene effettuata l'adesione selettiva dei monociti. Lasciando il letto vascolare, queste cellule si trasformano in essudato dei macrofagi, che producono mediatori infiammatori, attirando al fuoco non solo i mono-, ma anche i polinucleari.

Allo stesso tempo, il segnale per lo sviluppo della reazione granulomatosa proviene da linfociti T sensibilizzati, gli effettori dell'ipersensibilità del tipo ritardato, Tra i linfociti. Che queste cellule iniziano a produrre, il fattore che inibisce la migrazione dei monociti e IL-2, è di grande importanza per la granulomeogenesi. Accelerano l'afflusso e fissano i monociti al centro dell'infezione, regolano la loro trasformazione in macrofagi presentanti fagociti, secernenti e antigeni.

È necessario sottolineare questo. Essendo meccanismo di difesa cellulare del sistema respiratorio dalla penetrazione del patogeno, reazione granulomatosa infiammazione polmonare tubercolare definitiva riflette il fallimento dei fagociti mononucleari nella lotta contro Mycobacterium tuberculosis. Pertanto, i macrofagi sono costretti a proliferare continuamente (aumentare il numero di popolazioni) e differenziarsi in fagociti più grandi (aumentare la qualità della proteolisi). Quali sono cellule giganti come corpi estranei. I fagosomi ultimi al microscopio elettronico, si può vedere non solo il Mycobacterium tuberculosis, ma anche grandi cellule apoptotiche e frammenti di leucociti polimorfonucleati distrutte. Allo stesso segni ultrastrutturali di attività proteolitica (grado di sviluppo dell'apparato lisosomiale) in questi fagociti per area unitaria di citoplasma non differivano significativamente dal single-core. A questo proposito, i macrofagi polmonari sono costantemente attratti dal fuoco dei leucociti polimorfonucleati, che hanno una maggiore attività biocida. L'attivazione di quest'ultimo è accompagnata dal rilascio nell'ambiente extracellulare di una quantità significativa di idrolasi e ossidanti, che porta alla disintegrazione dei tessuti. Formazione di masse caseose al centro del fuoco.

Le anomalie metaboliche più pronunciati osservati nei pazienti con forme progressive acuta di tubercolosi polmonare, che si verificano con una predominanza di essudativa e della risposta infiammatoria alterativa, con più forme progressive di tubercolosi polmonare è caratterizzato, di regola, espressa immunosoppressione cellule T. La soppressione dell'immunità delle cellule T, la linfopenia pronunciata portano all'interruzione delle interazioni intercellulari, all'inibizione della reazione granulomatosa.

La carenza di monociti e linfociti attivati, combinata con la loro insufficienza morfofunzionale, può essere una conseguenza dell'aumento dell'apoptosi. Lo squilibrio delle citochine che si manifestano in questi casi può servire da indicatore di un difetto nel sistema immunitario. Il processo di apoptosi ha caratteristiche morfologiche caratteristiche: la condensazione della cromatina nella membrana nucleare, il decadimento del nucleolo, la formazione di frammenti cellulari (corpi apoptotici) e la loro fagocitosi da parte dei macrofagi.

Con le caratteristiche di macrofagi polmonari funzionanti è associata non solo la loro capacità di fagocitosi, ma anche allo sviluppo di un gran numero di citochine necessarie per l'attivazione e la regolazione di molte reazioni e processi che avvengono nel cuore di infiammazione tubercolare extracellulari. Con il loro aiuto viene autoregolata l'auto-regolazione del rinnovamento e della differenziazione dei mononucleari, le interazioni intercellulari sono costruite in condizioni di uno specifico processo e rigenerazione.

Il mediatore universale delle interazioni intercellulari è IL-1, l'obiettivo per il quale sono i linfociti, i leucociti polimorfonucleati, i fibroblasti. Endoteliociti e altri elementi cellulari. In questo caso, la funzione secretoria dei macrofagi polmonari si basa sui principi dell'autoregolazione, quando la stessa cellula non protegge solo i regolatori dei processi extracellulari, ma inibitori che bloccano la loro azione. I macrofagi secretori nella loro organizzazione ultrastrutturale sono significativamente diversi dal fagocitico. Raramente contengono vacuoli e lisosomi secondari, ma hanno un apparato vescicolare sviluppato e altri segni ultrastrutturali di secrezione. Particolarmente bene sono espressi in celle epitelioidi, che appartengono ai macrofagi secretivi iperattivi.

Alcune fasi di differenziazione dei macrofagi dei polmoni possono essere chiaramente tracciate sotto la luce e in particolare il microscopio elettronico nel materiale di lavaggio broncoalveolare. A seconda dell'organizzazione strutturale del nucleo e del citoplasma, sono identificati i giovani mononucleari non attivati e biosintetici, nonché i macrofagi maturi fagocitari e secernenti. Le cellule giovani non attivate (15-18 micron di diametro) di solito costituiscono circa 1/5 di tutti gli elementi dei macrofagi. Hanno un nucleo arrotondato con contorni lisci: il citoplasma è debolmente basofilo, non contiene inclusioni. Sotto il microscopio elettronico in queste cellule, si osservano profili rari della rete citoplasmatica e dei mitocondri, numerosi piccoli granuli simili a lisosomi e ribosomi liberi.

