Patogenesi del lupus eritematoso sistemico

Una caratteristica distintiva della patogenesi del lupus eritematoso sistemico - disturbi della regolazione del sistema immunitario, accompagnata da una perdita di tolleranza immunologica agli antigeni di auto e lo sviluppo di una risposta autoimmune con ampie anticorpi spettro produktsirovaniem principalmente a cromatina (nucleosoma) e dei suoi singoli componenti, con DNA nativo e istoni.

La base di malattie autoimmuni in lupus eritematoso sistemico sono due processi interconnessi: attivazione policlonale dei linfociti B nella fase precoce della malattia e la stimolazione antigene-specifica T-dipendente della sintesi di autoanticorpi. In pazienti con lupus eritematoso sistemico osservato un aumento del numero di cellule B, che è correlato con la presenza di ipergammaglobulinemia; proliferazione antigene-specifica o difetto congenito dei loro sottotipi specifici, sintetizzando autoanticorpi organo-specifici; diminuzione del numero di killer naturali e cellule T soppressori; un aumento della popolazione di cellule CD4 ⁴ T (aiutanti); violazione delle funzioni di segnalazione delle cellule immunitarie; iperproduzione di Th2-citochine (IL-4, IL-6, IL-10); aumento del microchimerismo fetale.

Si è constatato che l'attivazione e la differenziazione delle cellule B regola stimolatore dei linfociti B (B-lymphcyte stimolatore - Blys). Si ritiene che l'interazione tra il rispettivo recettore e Blys appartenente alla superfamiglia (TNF), svolge un ruolo importante nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico, come dimostrato nell'esperimento (in topi transgenici che sovraesprimono Blys sviluppare la sindrome lupus-simile che assomiglia a lupus eritematoso sistemico nell'uomo).

Il legame principale nella patogenesi del lupus eritematoso sistemico è geneticamente determinato o ha indotto difetti dell'apoptosi (morte cellulare programmata). Violazione delle cellule apoptotiche gioco (spesso espresso sulla superficie di antigeni nucleari) e loro frammenti determina l'accumulo di antigeni cellulari nei tessuti del sangue e di destinazione, iniziando così una risposta immunitaria.

Lo sviluppo di molti sintomi del lupus eritematoso sistemico è associato a danno tissutale causato dalla formazione di anticorpi e dalla formazione di immunocomplessi.

Nel danno renale, i complessi immunitari contengono antigeni nucleari (incluso il DNA), anticorpi antinucleari leganti il complemento (IgGl, IgG3) e AT al DNA. Questi complessi si formano nel letto vascolare o si formano in situ, dove gli anticorpi si legano agli antigeni nucleari associati a componenti glomerulari o antigeni nativi glomerulari. Formando depositi nel mesangio o nello strato subendoteliale della membrana basale, i complessi immunitari attivano il sistema del complemento, che porta alla generazione di fattori chemiotattici e alla migrazione di leucociti e cellule mononucleate. Queste cellule fagocitano i complessi immunitari e liberano i mediatori (citochine e attivatori della coagulazione del sangue) che supportano l'infiammazione glomerulare. Un processo infiammatorio cronico può portare allo sviluppo della sclerosi e una riduzione della funzionalità renale.

Con la nefropatia membranosa, si formano depositi nello strato subepiteliale e il complemento viene attivato nella regione separata dalle cellule circolanti nel sangue dalla membrana basale. La proteinuria in questi pazienti si sviluppa come conseguenza del danno alle cellule epiteliali, piuttosto che all'infiammazione attiva.

Complessi immuni sono stati rilevati anche quando immunofluorescenza o microscopia elettronica nella giunzione pelle dermo-epidermica, plesso coroide, e altri. Nello sviluppo di vasculite, trombocitopenia, leucopenia, anemia, danno cerebrale organico possono svolgere il ruolo di anticorpi diretti contro vari antigeni sulla superficie delle cellule (leucociti, eritrociti, trombociti, cellule neuronali, ecc.).

Sistemica infiammazione immune nel lupus eritematoso sistemico può anche essere associato con tsitokinzavisimym (IL-1 e TNF-a) danno endoteliale, attivazione di leucociti e il sistema del complemento, che è di grande importanza negli organi interessati non sono disponibili per complessi immuni, per esempio, CNS.

