Mucopolisaccaridosi, tipo I: cause, sintomi, diagnosi, trattamento

Mucopolisaccaridosi, tipo I (Sinonimi: insufficienza dell'enzima lisosomiale aL-iduronidasi, sindromi di Hurler, Gurler-Scheye e Sheie).

Mucopolisaccaridosi, tipo I - è una malattia autosomica recessiva derivante da una diminuzione dell'attività della lisosomiale aL-iduronidasi, che è coinvolta nel metabolismo dei glicosaminoglicani. La malattia è caratterizzata da disturbi progressivi provenienti dagli organi interni, dal sistema osseo, da disturbi psiconevrologici e cardiopolmonari.

Codice ICD-10

• E76 Disordini del metabolismo dei glicosaminoglicani.
• Mucopolisaccaridosi E76.0, tipo I.

Epidemiologia

Mucopolisaccaridosi I - una malattia panetnica con una frequenza di occorrenza in una popolazione di una media di 1 per 90.000 nati vivi. L'incidenza media della sindrome di Hurler in Canada è 1 su 100.000 nati vivi, la sindrome di Hurler-Scheye è 1 su 115.000 e la sindrome di Scheye è 1 su 500.000.

Classificazione

A seconda della gravità dei sintomi clinici della malattia, ci sono tre forme di mucopolisaccaridosi di tipo I: sindrome di Hurler, Hurler-Sheye e Sheye.

Cause di mucopolisaccaridosi tipo I

Mucopolisaccaridosi I - malattia autosomica recessiva derivanti da mutazioni nel gene lisosomiale alfa-L-iduronidazy strutturale.

Il gene alfa-L-iduronidasi IDUA- si trova sul braccio corto del cromosoma 4 nel locus 4p16.3. Ad oggi, ci sono più di 100 diverse mutazioni nel gene IDUA. Il numero prevalente di mutazioni note è punteggiato in vari esoni del gene IDUA. Per i caucasici sono caratterizzati da due frequenti mutazioni Q70X e W402X.

La mutazione più comune tra i pazienti della popolazione russa è la mutazione Q70X. La sua frequenza è del 57%, che è paragonabile alla frequenza di Q70X nella popolazione scandinava (62%). La frequenza della mutazione W402X, che si verifica nel 48% dei casi di mucopolisaccaridosi I in un certo numero di popolazioni europee, nella popolazione russa è del 5,3%.

Patogenesi della mucopolisaccaridosi di tipo I.

L'enzima aL-iduronidaza coinvolto nel metabolismo di due glicosaminoglicani - dermatan solfato ed eparan solfato. Poiché l'acido iduronico è un membro di dermatan solfato ed eparan solfato, in questa malattia rotture vnutrilizosomny decadimento di questi glicosaminoglicani, che si accumulano nei lisosomi dappertutto: nella cartilagine, tendine, periostio, endocardio e la parete del vaso, fegato, milza e tessuto nervoso. Edema pial provoca spazi occlusione subaracnoidei parziali, che si traduce in interno ed esterno idrocefalo progressivo.

Le cellule della corteccia cerebrale, il talamo, il tronco, le corna anteriori sono interessate. La rigidità delle articolazioni è il risultato della deformazione delle metafisie, l'ispessimento della capsula articolare è secondario alla deposizione di glicosaminoglicani e fibrosi in esso. L'ostruzione delle vie respiratorie è una conseguenza del restringimento della trachea, ispessimento delle corde vocali, ridondanza dei tessuti edematosi nel tratto respiratorio superiore.