I macrofagi attivati e biosintetici hanno dimensioni maggiori (18-25 micron di diametro), il nucleo differisce in contorni ondulati e un nucleolo distinto. Hanno un citoplasma basofilo, che contiene lunghi tubuli sviluppati della rete granulare citoplasmatica e numerosi polisomi. Gli elementi del complesso lamellare vengono rilevati simultaneamente in due o tre zone, dove si accumulano i lisosomi primari. I lisosomi secondari sono rappresentati da singole inclusioni; I fagosomi sono raramente rilevati, il che riflette la prontezza della cellula alla funzione fagocitaria.

Diametro dei macrofagi maturi luce varia in un ampio range (30-55 micron), a seconda dell'attività e cellule orientamento funzionali. Le dimensioni maggiori sono caratteristiche dei macrofagi con segni strutturali di fagocitosi pronunciata. La superficie di tali cellule forma numerose micro-accrescimento e lunga pseudopodia. Il nucleo ovale o arrotondato si trova spesso in posizione centrica, con contorni ondulati. Una quantità significativa di cromatina condensata si trova in prossimità della membrana nucleare, nucleolo piccoli (1-1.2 micron). Nel citoplasma sono determinati integrando brevi tubuli granulare citoplasmatica rete, deposito e vacuoli piastra complesso, ribosomi liberi. Le celle contengono una notevole quantità di mitocondri, primaria (0,5-1 micron) e secondaria (1,2-2 micron), lisosomi, e che differiscono in dimensioni e numero fagosomnye vacuoli. Questi ultimi contengono frammenti di elementi di cella distrutte e Mycobacterium tuberculosis ( "necrofagi", "hemosiderophages"), inclusioni lamellari natura fosfolipidi ( "fosfolipofagi") e / o granuli di grasso neutro ( "lipofagi"), particelle di polvere, catrame tabacco, caolino ( "coniophage "," Macrofagi del fumatore ").

In presenza di un oggetto permanente di fagocitosi, i macrofagi multinucleati (più di 70 μm di diametro) appaiono con cinque o più nuclei. Cellule tipiche di corpi estranei - lo stadio finale della differenziazione dei macrofagi con funzione fagocitaria - sono determinati nel granuloma e nel tessuto di granulazione dei foci della tubercolosi. I macrofagi dei polmoni con attività secretoria pronunciata (25-40 micron di diametro) di solito non hanno lo pseudopodi tipico. La natura della superficie può essere paragonata a una fine robustezza. Formato da numerose micro-crescite relativamente brevi. Un nucleo arrotondato o ovale contiene una piccola quantità di cromatina condensata, un grande nucleolo chiaro (1,5-2 μm). Il citoplasma trasparente praticamente non contiene grandi inclusioni. Brevi canali della rete granulare citoplasmatica sono rappresentati da singoli profili, mentre elementi ben sviluppati del complesso lamellare sono numerosi vacuoli e vescicole con contenuto elettronicamente trasparente o osmiofile. Queste stesse strutture sono rilevate nell'ectoplasma, dove si fondono direttamente con il plasmolemma. Anche nei fumatori con esperienza, in cui tutte le cellule fagocitiche contengono inclusioni caratteristiche di catrame di tabacco. Macrofagi secernenti hanno un piccolo numero di lisosomi secondari e singole formazioni simili al fagasmo, cioè praticamente non assorbono il materiale estraneo. I macrofagi con segni ultrastrutturali dell'attività secretoria in condizioni normali non superano il 4-8% nel lavaggio bronco-alveolare. Poiché la funzione di queste cellule è associata con il metabolismo, sintesi e rilascio in sostanze biologicamente attive mezzo extracellulare impostato, qualsiasi meccanismo violazione di specifici e non specifici piombo difesa ad un aumento del loro numero, formazione di macrofagi con una maggiore capacità secretorie - cellule epitelioidi. Formano i simplasti o, come risultato della fissione mitotica incompiuta, si trasformano in cellule caratteristiche multinucleate di Pirogov-Langhans - un finale di differenziazione dei macrofagi con attività secretoria.

A seconda della resistenza dell'organismo, la natura dell'azione, i processi di capacità fagocitica condizioni di trasformazione microambiente, o attività antigene-secretoria hanno caratteristiche proprie. Si dimostra che il calcolo del contenuto relativo percentuale lavaggio broncoalveolare macrofagi tipo morfo (macrofagi definizione formula) coadiuvanti nella diagnosi differenziale di tubercolosi e altre granulomatosi polmonare, permette di valutare l'efficacia della terapia etiotropic.

Il rapporto tra il numero di macrofagi attivamente fagocitanti e sintetizzanti dei polmoni non riflette solo la natura della reazione tissutale nella zona di infiammazione tubercolare, ma può fungere da indicatore dell'attività del processo patologico. Rimane inoltre rilevante il problema della completezza della fagocitosi nella tubercolosi. I risultati dei nostri studi di materiale sperimentale e clinico mostrano che il risultato dell'interazione tra fagocitosi e agente causale dipende dallo stato funzionale del macrofago e dalle proprietà biologiche del microrganismo.

Condizioni del sistema tensioattivo

Avanza indicazioni sperimentali e teoriche nello studio di surfattante polmonare è possibile formulare l'attuale comprensione di tensioattivo è un sistema a più componenti come elementi cellulari e non cellulari, integrità strutturale-funzionale che fornisce normale biomeccanica della respirazione.