Gli ultimi anni sono caratterizzati da una maggiore attenzione a un altro gruppo di autoanticorpi - anticorpi antifosfolipidi e anticorpi citoplasmatici antineutrofili. Questi ultimi sono considerati come uno dei potenziali meccanismi di danno tissutale insieme agli anticorpi del DNA. Reagiscono con vari enzimi citoplasmatici, principalmente con proteinasi e mieloperossidasi. Quando interagisce con quest'ultimo, aumenta la degranulazione dei neutrofili, portando a danni alle cellule endoteliali, alla produzione di ossido nitrico. Immunocomplessi, che fissa il tessuto, provocano l'attivazione del sistema del complemento, la migrazione dei neutrofili, promuovono il rilascio di chinine, prostaglandine e altre sostanze dannose tessuto. Questi processi, a sua volta, porta ad una varietà di disturbi dell'emostasi, lo sviluppo di coagulazione intravascolare disseminata, trombocitopenia immune, sindrome microthrombogenesis multiplo, che è caratteristica di lupus eritematoso sistemico.

I pazienti con lupus eritematoso sistemico maggiore frequenza di linfociti del sangue apoptosi spontanea combinati con ridotta capacità di riparare sempre più elevati di difetti di difetti del DNA e DNA tipo possono diventare resistenti al segnale apoptosi sfondo; con l'insicurezza energetica (cellule svuotate di ATP) l'apoptosi passa alla necrosi. Si dimostra che un inibitore di topoisomerasi (etoposide) indotta in linfociti umani stimolati doppio filamento rotture del DNA, apoptosi dei linfociti meccanismo di attivazione.

Clinicamente, la forma prevalentemente discoidale cutanea (limitata, disseminata) e sistemica (acuta, subacuta, raramente - cronica), che colpisce principalmente gli organi interni, e non sempre si osservano cambiamenti cutanei. Tra di loro, sono possibili forme transitorie.

[1], [2], [3],

Lupus eritematoso discoidale

I sintomi principali comprendono eritema, ipercheratosi follicolare e atrofia cutanea. Localizzazione preferita - la persona, dove i centri della sua forma è spesso ricorda "a farfalla". Specie cliniche: la centrifuga eritema, rozatseapodobnaya, giperkeratoticheskaya, gipsovidnaya, seborroica, verrucosa, papillomatosa, diskhromicheskaya, pigmento, emorragica, tumore, tubercoloide. BM Pashkov et al. (1970) hanno identificato tre forme di lupus eritematoso sulla mucosa orale: un tipico, essudativa congestizia e erosivo-ulcerose.

[4], [5], [6], [7]

Patomorfologia del lupus eritematoso discoide

Le principali caratteristiche istologiche di lupus eritematoso discoide sono ipercheratosi, atrofia strato Malpighi, degenerazione idropica delle cellule strato basale, edema con vasodilatazione, talvolta stravaso di eritrociti derma superiore e la presenza di focali, prevalentemente linfociti, infiltrarsi, che si trovano principalmente attorno agli annessi cutanei. Va notato che l'esistenza di tutte queste caratteristiche non è sempre possibile, inoltre, acquisire uno di essi porta alla comparsa di varietà cliniche di una qualche forma di lupus.

Nel periodo acuto della malattia c'è un edema acuto del derma, un'espansione del sangue e dei vasi linfatici che formano i cosiddetti laghi linfatici. Le pareti dei capillari sono edematiche, a volte possono rivelare fibrina, sono possibili stravasi di eritrociti, a volte significativi. Infiltrati infiammatori e il carattere prevalentemente lymphohistiocytic con aggiunta di granulociti neutrofili, ubicati sia perivascolare e perifollicolare spesso penetrare la guaina epiteliale di capelli. Questo è accompagnato da un vacuolization di gabbie basali, così come le ghiandole sebaceous, il collagen e le fibre elastiche in posti d'infiltrazione, di regola, distrutto. I cambiamenti nell'epidermide di natura secondaria e nelle fasi iniziali non sono particolarmente pronunciati; c'è solo una piccola iper- e paracheratosi. Cambiamenti edematosi sotto forma di vacuolizzazione delle cellule dello strato basale, al contrario, sono espressi in modo significativo e sono il segno prognostico di questa malattia anche nelle fasi iniziali del processo.

