Colestasi: patogenesi

La patogenesi della colestasi con ostruzione meccanica della pietra o stenosi dei dotti è ovvia. Farmaci, ormoni, sepsi causano danni al citoscheletro e alla membrana dell'epatocita.

Come è noto, il processo di formazione della bile include i seguenti processi di trasporto volatili:

• sequestro da epatociti di componenti biliari (acidi biliari, ioni organici e inorganici);
• trasferirli attraverso la membrana sinusoidale negli epatociti;
• Escrezione attraverso la membrana tubolare nel capillare della bile.

Il trasporto di componenti biliari dipende dal normale funzionamento di speciali portatori di proteine delle membrane sinusoidali e tubulari.

Al centro dello sviluppo della colestasi intraepatica vi sono le violazioni dei meccanismi di trasporto:

• violazione della sintesi delle proteine di trasporto o delle loro funzioni sotto l'influenza di fattori eziologici;
• violazione della permeabilità delle membrane degli epatociti e dei dotti biliari;
• violazione dell'integrità tubolare.

Con colestasi extraepatica, il ruolo principale appartiene alla violazione del deflusso della bile e aumento della pressione nei dotti biliari.

Come risultato di questi processi, si verifica la colestasi e i componenti della bile sono in grado di fluire eccessivamente nel sangue.

I cambiamenti di fluidità della membrana e l' attività di Na ⁺, K ⁺ -ATPasi possono essere accompagnati dallo sviluppo di colestasi. L'etinilestradiolo riduce la fluidità delle membrane plasmatiche sinusoidali. In un esperimento sui ratti, l'effetto dell'etinilestradiolo può essere prevenuto con la somministrazione di S-adenosilmetionina, un donatore del gruppo metilico, che influenza la fluidità delle membrane. L'endotossina Esherichia coli inibisce l'attività di Na ⁺, K ⁺ -ATPasi, apparentemente come etinilestradiolo.

L'integrità della membrana tubolare può essere compromessa dal danneggiamento dei microfilamenti (responsabile dei tagli di tono e tubuli) o delle giunzioni strette. La colestasi quando esposta alla falloidina è dovuta alla depolimerizzazione dei microfilamenti di actina. La cloropromazina influenza anche la polimerizzazione dell'actina. La citocalasina B e gli androgeni hanno un effetto dannoso sui microfilamenti, riducendo la capacità contrattile dei tubuli. Rottura delle giunzioni strette (sotto l'influenza degli estrogeni e falloidina) porta alla scomparsa della barriera discrezionalità tra gli epatociti e penetrazione diretta delle grandi molecole dal sangue nei tubuli, rigurgito biliari sostanze disciolte nel sangue. Va notato che lo stesso agente può influenzare diversi meccanismi di formazione della bile.

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Possibili meccanismi cellulari della colestasi

Composizione lipidica / fluidità delle membrane	Cambiamento
Na +, K + -ATPasi / altre proteine di trasporto	Inibito
Citoscheletro	Distrutto
Integrità di tubuli (membrane, giunzioni strette)	Violata

Il trasporto vescicolare dipende dai microtubuli, la cui integrità può essere disturbata dall'azione della colchicina e della clorpromazina. Con una insufficiente escrezione degli acidi biliari nei tubuli o fuoriuscita dai tubuli, la corrente biliare, dipendente dagli acidi biliari, viene interrotta . Ciò contribuisce anche alla violazione della circolazione enteroepatica degli acidi biliari. La ciclosporina A inibisce la proteina di trasporto ATP-dipendente per gli acidi biliari della membrana tubolare.

I cambiamenti nel flusso biliare sono osservati nella sconfitta dei dotti causati da infiammazione, distruzione dell'epitelio, ma questi cambiamenti sono secondari piuttosto che primari. Il ruolo dei disturbi del regolatore della conduzione transmembrana delle cellule epiteliali duttali nella fibrosi cistica richiede ulteriori studi. Alla colangite sclerosante primitiva, le mutazioni genetiche sono osservate non più spesso rispetto al gruppo di controllo.

Alcuni acidi biliari che si accumulano nella colestasi possono danneggiare le cellule e aumentare la colestasi. L'assunzione di acidi biliari meno tossici (taurusodoseoxycholic) ha un effetto protettivo. Esposizione di epatociti di ratto acidi biliari idrofobici (acido taurohenodezoksiholevoy), la formazione di radicali liberi dell'ossigeno nei mitocondri. Danni epatociti diminuisce quando si spostano le proteine di trasporto tubolari per acidi biliari nella membrana basolaterale, cambiando così epatociti polarità e direzione di trasporto degli acidi biliari, acidi biliari impedito l'accumulo nel citoplasma.

Pathomorphology colestasi

Alcuni cambiamenti sono causati direttamente dalla colestasi e dipendono dalla sua durata. I cambiamenti morfologici che caratterizzano alcune malattie accompagnate da colestasi sono riportati nei relativi capitoli.