Ad oggi, accumulato una certa quantità di elementi di fatto, che non soltanto le notevoli possibilità di adattamento del sistema tensioattivo in una profonda ristrutturazione della ventilazione polmonare e l'emodinamica, ma anche espresso la sensibilità dei suoi componenti a molti fattori sfavorevoli di processo tubercolosi, la cui specificità è determinata dalla durata della persistenza del patogeno e ondulato del processo , disturbi profondi del letto del microcircolo. La osservata con cambiamenti riguardano non solo la zona di formazione di foci di infezione, ma anche porzioni operative remoto attive del parenchima polmonare. A questo proposito, è essenziale per valutare l'utilità dei componenti morfologiche e funzionali dei vari sistemi tensioattivi, mettono in evidenza le modifiche che potrebbero essere utilizzati per diagnosticare disturbi della funzione respiratoria surfaktantzavisimyh e tempestiva correzione.

I primi segni di distruzione del surfattante polmonare possono essere osservati in esperimenti modello usando metodi speciali di fissaggio del polmone. Nella fase iniziale dello sviluppo dell'infiammazione tubercolare sono di natura locale e sono espressi principalmente nelle aree dell'edema intraalveolare. Sotto il microscopio elettronico, è possibile osservare vari stadi di esfoliazione e distruzione del film esterno - la membrana tensioattiva dal fluido edematoso. Questi cambiamenti si manifestano pienamente nei punti focali dell'infiammazione tubercolare, dove il materiale del tensioattivo distrutto è ampiamente identificato nella composizione dei contenuti intra-alveolari.

I cambiamenti noti nel rivestimento extracellulare degli alveoli avvengono nei fuochi di varie polmoniti batteriche. In questo caso, parte A2. Principalmente negli alveoli periferici, esegue la produzione compensativa di sostanze tensioattive. Un quadro diverso si osserva negli organi respiratori con lo sviluppo dell'infiammazione tubercolare, poiché l'agente eziologico ha un effetto sfavorevole sui processi di sintesi intracellulare del tensioattivo. L'introduzione diretta di micobatterio tubercolare nei polmoni dei cani (puntura del torace) ha mostrato che la disorganizzazione dei profili della rete citoplasmatica e dei mitocondri si osserva in A2 già nei primi 15-30 minuti; Dopo alcune ore nel sito di infezione, gli alveolociti sono completamente distrutti. Il rapido sviluppo di una carenza di tensioattivi porta ad una diminuzione degli alveoli e alla rapida diffusione del processo infiammatorio nel parenchima circostante. Nell'alveolo adiacente, la piccola giovane A2 con singoli piccoli granuli secretori o grandi cellule con segni di vacuolizzazione delle strutture intracellulari, a volte con citoplasma completamente distrutto, predominano. In quegli alveolociti, dove ci sono elementi sviluppati della rete citoplasmatica e del complesso lamellare, vengono rivelati corpi simil-osmiofili giganti (OPT). Che indica una rimozione ritardata (inibizione) del tensioattivo intracellulare sulla superficie degli alveoli.

Modellazione matematica della funzione secretoria A2 nelle sedi libere del parenchima polmonare, con un aumento del carico funzionale ha dimostrato che, nonostante un aumento della densità apparente e l'abbondanza di granuli secretori maturi, il potenziale di riserva della popolazione non è cambiata significativamente. È stato stabilito. Che in condizioni di aumentata permeabilità vascolare, lo sviluppo di ipossia e fibrotico cambia mezhalveolyarnyh partizioni disturbato l'equilibrio del processo di posa e la maturazione della zona protetta nella predominanza di quest'ultimo. Accelerata OPT maturazione spesso porta ad un aumento dei granuli secretori composte da una matrice sostanza elettron-trasparente, mentre il contenuto di materiale tensioattivo osmiophil può essere trascurabile; Il materiale lamellare dei tensioattivi è imballato in modo approssimativo, occupando solo 1 / 3-1 / 5 del volume del granulo secretivo. La violazione delle fasi iniziali della secrezione può spiegare l'aspetto di un numero significativo di A2 con OPT vacuolati. Tali cellule hanno tipicamente segni ultrastrutturali di degradazione (imbianchimento matrice citoplasmatica, gonfiore edematoso dei mitocondri, tubuli e lamellare complessa rete citoplasmatica) che indica l'attenuazione dei processi intracellulari generare tensioattivo.

È caratteristico che una diminuzione della sintesi di fosfolipidi tensioattivi è accompagnata dalla comparsa nel citoplasma dei granuli A2 di lipidi neutri. Riflessione adeguata del metabolismo lipidico in animali da esperimento tubercolosi polmonare colpite e umano è l'accumulo negli alveoli e materiali Bron-hoalveolyarnogo di lavaggio lipofagov-macrofagi (cellule schiumose) di diverso grado di maturazione. In parallelo, si osserva un aumento significativo del contenuto di liquido lavico dei lipidi neutri e una diminuzione della proporzione di fosfolipidi totali.

