Studi genetici: indicazioni, metodi

Negli ultimi anni è stato rintracciato un aumento della percentuale di malattie ereditarie nella struttura generale delle malattie. A questo proposito, il ruolo della ricerca genetica nella medicina pratica è in aumento. Senza la conoscenza della genetica medica, è impossibile diagnosticare, trattare e prevenire efficacemente malattie ereditarie e congenite.

La predisposizione ereditaria è probabilmente inerente a quasi tutte le malattie, ma il suo grado varia considerevolmente. Se consideriamo il ruolo dei fattori ereditari nel verificarsi di varie malattie, possiamo distinguere i seguenti gruppi di essi.

• Malattie, la cui origine è completamente determinata da fattori genetici (esposizione a un gene patologico); Questo gruppo comprende malattie monogeniche, la cui eredità è soggetta alle regole di base delle leggi di Mendel (malattie mendelirovannye), e l'impatto dell'ambiente esterno può influenzare solo l'intensità di certe manifestazioni del processo patologico (sui suoi sintomi).
• Malattie, il cui verificarsi è determinato principalmente dall'influenza dell'ambiente esterno (infezioni, lesioni, ecc.); l'ereditarietà può solo influenzare alcune caratteristiche quantitative della reazione del corpo, determinare le peculiarità del processo patologico.
• Malattie in cui l'ereditarietà è un fattore causale, ma certe manifestazioni dell'ambiente esterno sono necessarie per la sua manifestazione, la loro eredità non è soggetta alle leggi di Mendel (malattie non mestruate); Sono chiamati multi-torico.

Malattie ereditarie

Lo sviluppo di ogni individuo è il risultato dell'interazione di fattori genetici e ambientali. Un insieme di geni umani viene stabilito durante la fecondazione e quindi, insieme ai fattori ambientali, determina le caratteristiche dello sviluppo. Il corpo dei geni nel corpo è chiamato il genoma. Il genoma nel suo complesso è molto stabile, ma sotto l'influenza del cambiamento delle condizioni ambientali possono esserci dei cambiamenti in esso - mutazioni.

Le unità di base dell'ereditarietà sono i geni (parti della molecola del DNA). Il meccanismo di trasmissione delle informazioni ereditarie si basa sulla capacità del DNA di auto-duplicazione (replicazione). Il DNA contiene il codice genetico (un sistema per registrare informazioni sulla posizione degli amminoacidi nelle proteine utilizzando la sequenza della disposizione dei nucleotidi nel DNA e nell'RNA messaggero), che determina lo sviluppo e il metabolismo delle cellule. I geni si trovano nei cromosomi, gli elementi strutturali del nucleo cellulare, contenenti il DNA. Il posto occupato da un gene è chiamato locus. Malattie monogeniche - malattie monolocali, poligeniche (multifattoriali) - multilocus.

I cromosomi (strutture a forma di bastoncello visibili in un microscopio ottico nei nuclei delle cellule) sono costituiti da molte migliaia di geni. Nell'uomo, ogni cellula somatica, cioè non sessuale, contiene 46 cromosomi, rappresentati da 23 coppie. Una delle coppie - i cromosomi sessuali (X e Y) - determina il sesso dell'individuo. Nei nuclei delle cellule somatiche nelle donne ci sono due cromosomi X, negli uomini - un cromosoma X e un cromosoma Y. I cromosomi sessuali degli uomini sono eterologhi: il cromosoma X è più grande, contiene molti geni responsabili della determinazione del sesso e di altri segni del corpo; Il cromosoma Y è piccolo, ha una forma diversa dal cromosoma X e trasporta principalmente i geni che determinano il sesso maschile. Le cellule contengono 22 coppie di autosomi. I cromosomi autosomici umani sono divisi in 7 gruppi: A (1, 2, 3 coppie di cromosomi), B (4, 5 coppie), C (6, 7, 8, 9, 10,, 11, 12 coppie, così come il cromosoma X, simile per dimensioni ai cromosomi 6 e 7), D (13, 14, 15 coppie), E (16, 17, 18 coppie ), F (19 °, 20 ° coppia), G (21 °, 22 ° coppia e cromosoma Y).

I geni sono localizzati lungo i cromosomi in modo lineare e ciascun gene occupa un luogo strettamente definito (locus). I geni che occupano loci omologhi sono chiamati allelici. Ogni persona ha due alleli dello stesso gene: uno per ciascun cromosoma di ciascuna coppia, con l'eccezione della maggior parte dei geni sui cromosomi X e Y negli uomini. Nei casi in cui gli stessi alleli sono presenti nelle regioni omologhe del cromosoma, parlano di omozigosità e, quando contengono alleli diversi dello stesso gene, è consuetudine parlare di eterozigosità per questo gene. Se un gene (allele) esercita il suo effetto, essendo presente solo in un cromosoma, è chiamato dominante. Il gene recessivo si manifesta solo se è presente in entrambi i membri della coppia cromosomica (o in un singolo cromosoma X in uomini o donne con il genotipo X0). Un gene (e il suo tratto corrispondente) è chiamato X-linked se si trova sul cromosoma X. Tutti gli altri geni sono chiamati autosomici.

