Trattamento dell'osteoartrite: farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS)

Il primo NSAID ampiamente conosciuto era l'acido salicilico, sintetizzato per la prima volta nel 1874; presto è stato trovato per essere efficace nella febbre reumatica. Nel 1875, il salicilato di sodio fu usato per la prima volta per il trattamento della febbre reumatica. A metà degli anni ottanta del XIX secolo. Il salicilato di sodio è ampiamente usato come farmaco per il trattamento della febbre di varia origine (malaria, tifo), febbre reumatica, artrite reumatoide e gotta. Un giovane chimico, Felix Hoffman, che ha lavorato presso la Bayer Company in Germania, ha aggiunto un gruppo acetile all'acido salicilico per migliorare le sue proprietà organolettiche. Così, più di 100 anni fa, l'azienda «Bayer» prima rilasciato sul mercato farmaceutico farmaco aspirina e per questo acido acetilsalicilico giorno rimane uno dei migliori farmaci venduti nel mondo (più di 45 thous. Tonnellate all'anno).

L'indometacina che apparve nel mercato farmaceutico nel 1963 fu il prodotto di molti anni di ricerca di nuovi agenti anti-infiammatori. Subito dopo l'indometacina, furono creati farmaci come l'ibuprofene, il naprossene e altri.

Dopo più di un secolo dopo la sintesi di acido acetilsalicilico e 40 anni dopo l'introduzione del gruppo indometacina mercato farmaceutico di FANS rimane oggetto di interesse e molte controversie, soprattutto per quanto riguarda le azioni e gli effetti collaterali di meccanismi.

La prima pubblicazione che citato effetto negativo di acido acetilsalicilico sulla mucosa del tratto digestivo, è apparso nel 1938. Nel corso di una gastroscopia in pazienti che assumono aspirina sono stati trovati ad erosione e ulcere peptiche croniche .. Un po 'più tardi, sono stati descritti altri effetti collaterali di questo farmaco. L'uso efficace di aspirina in pazienti con artrite ha contribuito alla raccolta di fondi, non inferiore a sua performance, ma più sicuro, soprattutto in relazione al tratto digerente. Stati sviluppati farmaci come fenilbutazone, indometacina e fenamati. Tuttavia, tutti possiedono lo stesso acido acetilsalicilico, antipiretici, analgesica e anti-infiammatoria, causato effetti collaterali tipici di esso. Quando i vari gruppi chimici di farmaci hanno le stesse proprietà terapeutiche e sono caratterizzati dalla stessa gamma di effetti collaterali, è evidente che la loro attività è associata con uno stesso percorso biochimico.

Per diversi decenni, i farmacisti e biochimici hanno cercato il meccanismo d'azione dei FANS. Risolvere il problema sorto nel corso della ricerca prostaglandina - gruppo di composti biologicamente attivi rilasciati da tutti i tessuti tranne gli eritrociti e formate sotto l'azione dell'enzima cicloossigenasi (COX) mobilitare dall'acido arachidonico membrana cellulare. JR Vane e colleghi del Royal College of Surgeons hanno notato che il rilascio di prostaglandine da cellule polmonari cavia sensibilizzati è impedito da acido acetilsalicilico. Utilizzando il surnatante di omogenato di cellule danneggiate polmone di cavia come fonte di COX, JR Vane et al (1971) hanno trovato un'inibizione dose-dipendente della produzione di prostaglandine sotto l'azione di salicilico e acido acetilsalicilico e indometacina.

In ulteriori studi che hanno utilizzato diversi FANS, è stato riscontrato che non solo inibiscono la COX, ma la loro attività contro COX è correlata all'attività antinfiammatoria. L'oppressione della COX e, quindi, la soppressione della formazione di prostaglandine ha cominciato a essere considerata come un meccanismo unificato per l'azione dei FANS.

Così, l'analgesico ed anti-infiammatori azione dei FANS è dovuto alla inibizione dell'attività COX - un enzima chiave nel metabolismo dell'acido arachidonico. Il primo passo nella cascata infiammatoria è il rilascio di acidi grassi polinsaturi (incluso l'acido arachidonico) collegati da legame estereo con fosfolipidi glicerolo delle membrane cellulari, per azione della fosfolipasi A ₂ o C. Acido arachidonico libero è il substrato per PHN complesso sintetasi costituito dai centri attivi e COX perossidasi. COX converte l'acido arachidonico in Nrg ₂, che a sua volta viene convertito in PHN ₂ sotto l'azione della perossidasi. Pertanto, i FANS inibiscono la conversione dell'acido arachidonico in PGS ₂. Inoltre, l'acido arachidonico è il substrato per la 5- e 12-lipooxigenases catalizzano la conversione in acido leikotrieny e gidroksieikozatetraenoikovye biologicamente attivo. PG hanno proprietà pro-infiammatorie, aumentano la permeabilità delle pareti dei vasi e il rilascio della bradichinina.

L'accumulo di PG è correlato all'intensità dell'infiammazione e dell'iperalgesia. È noto che qualsiasi dolore periferico è associato ad un aumento della sensibilità dei neuroni specializzati - i nocicettori, creando un segnale riconosciuto come dolore. Un potente induttore di sensibilità al dolore è PG. Di per sé, non sono moderatori del dolore, sono solo in grado di aumentare la sensibilità dei non assorbenti a stimoli diversi. I GHG sembrano passare i nocicettori normali ("silenziosi") in uno stato in cui sono facilmente eccitati da qualsiasi fattore.

Di particolare interesse è la scoperta di due isoforme, COX-COX-1 e COX-2, che svolgono un ruolo diverso nella regolazione della sintesi PG. Sulla possibilità dell'esistenza di due forme di Cox sono stati primi a parlare dopo la pubblicazione Masferrer JL et al (1990) i risultati degli studi sugli effetti dei gas serra batteriche sintesi polisaccaride da monociti umani in vitro. Gli autori hanno mostrato che il desametasone bloccava un aumento della sintesi di PG sotto l'azione di un polisaccaride, ma non influiva sul suo livello basale. Inoltre, la produzione di dexametasone depressivo di PG è stata accompagnata dalla sintesi di una nuova COX. Due isoforme di COX sono state scoperte da biologi molecolari che hanno studiato la trasformazione neoplastica delle cellule embrionali di pollo. Hanno scoperto che la struttura della forma inducibile di COX differisce dalla forma costitutiva e viene codificata da altri geni.

Attività funzionale di COX-1 e COX-2

Funzione	Splendor 1	Splendore 2
Omeostatico / fisiologico	Citoprotezione Attivazione di piastrine Funzione renale Differenziazione dei macrofagi	Riproduzione di Funzione renale Rimodellamento del tessuto osseo Funzione del pancreas Tono vascolare Riparazione di tessuti
Patologico	Infiammazione	Infiammazione Dolore Febbre Violazione della proliferazione

COX-1 è un enzima costitutivo che è costantemente presente nelle cellule di vari organi e regola la sintesi di PG, che assicura la normale attività funzionale delle cellule. Il livello di attività di COX-1 rimane relativamente costante, mentre l'espressione di COX-2 aumenta a 80 volte con l'infiammazione. Tuttavia, vi è evidenza che COX-1 può anche svolgere un ruolo nell'infiammazione e COX-2 svolge un ruolo più complesso nella regolazione dei processi fisiologici e patologici nel corpo umano. Negli ultimi anni, è stato studiato il ruolo di COX-2 nello sviluppo non solo dell'infiammazione, ma anche di altri processi patofisiologici, principalmente trasformazione maligna delle cellule.