Uno dei primi segni di distruzione del tensioattivo nell'esperimento e nella clinica della tubercolosi degli organi respiratori è la perdita della capacità delle sue membrane di formare strutture di materiale di riserva. Invece, la superficie degli alveoli in fagosomi macrofagi alveolari direttamente nel lavaggio bronco del materiale può essere visto arricciati in palline membrana ( "giganti palle strati") senza la caratteristica organizzazione tridimensionale. La profondità dei cambiamenti distruttivi nel sistema tensioattivo è anche indicata dalla frequenza di rilevamento nel flusso della A2 sgonfiata. Questi dati si correlano con i risultati di studi biochimici e fisico-chimici di tensioattivi polmonari.

Tenendo conto di tutte le caratteristiche rivelate, per caratterizzare lo stato del sistema tensioattivo, sono stati identificati tre gradi delle sue violazioni: minori, gravi, diffusi. Quest'ultimo riflette un aumentato rischio di sviluppo dell'insufficienza respiratoria tensioattivo-dipendente in pazienti con forme distruttive avanzate della malattia.

I risultati della ricerca mostrano che i processi associati all'aumento della permeabilità della barriera aria-sangue sono alla base dei disturbi che si verificano nel sistema polmonare dei tensioattivi nella tubercolosi:

• danno al tensioattivo sulla superficie alveolare;
• cambiamento nel metabolismo e danno ad A2;
• violazione dei meccanismi di rimozione dagli alveoli del tensioattivo esaurito.

Allo stesso tempo, gli studi hanno stabilito che il principale meccanismo citologico che supporta il potenziale funzionale del sistema tensioattivo nell'infiammazione alterata della tubercolosi è facile da aumentare il numero di A2 ipertrofica. Principalmente in un lontano dal focus specifico del parenchima polmonare.

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Aspetti genetici della suscettibilità alla tubercolosi

Prima di iniziare l'analisi dello stato attuale della ricerca nel campo dei meccanismi di immunità antitubercolare e immunogenetica della tubercolosi, riteniamo necessario soffermarsi su alcune posizioni comuni.

• Innanzitutto, i micobatteri, come è noto, si moltiplicano e collassano principalmente nei macrofagi. Pochissimi dati (e sono contraddittori) lo suggeriscono. Che ci sono alcuni fattori che possono distruggere il micobatterio extracellulare.
• In secondo luogo, non vi è alcuna prova evidente che il sistema di fagociti neutrofili svolga un ruolo significativo nella protezione contro l'infezione da tubercolosi.
• In terzo luogo, non vi sono prove evidenti che gli anticorpi anti-tubercolosi possano distruggere il micobatterio extracellulare o promuovere la distruzione intracellulare nei macrofagi o in qualche altro tipo di cellula.
• Quarto - ci sono molti fatti a sostegno di questa clausola. Che il legame centrale dell'immunità antitubercolare è costituito dai linfociti T e che essi esercitano la loro influenza regolatrice attraverso il sistema dei fagociti.
• In quinto luogo, vi è una serie di prove del fatto che i fattori ereditari svolgono un ruolo significativo nell'infezione da tubercolosi.

I dati che testimoniano il ruolo importante dei fattori genetici nella suscettibilità alla tubercolosi nell'uomo sono abbastanza convincenti. Prima di tutto, questo è indicato dal fatto che con un tasso di infezione estremamente elevato di M. Tuberculosis (circa un terzo della popolazione adulta del pianeta), la malattia si sviluppa solo in una piccola parte della popolazione. Questo è anche indicato da un diverso livello di suscettibilità alle infezioni in diversi gruppi etnici e dall'eredità di suscettibilità e resistenza alla tubercolosi in famiglie con più casi della malattia. Infine, l'evidenza di questa situazione è una concordanza significativamente maggiore di tubercolosi clinicamente espressa nei gemelli monozigoti (identici) rispetto al dizigotico.

Studi genetici tradizionali nella tubercolosi

Il ruolo del complesso principale di istocompatibilità e NRAMP *

Identificazione di geni e loro alleli, la cui espressione dipende dalla sensibilità o resistenza a TB, permettono non solo di penetrare in profondità nei meccanismi fondamentali del sistema immunitario e lo sviluppo del processo patologico nella tubercolosi, ma anche avvicinato ad una realtà, l'uso di metodi di tipizzazione genetica per identificare tra persone sane rischio geneticamente aumentato di infezione da tubercolosi, che richiede in particolare misure preventive di prevenzione - un approccio speciale alla vaccinazione.

* - La proteina macrofagica associata alla resistenza naturale è una proteina macrofagica associata alla resistenza naturale.

V'è una notevole lavoro sperimentale che mostra il ruolo di un certo numero di sistemi genetici e singoli geni (H2, BCG1, Tbc1, xid et al.) Nel resistenza (sensibilità) a tubercolosi nei topi. Negli esseri umani, il più studiato includono geni di complesso maggiore di istocompatibilità (MHC) di classe II, compresi complesso familiare alleli HLA-DR2 (umano) rivela un grado piuttosto elevato di associazione con maggiore incidenza in vari etnicamente distanti fra loro popolazioni, e gli alleli HLA-DQ influenzare il quadro clinico della tubercolosi. Recentemente ottenuto i primi successi nell'analisi a causa della tubercolosi nel gene nell'uomo NRAMP1. Questi dati sono particolarmente degno di nota perché questo gene ha alta omologia con selettivamente espresso nei macrofagi genoma NRAMP1 mouse (il vecchio nome - BCG 1, dal momento che controlla la suscettibilità a M. BovisBCG), che influenza senza dubbio la suscettibilità ai patogeni intracellulari (compresi compresi i micobatteri).