Macroscopicamente il fegato con colestasi è ingrandito, verde, con un bordo arrotondato. Nelle fasi successive, i nodi sono visti sulla superficie.

In microscopia ottica non bilirubinostaz espresso in epatociti, cellule di Kupffer e tubuli zona 3 può essere rilevato "feathery" distrofia epatociti (causata. Apparentemente accumulo di acidi biliari), cellule schiumose circondate da gruppi di cellule mononucleate. Necrosi di epatociti, rigenerazione e iperplasia nodale sono espressi in minima parte.

Nei tratti portali della zona 1, la proliferazione dei duttuli viene rilevata a causa dell'influenza mitogenica degli acidi biliari. Gli epatociti vengono trasformati in cellule di dotti biliari e formano una membrana basale. Il riassorbimento dei componenti biliari da parte delle cellule del dotto può essere accompagnato dalla formazione di microliti.

Con l'ostruzione dei dotti biliari, i cambiamenti negli epatociti si sviluppano molto rapidamente. Segni di colestasi compaiono dopo 36 ore Inizialmente, si osserva proliferazione dei dotti biliari, successivamente si sviluppa la fibrosi delle porzioni portale. Circa 2 settimane dopo, il grado di alterazione del fegato non dipende più dalla durata della colestasi. I laghi gialli corrispondono a rotture di dotti biliari interlobulari.

Con la colangite batterica ascendente, vengono rilevati gruppi di leucociti polimorfonucleati nei dotti biliari, nonché nelle sinusoidi.

La fibrosi si sviluppa nella zona 1. Nella risoluzione della colestasi, la fibrosi subisce uno sviluppo inverso. Con l'espansione della fibrosi della zona 1 e la fusione delle aree di fibrosi delle zone adiacenti, la zona 3 si trova nell'anello del tessuto connettivo. La relazione tra le vene epatiche e portali nelle prime fasi della malattia non è cambiata, con la cirrosi biliare interrotta. La fibrosi periduttale continua può portare alla scomparsa irreversibile dei dotti biliari.

L'edema e l'infiammazione della zona 1 sono associati al reflusso gallico-linfatico e alla formazione di leucotrieni. I vitelli di Mallory possono anche formarsi qui. Negli epatociti periportali, la colorazione con orseina rivela una proteina legante il rame.

Gli antigeni HLA di classe I sono normalmente espressi sugli epatociti. I rapporti sull'espressione degli epatociti degli antigeni HLA di classe II sono contraddittori. Questi antigeni sono assenti sulla superficie degli epatociti nei bambini sani, ma vengono rilevati in alcuni pazienti con colangite sclerosante primaria e danno epatico autoimmune.

Con colestasi prolungata, si forma cirrosi biliare. I campi di tessuto fibroso nelle zone del portale si uniscono, portando ad una diminuzione delle dimensioni dei lobuli. La fibrosi ponte collega le porzioni portale e le aree centrali, si sviluppa la rigenerazione nodulare degli epatociti. Con l'ostruzione biliare, raramente si forma cirrosi vera. Con la compressione completa del dotto biliare comune con un tumore canceroso della testa del pancreas, i pazienti muoiono prima che la rigenerazione nodale si sviluppi. La cirrosi biliare associata all'ostruzione biliare parziale si forma con stenosi dei dotti biliari e colangite sclerosante primitiva.

Con la cirrosi biliare, il fegato è grande e più satura rispetto ad altre forme di cirrosi. Noduli sulla superficie del fegato sono chiaramente delineati (non hanno la forma di "falena mangiato"). Con la risoluzione della colestasi, la fibrosi delle zone del portale e l'accumulo di bile scompaiono lentamente.

Con la microscopia elettronica, i cambiamenti nei dotti biliari non sono specifici e includono dilatazione, edema, ispessimento e tortuosità, perdita di microvilli. Si osservano la vacuolizzazione dell'apparato di Golgi, l'ipertrofia del reticolo endoplasmatico, la proliferazione di lisosomi contenenti rame in combinazione con la proteina. Vescicole intorno ai tubuli contenenti la bile danno agli epatociti un aspetto "piumato" con microscopia ottica.

Tutti questi cambiamenti sono aspecifici e non dipendono dall'eziologia della colestasi.

Cambiamenti in altri organi con colestasi

La milza viene ingrandita e compattata a causa dell'iperplasia del sistema reticoloendoteliale e dell'aumento del numero di cellule mononucleate. In una fase avanzata della cirrosi, si sviluppa l'ipertensione portale.

Il contenuto dell'intestino è voluminoso e ha un aspetto audace. Con ostruzione totale dei dotti biliari si osserva lo scolorimento delle feci.

I reni sono edematosi, colorati con la bile. Nei tubuli distali e nei tubi di raccolta si trovano cilindri contenenti bilirubina. I cilindri possono essere abbondantemente infiltrati dalle cellule, l'epitelio tubulare viene distrutto. Edema espresso ed infiltrazione infiammatoria del tessuto connettivo. La formazione di cicatrici non è osservata.

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