Negli stadi cronici del lupus eritematoso discoidale, i cambiamenti sono più pronunciati e tipici. Il gonfiore del derma diminuisce; Infiltrati, preservando la localizzazione perpvascolare e perifollicolare, sono costituiti principalmente da linfociti. Tra cui si trovano i plasmociti. I follicoli piliferi sono atrofici, non ci sono capelli in loro, al loro posto ci sono le masse cornea. Le pareti dei capillari sono ispessite, omogeneizzate. PAS-positivi. Fibre di collagene anche nel campo degli infiltrati. Come nella forma acuta, le fibre di plastica con fenomeni di condensazione nelle regioni subepidermiche vengono distrutte. Nell'epidermide - ipercheratosi con la presenza di tappi cornea nei recessi e le bocche di follicoli piliferi (ipercheratosi follicolare), così come gonfiore e vacuolizzazione delle cellule strato basale che patognomoniche per la malattia. Lo strato malpighiano può essere di diverso spessore, ma per la maggior parte è diluito con la levigatura delle escrescenze epidermiche. La maggior parte delle cellule epidermiche appare edematosa con nuclei chiazzati; di regola, ipercheratosi marcatamente espressa, con forme verrucose - papillomatosi. Trovano spesso due tipi di corpi ialini o colloidi (corpuscolo Sivatta) rotondi o ovali, eosinofili, con un diametro di 10 micron. Tau primo tipo sono formate da cambiamenti degenerativi delle cellule epidermiche si trovano nel suo strato basale ciotola o il derma papilla del secondo tipo vitello verificarsi quando si cambia la membrana basale. Entrambi i tipi di gel ialino CHIC-positivi, resistenti alla diastasi, danno una reazione di immunofluorescenza diretta, contengono IgG, IgM, IgA, complemento e fibrina.

Varietà lupus eritematoso discoide dipendono dalla gravità di un determinato tratto malattia. Così, in eritematose epidemie più frequenti hydropic degenerazione delle cellule strato basale ed edema dermico, emorragia invia emorragica carattere foci, la comparsa nel derma superiori di una grande quantità di melanina risultato incontinenza ha interessato le cellule epiteliali basali causa pigmentazione, ecc

Quando la forma del tumore è istologicamente, l'ipercheratosi si riscontra con paracheratosi focale e spine cornee negli estuari allargati dei follicoli piliferi. Lo strato malpighiano è atrofico, nelle cellule basali - distrofia vacuolare. Nel derma - un edema pronunciato e telangiectasia, infiltrati linfocitari densi, situati focolai nello spessore del derma e del tessuto sottocutaneo. In questo denso infiltrato, ci sono sempre i cosiddetti centri reattivi che assomigliano a strutture linfonodali, costituiti da cellule con nuclei di cromatina grandi e poveri. In questi centri possono esserci cellule giganti e figure di mitosi. Infiltrarsi con i fenomeni dell'epidermotropismo invade le strutture follicolari. La membrana basale è ispessita, la rete elastica è diluita. Con l'immunofluorescenza diretta nella zona della membrana basale, vengono determinati i depositi di IgG, IgM. Componenti C3 e C1q del complemento.

Modifiche epidermiche a forma eritematoso lupus discoide dovrebbero differenpirovat da quelle lichen planus, specialmente pronunciata vacuolare distrofia strato banale dell'epidermide e si forma blister subepidermica. In questi casi, si dovrebbe prestare attenzione ai cambiamenti caratteristici dell'epidermide in lichen planus, escrescenze epidermiche in cui assumono la forma di "dente di sega". I cambiamenti nel derma possono somigliare linfociti Mordechai Spiegler-Fendt e infiltrazione linfocitaria Esnera-Kanofa. Tuttavia, con infiltrazione linfocitaria e limfotsitomy infiltrarsi alcuna tendenza collocato intorno ai follicoli dei capelli, inoltre, in queste malattie nei frequenti cellule immature infiltrato, mentre limfotsitomy Mordechai Spiegler-Fendt tra linfociti molti istiociti, a volte in infiltrato trovato centri luminosi simili a centri germenativnye della linfa follicoli. Quando il linfoide infiltrazione Esnera-Kanofa cutanea infiltrato è diverso da come nelle prime fasi di lupus. In questi casi la diagnosi differenziale immunofluorescenza microscopia è utilizzato per rilevare e immunoglobuline circolanti prova rilevamento LE-cellule.