Mutazioni che portano alla perdita di funzione

Diversi geni sono stati identificati, che quando i cambiamenti che portano alla completa perdita della capacità di codificare un prodotto funzionalmente attivo ( "knockout" gene), in particolare la sofferenza capacità dei topi di sviluppare una risposta immunitaria protettiva durante l'infezione da Mycobacterium. Questi sono i geni che codificano IFN-γ. IL-12, TNF-α, così come i recettori delle cellule del sistema immunitario a queste citochine. D'altra parte, quando il "knockout" di geni codificanti IL-4 e IL-10 durante l'infezione da tubercolosi non differiva da quello del (sorgente) topi wild type these informazioni confermate su un ruolo protettivo primario livello genetico nella capacità tubercolosi del sistema immunitario ( prima di tutto, i linfociti T1 rispondono all'infezione, producendo citochine di tipo 1, ma non di tipo 2.

È stata dimostrata l'applicabilità di questi dati alle infezioni da micobatteri negli esseri umani. In famiglie molto rare in cui i bambini fin dalla tenera età soffrivano di infezioni micobatteriche recidivanti e salmonellosi. La sensibilità ultraelevata è dovuta a mutazioni omozigoti non conservative nei geni che codificano i recettori delle cellule con IFN-γ e IL-12, ereditate da eterozigoti per queste mutazioni dei genitori; come c'era da aspettarsi, con questa eredità di rare mutazioni, i matrimoni erano strettamente correlati. Tuttavia, tali gravi violazioni portano a una così alta suscettibilità alle infezioni, che praticamente non consentono al bambino di sopravvivere per più di diversi anni. E anche in condizioni quasi sterili.

Queste stesse considerazioni causano una valutazione un po 'scettica dell'approccio stesso di simulare le infezioni animali con mutazioni knockout nei geni che svolgono un ruolo primario nella protezione contro queste infezioni. Tali mutazioni portano all'espressione di fenotipi che non hanno la possibilità di sopravvivere in condizioni normali e sarebbero rapidamente eliminati dalla selezione. So. Topi che non esprimono i prodotti MHC di classe II e quindi non hanno un normale pool di linfociti CD4. Dopo l'infezione, M. Tuberculosis muore in breve tempo a causa di un'infezione disseminata. Un flusso molto simile di tubercolosi nell'uomo è osservato con una marcata diminuzione del numero di cellule CD4 negli stadi avanzati dell'AIDS. Nel risolvere gli stessi problemi di determinazione genetica dei gruppi a rischio e in generale per comprendere le cause genetiche di maggiore suscettibilità all'interno della normale distribuzione della popolazione, il ricercatore tratta, anche se non con individui ottimali (secondo questa caratteristica), ma abbastanza vitali. Questo aspetto del problema parla a favore dell'uso di modelli sperimentali più tradizionali per l'analisi genetica, ad esempio le differenze interlineari nel flusso della tubercolosi nei topi.

Screening del genoma e geni precedentemente sconosciuti di suscettibilità alla tubercolosi

Negli anni '50 e '60, è stato dimostrato che l'ereditarietà dei segni di suscettibilità e resistenza alla tubercolosi negli animali da laboratorio è complessa, poligenica. In questa situazione, prima di tutto, è necessario scegliere chiaramente espressa, "estremamente diverso" tra i fenotipi sensibili e resistenti di animali o persone, cioè, caratteristiche della malattia, e quindi di indagare la natura della loro eredità. In secondo luogo, è necessario tenere conto del fatto che a priori non ne abbiamo idea. Quanti geni sono coinvolti nel controllo della malattia e in che modo si trovano nel genoma. Pertanto, è necessario sia usando tecniche genetiche in anticipo per ridurre la diversità genetica nella popolazione di studio, una divisione di caratteri studiati (che è possibile solo in esperimenti su animali) o di screening dell'intero genoma utilizzando metodi statistici non sono genetica mendeliana e quantitativi, o una combinazione di queste tecniche. Dopo metodi scuoiatura sono stati sviluppati utilizzando genomica PCR trame microsatellite del DNA e di elaborazione statistica e l'interpretazione dei risultati, l'analisi genetica ha iniziato suscettibilità alla tubercolosi a un nuovo livello.