Nonostante il fatto che entrambe le isoforme di COX abbiano lo stesso peso molecolare (71 kD), solo il 60% dei loro amminoacidi sono omologhi. Hanno anche posizioni diverse nella cellula: COX-1 è principalmente nel citoplasma o nel reticolo endoplasmatico, mentre la COX-2 è localizzata perinucleare e nel reticolo endoplasmatico.

COX-2 provoca la sintesi di PG, che causa l'infiammazione, la mitogenesi, la proliferazione cellulare e la distruzione. I potenti induttori dell'attività della COX-2 sono IL-1, TNF, fattori di crescita epidermica e trombocitica e altri, cioè, quei fattori biologicamente attivi che svolgono un ruolo nello sviluppo dell'infiammazione.

Recentemente sono apparsi dati sul ruolo significativo della COX-2 nello sviluppo dell'iperalgesia. Secondo dati generalizzati, l'mRNA di COG-2 può essere indotto nel midollo spinale dopo lo sviluppo dell'infiammazione periferica. Secondo l'Istituto di reumatologia RAMS, con infiammazione periferica nel liquido cerebrospinale, aumenta il livello di PG altamente sensibile alla depressione di COX-2. Recenti studi hanno dimostrato che la COX-2 è un enzima naturale (costitutivo) che si esprime nel midollo spinale, pertanto la COX-2 induce tutte le aree di trasmissione del dolore: locale, spinale e centrale.

Pertanto, i risultati di studi recenti "cancellano" la chiara distinzione tra COX-1 e COX-2 come costitutiva e inducibile, così come enzimi fisiologici e patologici. Ovviamente, entrambe le isoforme in alcuni tessuti possono indurre infiammazione, mentre in altre possono mantenere la normale funzione delle cellule.

Secondo gli ultimi dati, potrebbe esserci un'altra isoforma - COX-3. Studio degli effetti di inibitori COX nei ratti di laboratorio con pleurite sperimentale entro 48 ore dopo l'iniezione irritante, gli inventori hanno scoperto che selettivi della COX-2 inibitori ed inibitori COX non selettivi (ad esempio indometacina) mostrano attività anti-infiammatoria nella risposta infiammatoria iniziale che coincide con l'espressione di Proteina COX-2. Tuttavia, dopo 6 ore, gli inibitori selettivi della COX-2 cessarono di agire, mentre gli inibitori non selettivi continuarono ad agire. A questo punto, l'espressione della proteina COX-2 non è stata osservata. Il più sorprendente è stato il fatto che dopo 48 ore, quando il processo infiammatorio è stato quasi completamente risolto, l'espressione di COX-2 è ricomparsa. Questa proteina COX-2 non ha indotto la sintesi di PGE- pro-infiammatoria ₂ da nessun esperimento ex vivo di acido arachidonico esogeno, né in vivo. Al contrario, al momento i prodotti osservati in vivo anti-PG (CHR ₂ e CHR ₂ ) e un rappresentante della famiglia del ciclopentenonico (ShsohuD ¹²¹⁴ PP ₂ ).

Inibizione di nuovi inibitori COX isoforma selettivi e non selettivi di COX-2 nell'intervallo tra 24 ore e 48 ore dopo la somministrazione dello stimolo determinato che l'infiammazione non risolto (come negli animali non trattati), e persistono. Secondo DA Willoughby e co-autori (2000), il fenomeno descritto è la terza isoforma di COX-COX-3, che a differenza dei primi due causa la formazione di prostanoidi anti-infiammatori.

È stato dimostrato che i FANS inibiscono l'attività di entrambe le isoforme di COX, ma la loro attività antinfiammatoria è associata alla depressione della COX-2.

Dopo aver studiato la struttura tridimensionale di COX-1 e COX-2, sembra che le isoforme differiscano l'una dall'altra principalmente dalla struttura della zona di legame con l'acido substrato-arachidonico. Area attiva COX-2 maggiore della COX-1 e ha una tasca interna secondario che svolge un ruolo importante, in quanto fornendo un agente farmacologico "coda", complementare alla tasca può ricevere il farmaco, quali dimensioni sono troppo grandi per il nucleo COX-1, ma la forma corrisponde al nucleo COX-2.

La maggior parte dei FANS inibiscono noti principalmente COX-1, il che spiega l'insorgenza di complicanze quali gastropatia, la funzione renale, l'aggregazione piastrinica, encefalopatia, gepatotoksichnostidr.

Gli effetti collaterali indotti dai FANS possono verificarsi ovunque venga prodotta la PG, più spesso nel sistema digestivo, nei reni, nel fegato, nel sangue. Negli anziani, qualche cambiamento (diminuzione della produzione di acido cloridrico nello motilità dello stomaco della parete dello stomaco e dell'intestino, e il flusso di sangue nelle sue cellule peso mucose, ridotto flusso plasmatico renale, filtrazione glomerulare, funzione tubolare; riduzione del volume totale di acqua nel corpo, abbassando i livelli di albumina plasma sanguigno, riduzione della gittata cardiaca) contribuiscono ad aumentare il rischio di sviluppare effetti collaterali dei FANS. Somministrazione simultanea di farmaci diversi gruppi (in particolare glucocorticoidi), presenza di malattie concomitanti ( malattie del sistema cardiovascolare, renale, fegato, asma bronchiale) anche aumentare il rischio di tossicità dei FANS.

I risultati degli studi indicano la comparsa di sintomi da parte del tubo digerente nel 30% delle persone che assumono FANS. Tra i pazienti anziani che assumono i FANS, l'incidenza di ospedalizzazione a causa dello sviluppo di ulcere peptiche è 4 volte superiore a quella in individui della stessa età che non si prendono i FANS. Secondo l'artrite, reumatismi, e invecchiamento Informazione Medica System (ARAMIS), y 733 1000 pazienti con osteoartrosi FANS prendere entro 1 anno, segnate da gravi complicazioni del tratto digestivo. Stati Uniti tra i pazienti con artrite reumatoide e l'osteoartrite registrati 16.500. Morti causate da FANS, la mortalità AIDS paragonabile e significativamente superiore a quello della mortalità da linfoma di Hodgkin, il cancro cervicale, il mieloma multiplo, o asma bronchiale. Archiviato una meta-analisi di 16 studi controllati ha trovato che il rischio relativo di insorgenza di eventi avversi gravi (quelli che portano alla ospedalizzazione o la morte) da parte del tubo digerente nei pazienti che assumono i FANS, era in Z volte superiore rispetto alla strada, non assumere i FANS. Secondo i risultati di questa meta-analisi, i fattori di rischio di eventi avversi gravi sono stati età superiore a 60 anni, la malattia del sistema digerente (gastriti, ulcera peptica) nella storia, il trattamento con corticosteroidi; Il più alto rischio di reazioni avverse dal sistema digestivo è stato notato nei primi tre mesi di trattamento.