[8], [9],

Lupus eritematoso disseminato

Il lupus eritematoso disseminato è caratterizzato da lesioni multiple, simili a quelle della forma discoidale. Più spesso che nel caso della forma discoidale, i segni di coinvolgimento degli organi interni sono rivelati, c'è un'alta probabilità di sviluppo del processo sistemico.

Pathomorphology

I cambiamenti sono molto più pronunciati rispetto alla forma discoidale. Particolarmente acuta rivelazione atrofia dell'epidermide, degenerazione vacuolare delle cellule dello strato basale ed edema del derma, che in alcuni casi porta alla formazione di fessure subepidermiche e persino vesciche. L'infiltrato infiammatorio ha un carattere diffuso, la sua composizione è simile a quella nella forma discoidale cronica. Cambiamenti fibrinoidi più significativi nelle fibre di collagene.

Istogenesi

Studio immunoistochimico di infiltrazione linfocitica con lupus eritematoso discoide con anticorpi monoclonali rivelato che la maggioranza dei pazienti sono macrofagi epidermici OKT6-positivi e HLA-DP-positivi linfociti T attivati. Fondamentalmente -populyatsii rilevano linfociti T CD4 +, CD8 + sono state rilevate principalmente nell'epidermide nell'area di cheratinociti basali danneggiati. Indica il ruolo dei fattori genetici nella patogenesi del lupus eritematoso discoide. Quindi, V. Voigtlander et al. (1984) hanno rilevato che nelle forme familiari di questa malattia, è stata rilevata una deficienza di C4 sia nei pazienti che nei parenti sani.

Lupus eritematoso profondo

Il lupus eritematoso profondo (sinus lupus panniculitis) è raro, non tende alla transizione verso una forma sistemica. Clinicamente caratterizzato dalla presenza di una o più formazioni nodose densamente situate in profondità, la pelle su cui non è cambiato o il colore stagnante-cianotico. I fuochi si trovano principalmente nella regione delle spalle, guance, fronte, glutei, c'è molto tempo, calcificazione possibile. Dopo la regressione, rimane atrofia profonda della pelle. Solitamente rilevano contemporaneamente focolai tipici di lupus eritematoso discoide. Si sviluppa principalmente negli adulti, ma può verificarsi anche nei bambini.

Pathomorphology

Epidermide di solito senza alcun cambiamento, nello strato papillare del derma, piccoli infiltrati linfoistiocitici perivascolari. In alcune aree, i lobi grassi sono quasi completamente necrotici, si osservano omogeneizzazione e ialinosi delle fibre stragali di collagene. In esso, inoltre, vi sono focolai di trasformazione mucoide e infiltrati linfoistiociti focale densi, tra cui un gran numero di plasmacellule, a volte granulociti eosinofili. Aree identificate costituite dai resti di cellule necrotiche. I vasi sono infiltrati da linfociti e istiociti, arteriole individuali con i fenomeni di necrosi fibrinoide. Il metodo di immunofluorescenza diretta ha rivelato depositi dei componenti del complemento di IgG e C3 nella zona della membrana basale dell'epidermide e dell'epitelio follicolare.