Gli approcci menzionati sopra sono stati recentemente applicati con successo in esperimenti genetici su topi lineari da parte di due gruppi di ricercatori. Un gruppo di autori provenienti da CTRI insieme con i colleghi del Centro per lo Studio della resistenza dell'ospite presso la McGill University (Montreal, Canada) e la Royal Stockholm Istituto ha condotto la prima proiezione genomico nei topi ereditare la gravità della malattia causata dalla somministrazione per via endovenosa di alte dosi di ceppo M. Tuberculosis H37Rv. Come linee parentali con una sensibilità opposta alla tubercolosi sono stati presi linea A / Sn (resistente) e I / St (sensibile). Frizione sensibilità significativa è stata trovata nelle femmine con almeno tre differenti loci situato sui cromosomi 3, 9 e 17. Più recentemente accoppiamento con loci nella porzione prossimale del cromosoma 9 e parte centrale 17 cromosomi ed è stato dimostrato che i maschi. L'adesione più forte alla sensibilità trovato locus del cromosoma 9. Un altro gruppo di ricercatori negli Stati Uniti ha tenuto una proiezione del genoma del topo per determinare la natura di eredità di suscettibilità tratto M. Tuberculosa ceppo Erdman. La combinazione di ceppi topo C57BL / 6J (resistente nel loro modello) e C3HeB / Fej (sensitive) nell'analisi di ibridi F2. E poi discendenti BC1 locus è stato mappato al cromosoma 1. La gravità centrale di controllo della malattia. Dopo la prima mappatura più precisa localizzazione locus è stata ottenuta mediante analisi ricombinazione e la sua influenza sulla importante carattere fenotipico quali la gravità delle lesioni tissutali granulomatose polmonari, si è riscontrato nei topi reincrocio (generazione BC3), cioè Dopo che la diversità genetica tra gli animali studiati è stata significativamente ridotta attraverso tecniche genetiche. È importante notare che il luogo di mappatura. Sono stati designati sst1 (suscettibilità alla tubercolosi 1), anche se localizzato sul cromosoma 1, di certo non corrisponde al NRAMP1 locus. Ciò è dimostrato dal sia la sua posizione su un cromosoma, e il fatto che i topi C57BL / 6 sono sensibili allele di un gene di BCG NRAMP1, ma allele resistenza M tuberculosis locus sst1.

Pubblicati negli ultimi anni, i dati sulla presenza di loci nel genoma del topo, che influenzano fondamentalmente il carattere del decorso del processo di tubercolosi, ci permettono di sperare in progressi significativi in quest'area e nell'analisi della suscettibilità genetica nell'uomo. Progressi incredibilmente rapidi nell'analisi genomica potrebbero rendere molto rapida la transizione dalla genetica della tubercolosi murina alla genetica della tubercolosi umana, poiché la sequenza completa del genoma di entrambi gli esseri umani e dei topi è praticamente decifrata.

Interazione del macrofago-micobatterio

I macrofagi svolgono un ruolo estremamente importante nella protezione contro l'infezione da tubercolosi sia nella fase di riconoscimento dell'antigene che nell'eliminazione dei micobatteri.

Dopo la penetrazione dei micobatteri nei polmoni, la situazione può svilupparsi secondo quattro schemi principali:

• la reazione primaria dell'ospite può essere sufficiente per eliminare completamente tutti i micobatteri, eliminando così la possibilità di tubercolosi;
• in caso di rapida crescita e moltiplicazione di microrganismi si sviluppa una malattia nota come tubercolosi primaria;
• con infezione latente, la malattia non si sviluppa, ma i micobatteri persistono nel corpo nel cosiddetto stato di riposo e la loro presenza si manifesta solo come reazione cutanea positiva alla tubercolina;
• in alcuni casi, i micobatteri sono in grado di passare da uno stato di riposo a una fase di crescita e l'infezione latente viene sostituita dalla riattivazione della tubercolosi.

La prima linea di difesa contro le infezioni dopo mycobacterium raggiunto percorsi respiratorie inferiori sono macrofagi alveolari. Queste cellule possono sopprimere direttamente la crescita dei batteri, fagocitarli. E anche di partecipare ad una vasta gamma di risposte cellulari buona tubercolosi immunità - via presentazione dell'antigene, stimolazione di accumulo dei linfociti T nella infiammazione ecc E 'importante notare che i meccanismi specifici del legame di ceppi virulenti e non virulenti di Mycobacterium relativamente con fagociti possono variare ..

Esistono prove sufficienti che il processo di formazione di un vacuolo o phagosome M. Tuberculosis quando interagisce con attacco fagociti mononucleari mediata di un microrganismo a complemento recettore (CR1, CR3, CR4). Recettori di mannosio o altri recettori della superficie cellulare. L'interazione tra i recettori del mannosio di cellule fagocitiche e mediata da Mycobacterium, apparentemente glicoproteina della parete cellulare dei micobatteri - lipoarabinomannanom.

Citochine T-helper di tipo 2 - prostaglandina E2 e IL-4 - stimolare l'espressione di CR e MR, e IFN-γ, viceversa, inibisce l'espressione e la funzione di questi recettori, che porta ad un abbassamento della adesione di micobatteri da macrofagi. Anche i dati sulla partecipazione nell'attaccamento di batteri alle cellule recettoriali per le proteine del tensioattivo continuano ad accumularsi.

Il ruolo della molecola CD14 (marcatore dei fagociti) è stato dimostrato nel modello di interazione dei micobatteri con i fagociti residenti nel microglia del tessuto cerebrale. È stato stabilito che gli anticorpi anti-CD14 prevengono l'infezione delle cellule microgliali con ceppo virale di laboratorio H37Rv. Poiché molecola CD14 non penetra attraverso la membrana cellulare e quindi non è in contatto direttamente con il citoplasma, non è in grado di trasmettere solo segnale indotto lipoproteine, ma richiede corecettore per l'attivazione di vie di segnalazione intracellulare. I candidati più probabili per tali co-recettori sono i rappresentanti della famiglia dei recettori Toll-like. Le lipoproteine di microrganismi attraverso l'attivazione di questi recettori da una parte possono potenziare i meccanismi protettivi dell'organismo ospite e dall'altra - attraverso l'induzione dell'apoptosi portano a danni ai tessuti. Allo stesso tempo, l'apoptosi è in grado di inibire la risposta immunitaria eliminando le cellule che partecipano alle risposte immunitarie, riducendo così il danno ai tessuti.