Effetti avversi dei FANS

Gli effetti avversi del disturbo funzionale apparato digerente includono, esofagite, stenosi esofagea, gastrite, gastrica erosione della mucosa, ulcere, perforazione, sanguinamento gastrointestinale e la morte. Oltre agli effetti noti dei FANS sulla mucosa gastrica e ulcere duodenali, è sempre più evidente dello sviluppo di effetti collaterali sulla mucosa intestinale sia sottili e spessi. Descritto enteropatia indotta da NSAID, accompagnato dalla formazione di stenosi nel piccolo e grosso intestino, ulcere, perforazioni, villi atrofia della mucosa. SE Gabriel ed altri (1991) descrissero alterata permeabilità della parete intestinale in pazienti che assumono FANS.

Secondo studi endoscopici, i FANS possono causare erosione ed emorragia nello strato sottomucoso in qualsiasi parte del tubo digerente, ma più spesso nello stomaco nel reparto prepilorico e nell'antro. Nella maggior parte dei casi, le complicanze erosive e ulcerative della terapia con i FANS sono asintomatiche.

Recentemente, in una serie di studi è stato stabilito che solo l'inibizione della COX-1 non può spiegare il meccanismo della formazione di ulcere indotte da FANS. Importante è l'effetto dannoso diretto dei FANS sulle cellule della mucosa gastrica con danno mitocondriale e il disturbo della fosforilazione ossidativa, che a sua volta sconvolge i processi energetici nella cellula. È possibile che la formazione di ulcere richieda la presenza di due fattori: l'oppressione della COX-1 e il disturbo della fosforilazione ossidativa. Pertanto, probabilmente, flurbiprofen e nabumetone - farmaci che non violano la fosforilazione ossidativa, sono meglio tollerati rispetto ad altri FANS non selettivi.

Con l'uso continuato dei FANS, lo sviluppo degli effetti collaterali dipende dal dosaggio e dalla durata della terapia. L'ammissione di FANS per 3 mesi causa effetti collaterali da parte del tubo digerente nell'1-2% dei pazienti, durante l'anno - nel 2-5%.

Attualmente, viene discusso il possibile ruolo di Helicobacter pylori nello sviluppo degli effetti collaterali indotti dai FANS dal sistema digestivo. E 'noto che il 95% dei pazienti con ulcera duodenale peptica infettato da Helicobacter pylori, mentre nella maggior parte dei casi, gli effetti collaterali indotta da FANS sviluppano nella mucosa gastrica, dove l'infezione è del 60-80%. Inoltre, il meccanismo di danno alla mucosa del tratto digerente Helicobacter pylori non è associato alla sintesi di PG. Tuttavia, vi è evidenza che i FANS svolgono un ruolo nella recidiva delle ulcere, quindi i pazienti con una storia di ulcera peptica sono a rischio di sviluppare effetti indesiderati nella terapia dei FANS. Attualmente non è noto se l'eradicazione di Helicobacter / ry / ori riduca il rischio di effetti collaterali del sistema digerente nei pazienti trattati con FANS.

FANS può causare effetti collaterali nei reni inclusa insufficienza renale acuta / azotemia prerenale, vasocostrizione renale, nefrite interstiziale allergica, sindrome nefrosica, gipoaldosteronizm hyperkalemic / giporeninemichesky, ritenzione di sodio e acqua, e la resistenza al trattamento diuretico, iponatriemia. Tuttavia, studi epidemiologici indicano un basso rischio di sviluppare disfunzioni renali sotto l'influenza dei FANS.

Fattori di rischio per lo sviluppo di effetti collaterali dai reni in pazienti che assumono FANS.

• Presenza di patologia renale
• Diabete mellito
• Ipertensione arteriosa
• Insufficienza cardiaca congestizia
• Cirrosi epatica
• Riduzione del volume di sangue circolante (diuretici, sudorazione)

La nefrotossicità dei FANS si realizza con due meccanismi: oppressione della sintesi di PG e idiosincrasia dei FANS. In condizioni di normale perfusione, i reni non producono GHG, quindi non ci sono effetti collaterali quando si usano i FANS. La riduzione della perfusione renale (con CRF e CHF, disidratazione, malattie del fegato, in età avanzata) è accompagnata dalla produzione di PGE ₂ e PP ₂. Queste PG inducono la vasodilatazione locale per mantenere il flusso sanguigno glomerulare normale e stimolano anche diuresi, narice di sodio e rilascio di renina. Se un tale paziente assume FANS, ha ridotto la circolazione sanguigna renale e la filtrazione glomerulare, ha aumentato la secrezione di ormone antidiuretico, cloruro di sodio e ritenzione idrica, soppresso il rilascio di renina. Esiste uno stato di ipoallidosteronismo giporeninemico, probabilmente lo sviluppo di insufficienza renale acuta. Inibizione dei FANS La COX può anche portare a iperkaliemia, specialmente nei pazienti con malattie concomitanti, principalmente il diabete mellito, nonché a livellare gli effetti della terapia diuretica e antipertensiva.

Allergico nefrite interstiziale è una manifestazione di idiosincrasia ai FANS è accompagnata da febbre, rash e eosinofilia si verifica dopo 1-2 settimane dopo FANS nachalaterapii e subisce lo sviluppo inverso alla loro cancellazione. Altre manifestazioni di idiosincrasia dei FANS comprendono la nefrosi lipoide e la necrosi papillare.

Nonostante il fatto che l'epatotossicità sia una manifestazione rara dell'intolleranza ai FANS, l'incidenza di questo effetto collaterale varia con l'uso di diversi farmaci di questo gruppo. Così, danni al fegato quando riceve acido acetilsalicilico dipende dalla dose di farmaco e malattia - nel lupus eritematoso sistemico e artrite reumatoide giovanile epatotossicità sviluppa più frequentemente che in altre malattie. L'epatopatia causata dall'uso dell'acido acetilsalicilico, spesso si verifica asintomaticamente, raramente porta allo sviluppo dell'insufficienza epatica cronica e molto raramente - a un esito letale.

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Tipi di danni al fegato indotti da FANS

Hepatotsellyulyarnыy	Colestatica	Misto
Acido acetilsalicilico Diclofenac Ibuprofene	Benoxaprofen Naʙumeton	Sulindak Piroksikam Naproxene

Inoltre, c'erano dati sul danno al fegato con nimesulide.

La maggior parte dei pazienti che assumono questa classe di farmaci sono tra gli anziani che hanno bisogno di una costante prevenzione degli eventi cardiovascolari acuti. Sulla base dell'analisi 181,441 storie WA Ray et al (2002) hanno concluso che nonostante il blocco combinato COX-1 e COX-2, i FANS non selettivi non esercitano un'azione cardioprotettivo (in contrasto con aspirina a basso dosaggio), in modo che possono essere prescritti insieme all'acido acetilsalicilico. Quindi, i blocchi di ibuprofene l'effetto inibitorio di acido acetilsalicilico a basso dosaggio sul rilascio di trombossano e l'aggregazione piastrinica, e diclofenac lenta azione ha ritardato e gli effetti quindi simile combinazione con l'acido acetilsalicilico meglio. Allo stesso tempo, ha trovato che i coxib e paracetamolo non sono in concorrenza con acido acetilsalicilico a basse dosi contro la funzione di disaggregazione. Tuttavia, l'acido acetilsalicilico può peggiorare la tollerabilità dei FANS, come dimostrato nello studio CLASS. Pertanto, quando si scelgono i FANS per i pazienti che ricevono acido acetilsalicilico a basse dosi, è necessario tenere conto della natura della loro interazione.