[10], [11], [12], [13],

Lupus eritematoso sistemico

Il lupus eritematoso sistemico è una malattia grave con la sconfitta di vari organi e sistemi interni (lupus-nefrite, poliserozite, artrite, ecc.). Alterazioni cutanee polimorfe: tipo centrifugo eritema rozhepodobnoy rossore al viso, eritematose, orticaria, eritemato, nodulari, elementi eritemato-squamose, screziato. L'eruzione può assomigliare scarlatto, psoriasi, seborrea, toksikodermicheskie, spesso componente emorragica sono talvolta formata bolle al essudativa eritema multiforme. La capillarite sulla pelle delle mani, in particolare sulla punta delle dita, è caratteristica. Vi sono leucopenia, ipergammaglobulinemia, trombocitopenia, compromissione dell'immunità cellulare, cellule LE, fattore antinucleare. I bambini le cui madri sofferto di lupus eritematoso sistemico, nel periodo neonatale può essere limitato o confluenti chiazze eritematose sul viso, raramente su altre parti del corpo, di solito scompaiono entro la fine del 1 ° anno di vita e discromie lasciando o alterazioni cutanee atrofiche. Con l'età, tali bambini possono sviluppare il lupus eritematoso sistemico.

Pathomorphology

Nelle fasi iniziali del processo, i cambiamenti nella pelle sono non specifici e miti. Più tardi, nei centri più sviluppati di istologia assomiglia che quando lupus eritematoso discoide, ma con i cambiamenti più pronunciati del collagene e la terra la sostanza del derma. Atrofia dell'epidermide, ipercheratosi moderato e degenerazione vacuolare delle cellule strato basale, edema parti superiori taglienti del derma spesso visto extravasates eritrociti perivascolare lymphohistiocytic infiltrati. In foci bruscamente edematose e eritematose sono fibrina deposizione sotto forma di una omogenei masse eosinofili, che si trovano nella sostanza fondamentale, e muoversi capillari (fibrinoide). Le masse simili possono essere localizzate più in profondità, tra fibre di collagene gonfie e omogeneizzate. È nota la proliferazione diffusa di istiociti e fibroblasti. Per il lupus eritematoso sistemico, il gonfiore del muco della sostanza principale del derma, delle fibre di collagene e delle pareti dei vasi è caratteristico. Nel passo mucoidi fibre di collagene gonfiore addensare, diventando basofili picrofucsin colorazione colorata in giallo, blu di toluidina - rosa (metacromasia). Successivamente viene profonda connettivo disorganizzazione tissutale - gonfiore fibrinoide, che si basa sulla distruzione del collagene e materiale intercellulare, accompagnato da un'improvvisa violazione della permeabilità vascolare. Fibra modificata Azan verniciata in colore rosso, dovuto alla impregnazione di proteine plasmatiche, a volte mescolato con fibrina, che bruscamente argirofili ed esprimono PAS-reazione. I cambiamenti di fibrinoidi possono anche verificarsi nelle pareti dei vasi. Cambiamenti simili esistono nello strato grasso sottocutaneo, dove la distrofia mucoide focale si sviluppa con infiltrazione linfocitaria reattiva. Trabecole, che separano i lobuli del tessuto adiposo, ispessite, edematose, con i fenomeni di cessazione del fibrinoide. I cambiamenti nel tessuto sottocutaneo sono simili a quelli nel lupus eritematoso rosso scuro e sono chiamati "lupus-panniculite". Pagmonognomichnymi sono cambiamenti nei vasi della pelle, che sono simili a quelli negli organi interni. Alcuni ricercatori hanno osservato nel lupus eritematoso sistemico vasculite proliferativa e distruttiva con infiltrazione della parete vascolare da linfociti, plasmacellule e istiociti, alcuni di loro - il fenomeno della sclerosi multipla e pyknosis. VV Serov et al. (1974) hanno studiato i vasi renali mediante microscopia elettronica, e hanno trovato significativi cambiamenti nella membrana basale glomerulare dei capillari ( "trasformazione membranosa") associata alla presenza di depositi subendoteliali di complessi immuni. In alcuni casi, si nota un quadro istologico di vasculite leucoclastica. Specialmente nei fuochi urticaroidi. Fenomeni occasionali di atrofia nel lupus eritematoso sistemico sono molto simili clinicamente ed istologicamente con atrofia maligna papulosi di Lego.