In aggiunta a quanto sopra, sembra probabile che i cosiddetti recettori scavenger svolgano un ruolo importante nel processo di collegamento dei micobatteri alle cellule fagocitiche. Che si trovano sulla superficie dei macrofagi e hanno affinità per un certo numero di ligandi.

Il destino di M. Tuberculosis dopo fagocitosi è la soppressione della sua crescita da parte dei macrofagi. Dopo essere entrati nel fagosoma, i batteri patogeni sono influenzati da una serie di fattori mirati alla loro distruzione. Tali fattori includono la fusione del fagosoma con i lisosomi, la sintesi di radicali reattivi dell'ossigeno e la sintesi di radicali azotati reattivi, in particolare l'ossido nitrico. La morte del micobatterio all'interno dei macrofagi può verificarsi attraverso diversi meccanismi a seguito di interazioni complesse, citochine-mediate tra linfociti e fagociti. È possibile che la capacità dei micobatteri di evitare gli effetti tossici dell'ossigeno reattivo e dei radicali azotati sia un passaggio chiave nella transizione allo stadio latente dell'infezione. Capacità macrofagi di inibire la crescita di M. Tuberculosis dipende significativamente la fase di attivazione delle cellule (almeno in parte) e l'equilibrio di citochine (fattore di crescita derivato dalle piastrine principalmente probabilmente alfa (TGF-α) e IFN-γ).

Una componente importante del meccanismo di attività antimicobatterica dei macrofagi è, apparentemente, l'apoptosi (morte cellulare programmata). Nel modello della coltivazione di M.bovis BCG nei monociti è stato dimostrato che l'apoptosi (ma non la necrosi) dei macrofagi è accompagnata da una diminuzione della vitalità dei micobatteri fagocitati.

Il ruolo dei linfociti T nell'immunità antitubercolare

I linfociti T sono noti per essere il componente principale dell'immunità acquisita in caso di infezione da tubercolosi. L'immunizzazione di animali da esperimento con antigeni micobatterici, nonché il decorso dell'infezione da tubercolosi, è accompagnata dalla generazione di linfociti CD4 ⁺ e CD8 ⁺ specifici per l'antigene .

Carenza di linfociti CD4 e in misura minore CD8, osservata in KO geni topi per CD4, CD8, MHCII, MHCI, così come l'introduzione di anticorpi specifici per antigeni di CD4 o CD8, consente una significativa riduzione della resistenza di topi alle infezioni da M. Tuberculosis. È noto che nei pazienti con AIDS, per i quali il deficit di linfociti CD4 ⁺ è caratteristico , essi notano una sensibilità estremamente elevata alla tubercolosi. Il contributo relativo dei linfociti CD4 ⁺ e CD8 ⁺ a una risposta immunitaria protettiva può cambiare a diversi stadi dell'infezione. Così, granuloma polmone nei topi infettati con M. BovisBCG, nelle prime fasi di infezione (2-3 settimane) predominano linfociti T CD4 ⁺. E in fasi successive aumenta il conteggio dei linfociti CD8 ⁺. Con il trasferimento adottivo, i linfociti CD8 ⁺, in particolare la loro sottopopolazione CD44 ^hl, hanno un'elevata attività proteomica. Oltre ai linfociti CD4 ⁺ e CD8 ⁺, altre sottopopolazioni linfocitarie, linfociti particolarmente γδ e CD4 ⁺ CD8 ⁺, nonpolymorphic-limitato da MHC di classe CD1. Inoltre, apparentemente, contribuiscono all'immunità protettiva contro l'infezione da tubercolosi. I meccanismi di azione dei linfociti T effettori sono ridotti principalmente sia per la produzione di fattori solubili (citochine, chemochine) o alla citotossicità. Nelle infezioni micobatteriche verifica formazione preferenziale di T1, che è caratterizzata dalla produzione di citochine IFN-γ e TNF-α. Entrambe le citochine sono in grado di stimolare l'attività antimicobatterica dei macrofagi di. In primo luogo, e l'effetto protettivo dei linfociti CD4 è dovuto. Inoltre, IFN-γ è in grado di sopprimere la gravità delle reazioni infiammatorie nei polmoni e quindi ridurre la gravità dell'infezione TB. TNF-α è richiesto per granulomoobrazovaniya, macrofagi e linfociti cooperazione completi e tessuto protezione da modifiche necrotiche. Insieme all'effetto protettivo, il TNF-α ha un effetto "patologico". I suoi prodotti possono causare febbre, perdita di peso corporeo e danni ai tessuti - sintomi tipici dell'infezione da tubercolosi. I linfociti T non sono l'unica fonte di TNF-α. I suoi principali produttori sono i macrofagi. L'effetto del TNF-a è in gran parte determinato dal livello di produzione di altre citochine di tipo 1 e 2 nel fuoco infiammatorio. Le condizioni preferite di produzione di citochine e l'assenza di tipo 1 produzione di citochine da tipo 2 TNF-α ha un effetto protettivo, e per l'uscita simultanea di tipo 1 e 2 citochine - distruttiva. Poiché, come notato sopra, preferibilmente micobatteri stimolare linfociti T1 durante l'infezione da micobatteri solito non è accompagnato da un aumento della produzione di IL-4 e IL-5. Allo stesso tempo, con gravi forme di infezione, nonché sue fasi successive possono essere aumento locale e sistemica nella produzione di IL-4 e IL-5. Non è chiaro se l'aumento della produzione di citochine di tipo 2 sia la causa di un più grave decorso dell'infezione da tubercolosi o delle sue conseguenze.