FANS che causano effetti collaterali da parte del fegato

Molto raramente	Ibuprofene
	Indometacina
	Naproxene
	Oxaprozina
	Piroksikam
Raramente	Diclofenac
	Fenilbutazon
	Sulindak

Negli ultimi anni, è diventato urgente nell'interazione di FANS e farmaci antiipertensivi, nonché l'uso di FANS in pazienti con ipertensione arteriosa. È noto che in connessione con la soppressione di COX-1 necessaria per mantenere molte funzioni fisiologiche incluso il flusso sanguigno renale, FANS può neutralizzare l'effetto di molti farmaci antiipertensivi, specialmente con ACE inibitori e beta-bloccanti. Inoltre, l'effetto di specifici inibitori della COX-2 sul sistema cardiovascolare non è stato studiato adeguatamente. In uno studio comparativo, randomizzato, l'uso di celecoxib (200 mg / die) e rofecoxib (25 mg / die) in più di 800 pazienti con osteoartrosi sottoposti a terapia antipertensiva per l'ipertensione essenziale, A. Welton et al (2001) ha trovato che la pressione sanguigna sistolica esso è aumentato nel 17% dei pazienti trattati con rofecoxib e celecoxib prendendo 11%, e la pressione arteriosa diastolica - al 2,3 e 1,5%, rispettivamente. Dopo 6 settimane di trattamento in pazienti trattati con rofecoxib, la pressione arteriosa sistolica è aumentata in media di 2,5 mm Hg. Art. Rispetto a quello iniziale e nel gruppo di pazienti trattati con celecoxib, anche diminuito di 0,5 mm Hg. Art. Gli autori sono giunti alla conclusione circa la compatibilità dei coxib e farmaci antipertensivi, ma celecoxib tollerabilità era meglio - la sindrome di edema meno sviluppati e la destabilizzazione della pressione arteriosa. Quasi la metà dei pazienti in entrambi i gruppi di farmaci preparati numero diuretici ipotensivi, ACE inibitori, calcio antagonisti, bloccanti beta-adrenergici in monoterapia, i rimanenti pazienti in ciascun gruppo (48,5 e 44,9%, rispettivamente - celecoxib e rofecoxib) e terapia di combinazione più di un terzo (37,9 e 37,1%) in ciascun gruppo - acido acetilsalicilico a basse dosi. Pertanto, i risultati di questo studio indicano compatibilità di specifici inibitori COX-2 rofecoxib e celecoxib i vari farmaci antiipertensivi, o loro combinazioni, così come una combinazione con acido acetilsalicilico, in presenza del rischio di trombosi.

Oltre al PG mediato, i FANS hanno anche altri effetti che non sono associati a PG e COX. Tra questi - un impatto diretto su vari processi nelle cellule e nelle membrane cellulari. Pertanto, i FANS inibiscono l'attivazione e la chemiotassi dei granulociti neutrofili, riducono la produzione di radicali liberi dell'ossigeno in essi. Come sostanze lipofile, i FANS sono incorporati nel doppio strato lipidico delle membrane cellulari e, quindi, impediscono l'interazione tra proteine, inibiscono la trasmissione del segnale. Alcuni FANS in vitro inibiscono l'ingresso dei fagociti nella zona di infiammazione.

Insieme all'inibizione della sintesi di GH, ci sono dati su altri meccanismi di attività analgesica dei FANS. Essi comprendono: opioidnopodobnoe centrale azione antinocicettivo: blocco della NMDA-petseptorov (aumento dell'acido kinureninovoy sintesi), cambia conformazione e subunità G-proteina, l'inibizione dei segnali del dolore afferenti (neurokinins, acido glutammico), livelli elevati di 5-idrossitriptamina. L'esistenza del meccanismo di PG-indipendente da prove indirette dei dati dissociazione tra anti-infiammatori (COX-dipendente) e analgesici (antinocicettivi) effetti dei FANS.

Classificazione dei FANS

Un numero di FANS influenza la sintesi di proteoglicani da parte dei condrociti in vitro. JT Dinger e M. Parker (1997) hanno proposto la classificazione dei FANS sulla base del loro effetto in vitro sulla sintesi dei componenti della matrice della cartilagine nell'osteoartrite:

inibendo:

• indometacina,
• naprossene,
• ibuprofene,
• nimesulide,

neutro:

• piroksikam
• naʙumeton,

stimolante:

• tenidap,
• Aceclofenac.

Tuttavia, l'estrapolazione dei risultati di tali studi al corpo umano è discutibile. GJ Carrol e coautori (1992) hanno eseguito l'aspirazione mensile di fluido articolare dalle articolazioni del ginocchio in 20 pazienti con osteoartrosi che hanno assunto piroxicam e hanno trovato una leggera diminuzione della concentrazione di cheratina solfato. Nonostante il fatto che i risultati ottenuti possano indicare una diminuzione del catabolismo dei proteoglicani, come sottolineano gli autori, sono possibili altre interpretazioni.

I salicilati inibiscono l'attività della fosfolipasi C nei macrofagi. Alcuni FANS in vitro inibiscono la produzione di fattori reumatoidi, inibire l'adesione dei neutrofili alle cellule endoteliali e ridurre l'espressione L-selectina, inibendo così la migrazione dei granulociti nell'area infiammazione.

Un altro importante effetto biologico dei NSAID non correlato al GHG è l'effetto sul metabolismo dell'ossido nitrico. Pertanto, i FANS inibiscono la trascrizione NF-kV-dipendente, che porta al blocco della NO-sintasi inducibile. Ultimo indotta da citochine proinfiammatorie, produce grandi quantità di NO, con conseguente aumento segni di infiammazione -. Iperemia, aumento della permeabilità vascolare, ecc acido acetilsalicilico in dosi terapeutiche inibisce l'espressione di inducibile NO-sintasi e la successiva produzione di NO.

Pertanto, a seconda della natura del blocco della COX, i FANS sono suddivisi in inibitori COX selettivi e non selettivi. Gli inibitori selettivi di COX-2 hanno uno spettro più ridotto di effetti collaterali e una migliore tollerabilità. FANS selettività relativi per ciascun isomero viene definito come il rapporto di COX-2 / COX-1 e 1C è calcolato dall'indicatore ₅₀ del farmaco per entrambe le isoforme che esprime la concentrazione di farmaco che inibisce la sintesi PG del 50%. Il coefficiente di selettività inferiore a 1 indica la selettività relativa a COX-2, mentre il coefficiente superiore a 1 è la selettività relativa a COX-1.