Le eruzioni bollose del lupus eritematoso sono molto difficili da differenziare da varie dermatosi bollose, specialmente se il decorso del lupus rosso è relativamente calmo. La differenziazione da un pemfitoide può basarsi solo su dati immunoistochimici. Con il metodo di immunofluorescenza diretta, i depositi dei componenti del complemento di IgG e C3 sono localizzati linearmente sulla membrana dermoepidermica, cioè nella piastra basale e non nella lamina lucida. In uno studio immuno-elettronico, i depositi di IgA e IgG sono stati trovati vicino alla membrana basale nella zona di fissazione delle fibrille, che è caratteristica del lupus eritematoso sistemico.

Istologicamente, l'epidermide è atrofica, ipercheratosi con tappi di sughero nelle fauci dei follicoli piliferi, vacuolazione delle cellule dello strato basale. Il derma è bruscamente edematoso, soprattutto nella sua metà superiore con la formazione in questi luoghi di vesciche piene di filamenti di fibrina. I cambiamenti simili sono osservati vicino a follicoli di capelli atrofici.

Istogenesi

Come detto, lupus - una malattia autoimmune, in questo caso ha rivelato sia umorale e delle cellule T (un difetto di cellule T-suppressor) disturbi. Gli antigeni possono servire una varietà di tessuti e cellule strutture .: collagene, DNA, RNA, nucleoproteine, istoni, cardiolipina, ribosomi, ecc anticorpi importanza maggior diagnostici contro il DNA. È stato rivelato che la determinazione di anticorpi anti-DNA denaturato (ssDNA) - un metodo altamente sensibile, e contro DNA nativo (nDNA) - un metodo più specifico, ma meno sensibile patognomonico per SLE. Con meno frequenza e variabilità a seconda della forma e l'attività del processo sono identificati anticorpi anti piccole ribonucleoproteins nucleari e citoplasmatici (Ro (SS-A); Sm, La (SS-B)). La formazione di immunocomplessi sono depositati nelle pareti dei piccoli vasi e per la membrana basale dell'epidermide, inibizione dei linfociti T, dovuto principalmente all'attivazione T-soppressore delle cellule B, associazione con altre malattie autoimmuni, tra cui la pelle (dermatite erpetiforme Duhring, pemfigoide), anche confermare lo sviluppo di infiammazione nella pelle con questa malattia su base immunitaria. Inoltre, BS Andrews et al. (1986) in lesioni diminuzione del numero di macrofagi epidermiche, ridotta espressione di HLA-DR-antigene sulla superficie delle cellule epiteliali e la prevalenza tra cellule infiltrato di cellule T-helper, un aumento del numero di macrofagi mononucleate con rilevamento occasionale di cellule B. La ragione per la comparsa di autoanticorpi non è stata stabilita. Il ruolo di predisposizione genetica con una possibile autosomica dominante, suggerisce casi familiari, compreso lo sviluppo di malattia in gemelli, l'eritematoso associazione lupus e le sue forme individuali con alcuni marcatori genetici, come HLA-A1, HLA-A24, HLA-B25, HLA -B7, HLA-B8, HLA-B15, HLA-C4, HLA-DR2, HLA-DR3, HLA-DRw6 et al., deficit ereditario di alcuni componenti del complemento, in particolare C2 e C4, il rilevamento di disturbi del sistema immunitario nei parenti sani. Si assume il ruolo di un'infezione cronica, l'emergere di autoantigeni sotto l'influenza della radiazione ultravioletta e altri effetti collaterali, farmaceutico (gidrolizina, procainamide, izotiazid, penicillamina, griseofulvina, reserpina, metildopa, contraccettivi, ecc), la presenza di mutazioni nelle cellule staminali della serie linfoide geneticamente persone predisposte. Viene mostrato il valore del disturbo del metabolismo dei nucleotidi. Si segnala al verificarsi di disturbi di disfunzioni neuroendocrini, e soprattutto hyperestrogenia hypofunction adrenocorticale. VK Podymov (1983) dà il valore insufficienza base N-acetiltransferasi e l'inibizione liziloksilazy. Eventualmente, può essere uno dei fattori che contribuiscono allo sviluppo di lupus eritematoso sistemico, provocati da farmaci. Stile lupus eritematoso cutaneo subacuto può fluire sindrome paraneoplastica.