Distinguere tra ereditarietà dominante e recessiva. Nel caso dell'ereditarietà dominante, il tratto si manifesta in entrambi gli stati omozigoti ed eterozigoti. Nel caso dell'ereditarietà recessiva, le manifestazioni fenotipiche (un insieme di caratteristiche esterne e interne del corpo) sono osservate solo nello stato omozigote, mentre sono assenti con l'eterozigosi. È anche possibile una modalità ereditaria dominante o recessiva legata al sesso; in questo modo vengono ereditati i tratti associati ai geni localizzati sui cromosomi sessuali.

Quando le malattie ereditarie dominanti di solito colpiscono diverse generazioni della stessa famiglia. Con l'ereditarietà recessiva, uno stato portatore eterozigote latente del gene mutante può esistere per lungo tempo nella famiglia, e quindi i bambini malati possono nascere da genitori sani o anche in famiglie che non hanno avuto la malattia per diverse generazioni.

Le malattie ereditarie sono basate su mutazioni geniche. La comprensione delle mutazioni è impossibile senza una moderna comprensione del termine "gene". Attualmente, il genoma è considerato come un costrutto simbiotico multigenomico costituito da elementi obbligati e facoltativi. La base di elementi obbligati è costituita da loci strutturali (geni), il cui numero e posizione nel genoma sono abbastanza costanti. I geni strutturali rappresentano circa il 10-15% del genoma. Il termine "gene" include la regione trascritta: esoni (la regione codificante effettiva) e introni (una regione non codificante che separa gli esoni); e sequenze fiancheggianti - leader, che precede l'inizio del gene, e coda regione non tradotta. Gli elementi facoltativi (85-90% dell'intero genoma) sono DNA che non porta informazioni sulla sequenza aminoacidica delle proteine e non è strettamente necessario. Questo DNA può partecipare alla regolazione dell'espressione genica, svolgere funzioni strutturali, aumentare l'accuratezza dell'accoppiamento e della ricombinazione omologhi e contribuire alla riuscita replicazione del DNA. La partecipazione di elementi elettivi nella trasmissione ereditaria dei caratteri e la formazione della variabilità mutazionale è ora dimostrata. Una struttura così complessa del genoma determina la diversità delle mutazioni geniche.

Nel senso più ampio, la mutazione è un cambiamento stabile ereditato nel DNA. Le mutazioni possono essere accompagnate da cambiamenti nella struttura dei cromosomi che sono visibili durante la microscopia: delezione - perdita di una porzione di un cromosoma; duplicazione - raddoppiamento della regione cromosomica, inserimento (inversione) - rottura della regione cromosomica, sua rotazione di 180 ° e attaccamento al punto di rottura; traslocazione - separazione di una parte di un cromosoma e il suo attaccamento a un altro. Tali mutazioni hanno il più grande effetto dannoso. In altri casi, le mutazioni possono comportare la sostituzione di uno dei nucleotidi purinici o pirimidinici di un singolo gene (mutazioni puntiformi). Queste mutazioni includono: mutazioni missenso (mutazioni con un cambiamento di significato) - sostituzione di nucleotidi in codoni con manifestazioni fenotipiche; mutazioni senza senso (senza significato) - sostituzioni nucleotidiche alle quali si formano i codoni di terminazione, come risultato, la sintesi della proteina codificata dal gene è terminata prematuramente; le mutazioni splicing sono sostituzioni di nucleotidi alla giunzione di esoni e introni, che porta alla sintesi di molecole proteiche estese.

Relativamente recentemente, è stata identificata una nuova classe di mutazioni: mutazioni dinamiche o mutazioni di espansione associate all'instabilità del numero di ripetizioni trinucleotidiche in parti funzionalmente significative di geni. Molte ripetizioni di trinucleotidi localizzate in regioni trascritte o regolatorie di geni sono caratterizzate da un alto livello di variabilità della popolazione, all'interno del quale non si osservano disturbi fenotipici (cioè, la malattia non si sviluppa). Una malattia si sviluppa solo quando il numero di ripetizioni in questi siti supera un certo livello critico. Tali mutazioni non sono ereditate secondo la legge di Mendel.

Pertanto, le malattie ereditarie sono malattie causate da danni al genoma della cellula, che possono influenzare l'intero genoma, i singoli cromosomi e causare malattie cromosomiche, o influenzare singoli geni e causare malattie geniche.

Tutte le malattie ereditarie possono essere suddivise in tre grandi gruppi:

• monogenica;
• poligenico, o multifattoriale, in cui le mutazioni di più geni e fattori non genetici interagiscono;
• anomalie cromosomiche o anomalie nella struttura o nel numero di cromosomi.

Le malattie appartenenti ai primi due gruppi sono spesso chiamate genetiche e la terza, le malattie cromosomiche.