Classificazione dei FANS in base alla loro capacità di bloccare selettivamente l'attività di COX-1 o COX-2

Inibitori selettivi di COX-1	Inibitori di COX-1 e COX-2	Inibitori selettivi di COX-2	Inibitori di COX-2 altamente selettivi
Acido acetilsalicilico a basse dosi	La maggior parte dei FANS	Meloxicam Naʙumeton Etodolac Nimesulide	Celecoxib Rofekoksiʙ Flosulide

Per determinare la selettività COX dei FANS, vengono utilizzati vari modelli sperimentali. Va notato che uno studi comparativi FANS diretta selettività ottenute in laboratori diversi non è possibile, poiché 1C indicatori ₅₀ e il rapporto di COX-2 / COX-1 è molto varia anche quando si utilizza la stessa metodologia. Questa variabilità può dipendere dal tipo di cellule usate come modello, come il preparato enzimatico, il tempo di incubazione con metodo FANS indurre contenuto proteico COX-2 nel terreno di coltura e altri. Così, ad esempio, nabumetone presenta proprietà COX-2 selettivi nel modello utilizzando murini enzimi membrane microsomiali, ma COX-2-selettività non è sufficiente per mostrare l'enzima umano in modelli cellulari o membrane microsomiali o cellule nel sangue umano ex vivo (Patrignani P. Et al., 1994).

Pertanto, per valutare più correttamente la selettività dei FANS, è necessario che i risultati siano confermati su diversi modelli. I più rivelatori furono gli studi che usavano i globuli umani. Sebbene il valore assoluto possa variare, l'ordine del rapporto COX-2 / COX-1 è generalmente lo stesso quando i composti vengono esaminati in diversi modi.

Gli inibitori della COX non selettivi non hanno perso la loro rilevanza a causa della loro elevata attività anti-infiammatoria, pronunciato effetto analgesico, ma il loro uso è associato ad una maggiore probabilità di sviluppare effetti collaterali.

Esistono diverse decine di FANS, simili per caratteristiche chimiche, farmacologiche e meccanismo d'azione.

Ad oggi, non c'è una chiara evidenza della superiorità di un FANS rispetto a un altro in termini di efficacia. Anche se, secondo lo studio multicentrico, i vantaggi del farmaco in questo gruppo sono rivelati, questo spesso non è confermato nella pratica clinica di routine. Tuttavia, è realistico valutare e confrontare la tollerabilità dei FANS. La sicurezza è la caratteristica principale con cui le droghe di questo gruppo differiscono.

In uno studio multicentrico, The LINK Study, è stato dimostrato che l'uso prolungato di indometacina provoca un aumento di 2 volte della perdita della cartilagine articolare rispetto al placebo. L'epatotossicità è più spesso osservata con il trattamento con diclofenac. La meningite asettica è una reazione secondaria rara ma grave all'assunzione di ibuprofene e sulindac. La cistite è una complicazione che si osserva con l'acido tiaprofenico; L'alveolite può essere indotta dal naprossene, l'indometacina causa sonnolenza. Cambiamenti nella formula del sangue, così come varie eruzioni cutanee possono verificarsi occasionalmente quando vengono presi tutti i FANS. Secondo N. Bateman (1994), tra i FANS non selettivi, ibuprofene e diclofenac sono i più sicuri, e quelli più tossici sono piroxicam e azaprasi. Tuttavia, D. Henry e co-autori (1996) hanno determinato che la tollerabilità dell'ibuprofene in dosi elevate non differiva da quella del naprossene e dell'indometacina. Allo stesso tempo, l'efficienza e la sicurezza dei derivati dell'acido propionico costituito la base per il rilascio di formulazioni OTC di questi farmaci (ibuprofene, ketoprofene e naproxene), che sono ampiamente usati per il sollievo del dolore di varie eziologie.

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Classificazione dei FANS per struttura chimica

I. Derivati di acidi
Acidi arilcarbossilici
A. Derivati dell'acido salicilico (salicilati)	B. Derivati dell'acido antranilico (fenammati)
Acido acetilsalicilico	Acido flufenamico
Diflunisal	Acido mifenamico
Trisalicilato	ACIDO MEKLOFENAMICO
Benorilat	Acido niflumico
Salicilato di sodio	Acido tossico
Acidi arilalcanoici
A. Derivati dell'acido arilacetico	B. Derivati dell'acido eteroaracetico
Diclofenac	Tolmetin
Fenclofenac	Zomepirac
Alclofenac	Kloperak
Fentiazac	Ketorolac
B. Derivati di indolo / acido indolacetico	D. Derivati dell'acido arilpropionico
Indometacina	Ibuprofene
Sulindak	Flurbiprofene
Etodolac	Ketoprofene
Acemetacina	Naproxene
	Fenoprofene
	Fenbufen
	Suprofen
	Indoprofen
	Acido tiaprofenico
	Pirprofen
Acidi di Enolik
A. Derivati del pirazolone dei pirazolidinedioni)	B. Oksikamy
Fenilbutazon	Piroksikam
Orologio Oxford	Sudoxicam
Azapropazone	Meloxicam
Feprazone	Feprazone
II. Derivati non acidi
Flurprokvazon	Proquazone
Flumizol	Tiaramid
Tinoridin	Bufexamac
Kolhitsin	Epirizol
Naʙumeton	Nimesulide
III. Preparazioni combinate
Diclofenac + misoprostolo
Phenylbutazone + desametasone e altri.

A causa dei gravi effetti collaterali dell'apparato digerente causate da FANS dipendono dalla dose del farmaco, prescrivere COX-selettivi paziente FANS con osteoartrosi per alleviare il dolore dovrebbe essere basso, vale a dire. E. "analgesico" dosaggio, che può essere aumentata a "anti-infiammatori ", Se il primo risultasse inefficace. I pazienti a rischio di FANS non selettivi COX, anche a basse dosi, devono essere prescritti in combinazione con gastroprotettori.

I 6 mesi controllati con placebo, studio clinico mucose (Misoprostol ulcera Complicazioni Outcomes Valutazione della sicurezza) aggiungendo analogo sintetico GHG Misoprostolo (800 ug / giorno) per FANS portato a una minore incidenza di gravi effetti collaterali dal sistema digestivo al 40% rispetto al placebo. Allo stesso tempo, nonostante il gran numero di pazienti esaminati (circa 9000 mila.), Riduzione a rischio di effetti collaterali misoprostol quasi raggiunto la significatività statistica (p = 0,049). Inoltre, l'uso di misoprostolo è stato associato ad altri effetti collaterali dose-correlati, in particolare con la diarrea. Misoprostol in una dose di 400 mg / die è meglio tollerata di 800 mcg / die, ma secondo fibrogastroskopii provoca effetto meno gastroprotettivi.

In alternativa al misoprostolo, è consigliabile utilizzare antagonisti del recettore H ₂ (ad esempio, famotidina) o bloccanti della pompa protonica (ad es. Omeprazolo). Entrambi i gruppi di farmaci hanno dimostrato efficacia nel trattamento e nella prevenzione delle ulcere indotte da FANS negli studi che utilizzano la fibrogastroscopia. Tuttavia, in normali dosi terapeutiche H ₂ antagonisti sono meno efficaci di misoprostol, omeprazole, mentre non era prestazioni inferiori nel trattamento delle ulcere da FANS indotta, distingue migliore tollerabilità e caratterizzato da un tasso di recidiva inferiore.