La citotossicità contro cellule bersaglio infettate hanno cellule CD8 ⁺ e linfociti "non classici" CD8 ⁺, molecole -restricted su CDLB, linfociti, CD4 ⁺ CD8 ⁺, i linfociti sono CD4 ⁺. La citotossicità valore di patrocinio con la tubercolosi indica diminuire l'attività citotossica dei linfociti CD8 ⁺ e contenuti perforina nei pazienti affetti da tubercolosi se confrontato con i donatori sani. E 'essenziale per rispondere alla domanda di come la lisi delle cellule bersaglio infettate può influenzare il corso di infezione se porta ad una diminuzione del tasso di riproduzione dei micobatteri, che sono parassiti intracellulari, o, al contrario, contribuiscono alla uscita dal macrofagi micobatteri infettati e l'infezione di tutte le nuove cellule. I dati di S. Stronger (1997). Sembra essere in grado di contribuire alla comprensione di questo problema. Gli autori hanno mostrato. Che in linfociti citotossici contiene molecola granulizina, che ha un'azione battericida da Mycobacterium. Per granulizina penetrazione nelle cellule infette richiede la secrezione di linfociti proteine che formano pori nella membrana delle cellule bersaglio. Pertanto, i dati della distruzione immediata di micobatteri (macrofagi) vengono dapprima ottenuti per T-linfociti-E, e quindi la possibilità di partecipazione diretta dei linfociti T in patronato durante le infezioni micobatteriche.

Regolazione della risposta immunitaria delle cellule T

Risposta dei linfociti T e la produzione di citochine effettrici regolati da citochine prodotte dalle cellule presentanti l'antigene, compresi macrofagi infettati. IL-12 sposta la differenziazione dei linfociti T verso la formazione di cellule Thl e stimola la produzione di IFN-γ. Infezione di mouse IL-12 ^% M.bovis BCG porta allo sviluppo progressivo di infezione, maggiore diffusione di micobatteri ed è accompagnata da granulomoobrazovaniya mancanza nei polmoni. Nei topi, IL-12p40 ^% infettati con M. Tuberculosis, osservato la crescita incontrollata di micobatteri, relativi alla violazione sia naturale resistenza e immunità acquisita ed è dovuto ad una significativa riduzione della produzione di citochine pro-infiammatorie IFN-gamma e TNF-beta. Al contrario, il trattamento di topi con ricombinante IL-12 seguita da infezione da M. Tuberculosis Erdmann porta ad aumentare la loro resistenza alle infezioni.

IL-10 è una citochina normativo che stimola lo sviluppo di risposte immunitarie umorali e molti schiacciante risposta immunitaria cellulare. Si ritiene che l'effetto di IL-10 in risposta T-cellulare può essere mediata dalla sua azione sui macrofagi: IL-10 inibisce presentazione da macrofagi antigene e inibisce la sintesi di macrofagi citochina proinfiammatoria TNF-α, IL-1, IL-6, IL-8 e IL -12, GM-CSF, G-CSF. IL-10 ha anche un effetto anti-apoptotico. Tale serie di azioni, sembrerebbe, è quello di determinare un significativo effetto di IL-10 sull'intensità di buona immunità tubercolosi, ma i dati sulla dipendenza di immunità protettiva dalla produzione di IL-10 è estremamente contraddittorie.

TGF-β è un fattore unico di soppressione dell'immunità cellulare. Il livello della sua produzione è correlato alla gravità della tubercolosi e l'introduzione di anticorpi anti-TGF-β o inibitori naturali del TGF-β nei topi infettati da M. Tuberculosis corregge una ridotta risposta delle cellule T.

Va notato che il ruolo effettore dei linfociti T non è limitato alla produzione di citochine e citotossicità cellulare. Altri processi che si verificano durante l'instaurazione di un contatto diretto con i linfociti T-linfociti e la produzione di chemochine da parte dei linfociti T, possono dare un contributo significativo allo sviluppo di reazioni infiammatorie locali. Questi ultimi, a loro volta, sono dovuti non solo alla risposta di macrofagi e linfociti T. Neutrofili, eosinofili, fibroblasti, cellule epiteliali e altre cellule possono essere partecipanti attivi nei processi che si verificano nei polmoni in caso di infezione da tubercolosi.

Studi morfologici sul processo di formazione dei granuli, così come i risultati della determinazione della dinamica della formazione di una specifica risposta delle cellule T, ci permettono, a nostro avviso, di identificare diverse fasi di interazione dei micobatteri con un macroorganismo. Il primo è caratterizzato da una progressiva moltiplicazione dei micobatteri in assenza di una risposta specifica ai linfociti T e dura circa 2-3 settimane. Il secondo avviene dopo la formazione di linfociti T maturi ed è caratterizzato dalla stabilizzazione della crescita dei micobatteri. Di norma, dopo questo, arriva lo stadio di scompenso, coincidente nel tempo con la destrutturazione delle formazioni linfoidi e la comparsa di cambiamenti necrotici nei polmoni. L'effetto del vaccino può essere dovuto a una riduzione della prima fase della risposta.