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Classificazione delle malattie ereditarie

Cromosoma	Monogenica	Multifattoriale (poligenico)
Anomalie del numero di cromosomi sessuali: - Sindrome di Shereshevsky-Turner; - Sindrome di Kleinfelter; - sindrome da trisomia X; - Sindrome 47, XYY Autosome: - Sindrome di Down; - Sindrome di Edwards; - Sindrome di Patau; - trisomia parziale 22 Anomalie strutturali dei cromosomi: Sindrome da pianto felino; Sindrome da delezione 4p; Sindromi di microdelezione di geni vicini	Dominantnye autosomica: Sindrome di Marfan; malattia di von Willebrand; Anemia Minskskogo-Shophfara e altri Autosomico recessivo: - fenilchetonuria; - galattosemia; - fibrosi cistica, ecc. X-linked recessivo: Emofilia A e B; Miopatia Dushena; E altri X dominante: - rachitismo resistente alla vitamina D; - Colore marrone Smalti dentali, ecc.	CNS: alcune forme di epilessia, schizofrenia, ecc. Sistema cardiovascolare: reumatismi, malattie ipertensive, aterosclerosi, ecc. Pelle: dermatite atopica, psoriasi, ecc. Apparato respiratorio: asma bronchiale, alveolite allergica, ecc. Sistema urinario: urolitiasi, enuresi, ecc. L'apparato digerente: ulcera peptica, colite ulcerosa, ecc.

Le malattie cromosomiche possono essere causate da anomalie quantitative del cromosoma (mutazioni genomiche), così come anomalie cromosomiche strutturali (aberrazioni cromosomiche). Clinicamente, quasi tutte le malattie cromosomiche si manifestano come compromissione dello sviluppo intellettuale e di molteplici malformazioni congenite, spesso incompatibili con la vita.

Le malattie monogeniche si sviluppano a seguito di danni ai singoli geni. La maggior parte delle malattie metaboliche ereditarie (fenilchetonuria, galattosemia, mucopolisaccaridosi, fibrosi cistica, sindrome adrenogenitale, glicogenosi, ecc.) Appartengono a malattie monogeniche. Le malattie monogeniche sono ereditate secondo le leggi di Mendel e possono essere suddivise in autosomiche dominanti, autosomiche recessive e legate al cromosoma X dal tipo di ereditarietà.

Le malattie multifattoriali sono poligeniche, poiché il loro sviluppo richiede l'influenza di determinati fattori ambientali. I sintomi comuni delle malattie multifattoriali sono i seguenti.

• Alta frequenza tra la popolazione.
• Polimorfismo clinico pronunciato.
• La somiglianza delle manifestazioni cliniche del probando e del parente più prossimo.
• Età e differenze di sesso.
• Esordio precoce e amplificazione di manifestazioni cliniche in generazioni discendenti.
• Efficacia terapeutica variabile dei farmaci.
• La somiglianza delle manifestazioni cliniche e di altre malattie della famiglia e del probando (il coefficiente di ereditarietà per le malattie multifattoriali supera il 50-60%).
• L'incoerenza delle leggi dell'ereditarietà con le leggi di Mendel.

Per la pratica clinica, è importante comprendere l'essenza del termine "malformazioni congenite", che possono essere singole o multiple, ereditarie o sporadiche. Le malattie ereditarie non possono essere attribuite a quelle malattie congenite che si verificano durante periodi critici di embriogenesi sotto l'influenza di fattori ambientali avversi (fisici, chimici, biologici, ecc.) E non sono ereditate. Un esempio di tale patologia possono essere difetti cardiaci congeniti, che sono spesso causati da effetti patologici durante la deposizione del cuore (I trimestre di gravidanza), ad esempio, un'infezione virale, tropico ai tessuti del cuore in via di sviluppo; sindrome alcolica del feto, sviluppo anormale degli arti, orecchie, reni, apparato digerente, ecc. In questi casi, i fattori genetici formano solo una predisposizione ereditaria o una maggiore suscettibilità all'azione di determinati fattori ambientali. Secondo l'OMS, le anomalie dello sviluppo sono presenti nel 2,5% di tutti i neonati; L'1,5% di questi è causato dall'azione di fattori esogeni avversi durante la gravidanza, il resto è principalmente di natura genetica. La distinzione tra malattie ereditarie e congenite che non sono ereditate è di grande importanza pratica per la predizione della prole in una determinata famiglia.

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Metodi di diagnosi delle malattie ereditarie

Attualmente, la medicina pratica ha un intero arsenale di metodi diagnostici che permettono di identificare le malattie ereditarie con una certa probabilità. La sensibilità diagnostica e la specificità di questi metodi sono differenti: alcuni permettono solo di suggerire la presenza della malattia, altri con grande accuratezza identificano le mutazioni sottostanti alla malattia o definiscono le caratteristiche del suo decorso.

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Metodi citogenetici

I metodi di ricerca citogenetica sono usati per diagnosticare le malattie cromosomiche. Includono:

• ricerca della cromatina sessuale - determinazione della cromatina X e Y;
• cariotipo (cariotipo - una combinazione di cromosomi cellulari) - determinazione del numero e della struttura dei cromosomi per la diagnosi di malattie cromosomiche (mutazioni genomiche e aberrazioni cromosomiche).

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