Il meloxicam è un inibitore selettivo di COX-2. La sicurezza di meloxicam in vivo e la sua efficacia in pazienti con osteoartrite è stata rilevata in numerose pubblicazioni.

Il compito principale di uno studio multicentrico, prospettico, in doppio cieco, randomizzato Meloxicam larga scala internazionale Safety Assessment Study (Melissa) è stato quello di indagare la tollerabilità di meloxicam (in Ucraina è registrato e utilizzato il farmaco Movalis società di produzione «Boehringer Ingelheim») in grandi gruppi relativamente non randomizzati di pazienti con e integrare i dati ottenuti altri studi in contesti più limitati (Hawkey C. Et al., 1998). Come comparatore, è stato scelto il diclofenac, un farmaco con un livello relativamente basso di tossicità rispetto al tratto digestivo. Secondo gli studi Distel M. Et al (1996) e J. Hosie ed altri (1996), la dose di meloxicam è di 7,5 mg / die è stato raccomandato di utilizzare un breve corso durante esacerbazione dei sintomi dell'osteoartrite. Lo studio ha incluso 10.051 pazienti con osteoartrosi che sono stati divisi in tre gruppi a seconda del trattamento ricevuto (Meloxicam - 7,5 mg / die, la forma di dosaggio di diclofenac con rilascio modificato di principio attivo - 100 mg / die o placebo per 28 giorni) . Nel gruppo trattato con meloxicam, risultati significativamente meno effetti collaterali del sistema digestivo rispetto ai pazienti trattati con diclofenac (Fig. 99). Il gruppo meloxicam a 5, e nel gruppo di diclofenac in 7 pazienti hanno avuto gravi effetti collaterali (azione ulcerogenica ulcera perforazione, sanguinamento gastrointestinale) (p> 0,05). Endoscopica in 4 pazienti trattati con diclofenac, vengono rilevate complicanze dell'ulcera, mentre quelli non identificati nel gruppo meloxicam. Nel gruppo di durata totale meloxicam di ospedalizzazione a causa di eventi avversi era di 5 giorni, mentre nel gruppo di diclofenac - 121 giorni. Tra rifiutare i trattamenti in relazione ai pazienti 254 (5,48%) ha preso meloxicam e 373 pazienti (7,96%) - diclofenac (p <0.001). Gli effetti collaterali del tratto digestivo sono stati la causa del fallimento dei pazienti di continuare il trattamento in 3,02% dei casi nel gruppo di meloxicam e 6,14% del gruppo diclofenac (p <0.001). Tuttavia, un numero significativamente maggiore di pazienti trattati con meloxicam, rifiutato ulteriore trattamento a causa della sua scarsa efficienza (80 4635 nel gruppo 49 di meloxicam e diclofenac nel 4688 gruppo, p <0,01). Nel gruppo dei pazienti trattati con diclofenac, anche notato un netto miglioramento sul dolore VAS rispetto al gruppo meloxicam. Pertanto, i risultati dimostrano che il meloxicam significativamente migliore tollerabilità rispetto ad altri FANS, inclusi diclofenac, che possono essere causati da COX-2 selettività nonché altri fattori (ad esempio, dose).

La meta-analisi di 10 studi comparativi randomizzati sull'efficacia e / o la tollerabilità di meloxicam in dosi di 7,5 mg / die e 15 mg / die e il FANS riferimento (piroxicam - 20 mg / die, diclofenac - 100 mg / d, naprossene - 750 mg / die) Ha dimostrato che prima ha causato significativamente meno effetti collaterali rispetto ai FANS referenziali (rapporto relativo - OS - 0,64, 95% CI 0,59-0,69) (Schoenfeld P., 1999). In particolare, i pazienti trattati con meloxicam, raramente menzionati azione ulcerogenica, ulcera perforazione e sanguinamento gastrointestinale (OS = 0,52,95% CI 0,28-0,96), raramente rifiutato ulteriore trattamento in relazione allo sviluppo delle effetti collaterali (OC = 0,59, IC 95% 0,52-0,67), nonché meno lamentato di dispepsia (OC = 0,73,95% CI 0,64-0,84).

La nimesulide è un FANS che differisce chimicamente dagli altri membri di questa classe in assenza di proprietà acide. Nimesulide è un rappresentante di un gruppo relativamente nuovo di derivati sulfonanilide (Bennett A., 1996). È interessante notare che inizialmente nimesulide è stato caratterizzato come un debole inibitore della COX, che è stato trovato in vari studi in vitro. Si è ipotizzato che per il nimesulide il meccanismo "non-staglandin" sia più importante. Secondo JR Vane e RM Boning (1996), la selettività della nimesulide, determinata in vitro usando un sistema di cellule intatte, è 0,1.

Farmacocinetica dovute non solo per la sua selettività per COX-2, ma con la caratteristica della sua struttura chimica (al contrario di altri FANS, nimesulide ha deboli proprietà acide) e il tempo di emivita (y nimesulide - 1,5-5 ore a piroxicam - circa 2 giorni).

Il blocco dell'enzima fosfodiesterasi IV causa anche altri effetti positivi della nimesulide:

• oppressione della produzione di radicali liberi dell'ossigeno,
• blocco delle metalloproteasi (stromelysin (proteoglycanase) e collagenasi)
• effetto antistaminico.

I risultati di numerosi studi indicano l'elevata efficacia e sicurezza di nimesulide in pazienti con osteoartrosi. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo P. Blardi et al (1991) ha studiato l'efficacia di nimesulide in 40 pazienti affetti da "osteoartrite diverse localizzazioni" nimesulide e ha trovato vantaggio nel ridurre la gravità del dolore alle articolazioni e rigidità mattutina. In un altro studio con design simile RL Dreiser et al (1991) ha trovato un significativo vantaggio di nimesulide rispetto al placebo nel trattamento di 60 pazienti con osteoartrosi del ginocchio per 2 settimane a seconda del dolore e API VAS Lequesne, l'incidenza di effetti collaterali nel gruppo di pazienti , che ha ricevuto il farmaco, non ha superato quello del gruppo placebo.

Nella tabella. I risultati di studi controllati che confrontano l'efficacia e la sicurezza di nimesulide con i FANS di riferimento sono riassunti. La durata del trattamento in questi studi variava da 3 settimane a 6 mesi, nimesulide e di riferimento farmaci somministrati a dosi terapeutiche, tranne per studio condotto V. Fossaluzza et al (1989), in cui la dose giornaliera di naproxene (500 mg) era chiaramente insufficiente.

Celecoxib è il primo rappresentante di un gruppo di coxib - inibitori specifici della COX-2. Il farmaco soddisfa tutti i criteri di un COX-2 FANS specifici - inibisce COX-2 in vitro e in vivo, presenta antinfiammatoria e analgesica attività nell'uomo, la dose richiesta per inibire la sintesi PG nello stomaco e l'aggregazione piastrinica alterata in vivo, molte volte superiore terapeutico. Per l'inibizione di COX-1 dovrebbero celecoxib concentrazione 375 volte superiore a quella per la soppressione di COX-2.

Uno dei primi grandi studi comparativi di efficacia di celecoxib (Ucraina ha registrato il farmaco Celebrex, che è promosso congiuntamente dalla società «Pfizen» e «Pharmacia Corp.») è stato uno studio condotto da L. Simon et al (1999), in cui erano 1149 pazienti con osteoartrosi distribuito in diversi gruppi: celecoxib a 100, 200 e 400 mg 2 volte al giorno (240.235 e 218 pazienti, rispettivamente), naprossene 500 mg 2 volte al giorno (225 pazienti) e placebo (213 pazienti). L'efficacia di entrambi i farmaci era significativamente più alta rispetto al placebo. La frequenza rilevata mediante endoscopia ulcere mucosa delle membrane del tratto digestivo del gruppo placebo era del 4%, non era differente da quella dei pazienti trattati con celecoxib (100 mg, 2 volte al giorno - 6%; 200 mg 2 volte al giorno - 4% , in una dose di 400 mg due volte al giorno - 6%, p> 0,05 in tutti i casi). La frequenza delle lesioni del tubo digerente nei pazienti trattati con naproxene era significativamente più alto - 26% (p <0,001 rispetto al placebo e tutte le dosi di celecoxib).

Il CLASSE ( di The Celecoxib a lungo termine lo studio Arthritis Safety) - uno studio multicentrico (386 siti) controllato, in doppio cieco, randomizzato di tollerabilità di celecoxib in 8059 pazienti con osteoartrite e l'artrite reumatoide. Il farmaco in studio è stato somministrato alla dose di 400 mg di 2 o 4 volte al giorno, vale a dire, ad una dose a 2 o 4 volte superiore al consentito dalla FDA per i pazienti con artrite reumatoide e l'osteoartrite, mentre i farmaci di riferimento somministrati in dosi terapeutiche: .. Ibuprofene dose 800 mg 3 volte al giorno e diclofenac alla dose di 75 mg 2 volte al giorno. Inoltre, per la prevenzione di eventi cardiovascolari acuti, l'ammissione di acido acetilsalicilico in una dose inferiore a 325 mg / die. I risultati suggeriscono che l'incidenza degli effetti avversi dal tratto gastrointestinale superiore utilizzando il celecoxib in una dose 2-4 volte superiore al massimo terapeutico, per 6 mesi meno rispetto a quando i farmaci di confronto (ibuprofene e diclofenac) in dosi terapeutiche standard. I pazienti che assumono i FANS erano significativamente più probabile che celecoxib nel trattamento, ha osservato lo sviluppo di ulcere sintomatiche del tratto gastrointestinale superiore e le sue complicanze (perforazione, stenosi, sanguinamento) - nel gruppo celecoxib la frequenza di questi eventi avversi è stata del 2,08%, nel gruppo di farmaci di confronto - 3,54% (p = 0,02). In un'analisi statistica più dettagliata rivelato differenze significative nell'incidenza di complicanze di ulcere gastriche e duodenali tra i gruppi di studio (0,76 e 1,45%, rispettivamente, p = 0,09). Secondo gli autori, è stato associato con la parte di ricezione dei pazienti (> 20%) di acido acetilsalicilico - tra questo paziente popolazione incidenza delle complicazioni di ulcere peptiche nei gruppi celecoxib e farmaci di confronto erano rispettivamente 2,01 e 2,12% (p = 0,92) , la frequenza delle ulcere sintomatiche e le loro complicanze - rispettivamente 4,7 e 6% (p = 0,49). Allo stesso tempo, in pazienti che non assumono aspirina è stato rilevato differenze statisticamente significative tra l'incidenza di complicanze pepticheskihyazv gruppi Celecoxib (0,44%) e FANS (1,27%, p = 0,04), e la frequenza delle ulcere sintomatiche e le loro complicanze (1,4 e 2,91%, rispettivamente, p = 0,02). Tuttavia, l'incidenza di effetti collaterali del sistema cardiovascolare e dei gruppi celecoxib FANS era lo stesso indipendentemente dell'acido acetilsalicilico. Così, secondo gli studi della classe a celecoxib a dosi superiori a quella terapeutica, caratterizzata da una minore incidenza di ulcera sintomatico tratto gastrointestinale superiore rispetto ai FANS in dosi standard. La terapia concomitante di acido acetilsalicilico a basse dosi ha portato a un deterioramento della tollerabilità celecoxib nei pazienti con osteoartrosi ed artrite reumatoide.

Dato che celecoxib non inibisce COX-1 e quindi, a differenza FANS non selettivi alcun effetto sull'aggregazione piastrinica, recentemente ampiamente discute l'eventuale aumento della frequenza di eventi cardiovascolari, a causa ipercoagulazione (infarktmiokarda, ictus), precedentemente descritto in pazienti che assumono un altro inibitore specifico di COX-2 - rofecoxib. Tuttavia, quando l'analisi del database, che ha incluso più di 13 000 pazienti trattati con celecoxib, ed i risultati dello studio CLASS in pazienti con OA e RA non hanno rivelato aumento della frequenza di queste complicanze.

Lo scopo di un altro in doppio cieco, controllato con placebo, studio randomizzato è stato quello di confrontare l'efficacia e la tollerabilità di celecoxib in una dose di 200 mg / die e diclofenac alla dose di 150 mg / die in 600 pazienti con OA del ginocchio. La dinamica dei criteri di efficacia primaria (VASH e WOMAC) sullo sfondo della terapia con celecoxib e diclofenac per 6 settimane è stata più pronunciata rispetto al gruppo placebo. Allo stesso tempo, non c'era alcuna differenza statisticamente significativa nell'efficacia tra coloro che ricevevano la celebrbrex e il diclofenac. Nel 51% dei pazienti sono stati osservati effetti indesiderati (nel gruppo placebo - nel 50%, nel gruppo celecoxib - nel 50% e nel gruppo diclofenac - nel 54% dei casi).

La comparsa di edema periferico, flatulenza, e mialgia erano più frequenti nel gruppo di celecoxib e diclofenac rispetto al gruppo placebo: Altri effetti indesiderati si sono verificati con uguale frequenza nei pazienti trattati con celecoxib e placebo. Nei pazienti trattati con diclofenac, il più delle volte nel gruppo celecoxib e placebo è stato registrato effetti collaterali dell'apparato digerente (25, 19 e 18%, rispettivamente), tra i quali - dispepsia, diarrea, dolori addominali, nausea e costipazione. Inoltre, nel gruppo diclofenac è stato osservato un aumento statisticamente significativo del livello delle transaminasi epatiche, della creatinina sierica e una diminuzione della concentrazione di emoglobina rispetto al placebo. Nel gruppo celecoxib, non sono stati identificati tali fenomeni. Si può concludere che l'efficacia di celecoxib 200 mg / die nel ridurre i sintomi dell'osteoartrite del ginocchio è equivalente a quella di diclofenac alla dose di 150 mg / die, ma quest'ultimo è superiore per la sicurezza e la tollerabilità celecoxib.

I risultati di recenti studi indicano il coinvolgimento di COX-2 in fase di sviluppo renale normale durante l'embriogenesi e mantenere l'equilibrio elettrolitico, richiedono uno studio più approfondito della nefrologia e gli effetti collaterali cardiovascolari di celecoxib. Inoltre, la riduzione dei dati di altri specifici inibitore COX-2 rofecoxib effetto antipertensivo di enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e aumento dose-dipendente della pressione sanguigna e sviluppo di edema periferico. E 'quindi particolarmente grande interesse sono i dati A. Whelton et al (2000), che ha analizzato i risultati di 50 studi clinici che hanno coinvolto più di 13.000 pazienti, circa 5.000 dei quali hanno ricevuto celecoxib non meno di 2 anni.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati edema periferico (2,1%), ipertensione arteriosa (0,8%), ma il loro sviluppo non dipendeva dalla dose e dalla durata del trattamento. In generale, la frequenza di edema periferico nei pazienti trattati con celecoxib non differiva da quella nei pazienti trattati con placebo ed era inferiore a quella dei FANS non selettivi. Sviluppo di edema non ha portato ad un aumento del peso corporeo o aumento della pressione sanguigna in tutto il gruppo, e nei pazienti con fattori di rischio per le complicanze dei pazienti, per esempio nei pazienti trattati con la terapia diuretica. Non sono state osservate interazioni farmacologiche negative di celecoxib con beta-bloccanti adrenergici, calcio-antagonisti, ACE-inibitori e diuretici. Tutti questi dati suggeriscono fortemente che celecoxib non solo ha un profilo di sicurezza favorevole rispetto al tratto digerente, ma anche ben tollerato dai pazienti con un alto rischio di danni e malattie del sistema cardiovascolare renale indotta da FANS. Così, il nefrologico di sviluppo e gli effetti collaterali cardiovascolari non è specifica classe s'intende la proprietà di inibitori COX-2 e, probabilmente per l'idiosincrasia di rofecoxib o dei suoi metaboliti.

Analisi preliminare ha mostrato vantaggi farmacoeconomici celecoxib rispetto ai FANS non selettivi in pazienti a rischio di sviluppo gravi complicanze FANS indotte nel tratto gastrointestinale basate sulla prevenzione del loro costo (uso di misoprostol o omeprazolo). Ad esempio, nei pazienti con AR senza il rischio di sviluppare la gastropatia da FANS, l'incidenza di queste complicanze è dello 0,4%. Supponendo che celecoxib riduca l'incidenza di questa complicanza del 50%, una complicazione sarà evitata in solo 1 su ogni 500 pazienti. Allo stesso tempo, nei pazienti anziani con un rischio del 5% di complicazioni indotte da FANS, il trattamento con celecoxib può impedire il loro sviluppo in 1 su 40 pazienti. Questo è servito come base per l'inclusione degli inibitori della COX-2 (e principalmente celecoxib) nello standard di terapia OA negli Stati Uniti (ACR, 2000).

Lo scopo del nostro studio era di ottimizzare la qualità del trattamento basato sull'inclusione nel complesso di trattamento farmacologico dell'inibitore OA-COX-2 celecoxib e di studiarne l'effetto sulla qualità della vita dei pazienti.

Sono stati esaminati 15 pazienti con OA di età compresa tra 49 e 65 anni, la durata media della malattia è stata di 5,0 + 2,3 anni. Un criterio obbligatorio per l'inclusione nello studio era la presenza di articolazioni del ginocchio. In 10 pazienti con OA, è stato diagnosticato un II stadio radiografico, in 5 pazienti - III. Il periodo di lavaggio per i FANS era di almeno 7 giorni prima dell'inizio dello studio. I pazienti con OA hanno ricevuto celecoxib alla dose di 200 mg / die per 3 mesi.

Per determinare l'efficacia della terapia nei pazienti con osteoartrite, sono stati valutati l'indice di Leken, il dolore alla VAS, il successo del trattamento secondo il parere del paziente e del medico. Tutti i pazienti con osteoartrite prima e dopo un ciclo di terapia eseguite articolazioni del ginocchio ecografia sull'unità SONOLINE Omnia (Siemens) Linea sensore 7,5L70 (frequenza 7.5 MHz) «orto» modalità nei piani longitudinali e trasversali. Durante ecografia eseguita la valutazione stratificato della capsula articolare e la sua membrana sinoviale e liquido sinoviale della cartilagine ialina, epifisi dell'osso e dei tessuti periarticolari.

La qualità della vita è stata valutata utilizzando il questionario SF-36.

Nei pazienti con OA sullo sfondo della terapia con celecoxib, la gravità del dolore da VAS è diminuita del 54%, l'indice di Leken del 51%. I pazienti hanno valutato l'efficacia del trattamento con celecoxib come molto buona e buona (rispettivamente 9 e 6 persone).

Secondo l'analisi delle scale SF-36, l'effetto della malattia sullo stato emotivo, sulle funzioni fisiche e sulla salute mentale dei pazienti non è molto significativo. Sono stati notati un gran numero di risposte positive al trattamento.

La tollerabilità del trattamento è valutata come buona e molto buona sia dal medico che dai pazienti. La nausea è stata osservata in 1 paziente, 2 - dolore nella regione epigastrica e nel quadrante superiore destro, in 1 - riduzione dell'acuità visiva (non ci sono stati cambiamenti oggettivi nell'esame dell'oculista).

Tutti gli effetti collaterali sono scomparsi da soli e non hanno richiesto la cancellazione o la riduzione della dose del farmaco.

Nell'85% dei pazienti con osteoartrite, lo schema proposto di terapia ha permesso di arrestare completamente il dolore e la sinovite precedentemente annotata (secondo l'esame clinico, l'ecografia) non è stata trovata in nessuno dei pazienti.

Sotto l'influenza di una terapia complessa, la maggior parte degli indicatori della qualità della vita e in particolare l'attività quotidiana e lo stato emotivo sono migliorati significativamente nei pazienti.

Un altro rappresentante del gruppo coxib è il rofecoxib. L'efficacia del rofecoxib nei pazienti con osteoartrosi (alla dose di 12,5 mg / die e 25 mg / die), artrite reumatoide (25 mg / die) e dolore sindrome in parte bassa della schiena (25 mg / die) è stata installata una serie di studi clinici. Secondo in doppio cieco, controllato con placebo studio comparativo, randomizzato applicando celecoxib 200 mg / die (63 pazienti con osteoartrosi del ginocchio) e rofecoxib 25 mg / die (59 pazienti con osteoartrosi del ginocchio), dopo 6 settimane di trattamento, differenze statisticamente significative nelle dinamiche positive di criteri chiave di performance in pazienti trattati con celecoxib e rofecoxib sono stati trovati (p> 0.55), mentre cambiamenti degli indici erano significativamente superiori nel gruppo placebo (p <0.05). Il numero totale di eventi avversi nel gruppo celecoxib e rofecoxib era lo stesso, ma nei primi effetti collaterali molto meno marcati dal tubo digerente, indicando una migliore tollerabilità rispetto al celecoxib rofecoxib nelle dosi sperimentali.

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