I sintomi della mucopolisaccaridosi tipo I

Mucopolisaccaridosi, tipo IH (sindrome di Hurler)

Nei pazienti con sindrome di Hurler, i primi segni clinici della malattia compaiono nel primo anno di vita, con un picco di manifestazioni da 6 a 12 mesi. In alcuni casi, dalla nascita c'è stato un leggero allargamento del fegato, ernia ombelicale o inguinale-scrotale. Di solito la diagnosi è fissata all'età di 6 a 24 mesi. Cambiamenti caratteristici a fronte di caratteristiche del tipo gargoilizma risulteranno evidenti dalla fine del primo anno di vita: testa grande, sporgente cumuli frontali, nasale ampia, brevi passaggi nasali con le narici dentro-fuori, separato labbra, lingua larga, labbra spesse, iperplasia gengivale, denti irregolari. Altri sintomi comuni manifestnye - rigidità di piccole e grandi articolazioni, cifosi della colonna lombare (Gibus lombare), otite cronica e infezioni frequenti della malattia delle vie respiratorie superiori. Quasi tutti i pazienti con sindrome di Hurler, così come in altri tipi di mucopolisaccaridosi, la pelle si sentono stretti. L'ipertricosi è comune. In singoli pazienti di età inferiore a 1 anno, la malattia ha fatto il suo debutto con lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia causata da fibroelastosi endocardica. Col progredire della malattia si è unito sintomi suggestivi di coinvolgimento nel processo patologico degli organi interni, cardiovascolare, polmonare, sistema nervoso centrale e periferico. Leading sintomi neurologici - diminuito l'intelligenza, lo sviluppo del linguaggio ritardato, i cambiamenti nel tono muscolare, riflessi tendinei, nervi cranici, l'ipoacusia neurosensoriale e combinato. Ventricolomegalia Progressive spesso porta allo sviluppo di comunicare idrocefalo. Entro la fine del primo e l'inizio del secondo anno di vita apparirà un soffio al cuore, e poi formate le difetti cardiaci aortica e mitralica acquisite. Entro la fine del secondo anno di vita rivelare epatosplenomegalia e caratteristici disturbi scheletrici per tipologia di disostosi multipla: collo corto, ritardo della crescita, platispondiliyu totale, Gibus lombare, rigidità delle piccole e grandi articolazioni, displasia dell'anca, valgo delle articolazioni, il cambiamento dalle spazzole del tipo "artigliata gambe", la deformazione del torace, sotto forma di un a campana a botte o. Spesso v'è un annebbiamento progressiva della cornea, megalocornea, glaucoma, disco ottico congestizia e / o la loro atrofia parziale.

Primi segni radiografici - i bordi della deformazione (simili a "rowing") e deformazione ovoidale dei corpi vertebrali, eccessiva trabecolazione diafisi di ossa lunghe, in combinazione con il suo fallimento nel metafisaria e epifisi. Col progredire della malattia formata ispessimento macrocephaly cranica ossa, lyambdovidnogo chiusura prematura delle suture craniche e sagittale, riducendo espansione orbita sella schienale. I pazienti di solito muoiono prima dell'età di 10 anni dalla ostruzione delle vie respiratorie, infezioni respiratorie, insufficienza cardiaca.

Mucopolisaccaridosi tipo IH / S (sindrome di Hurler-Scheie) clinica fenotipo-Hurler sindrome Sheye occupa una posizione intermedia tra la sindrome di Hurler e Sheye, è caratterizzata da disturbi lentamente progressivi dei visceri, osso, polmone riduzione o mancanza di intelligenza. La malattia di solito debutta all'età di 2-4 anni. I principali disturbi clinici - insufficienza cardiaca e di sviluppo della sindrome ostruttiva vie aeree superiori. Alcuni pazienti esperienza spondilolistesi totale, che può portare a compressione del midollo spinale. La maggior parte dei pazienti vive fino alla terza decade di vita. La principale causa di morte è l'insufficienza cardiovascolare e polmonare acuta.

Mucopolisaccaridosi, tipo IS (sindrome di Scheye)

La classificazione iniziale delle mucopolisaccaridosi, prima dell'apertura della sindrome difetto biochimico primario Sheye, è stato isolato come un tipo separato - V. Sindrome mucopolisaccaridosi Sheye - il più mite del decorso della malattia tra le altre forme di mucopolisaccaridosi I, è caratterizzata da rigidità articolare, difetti cardiaci aortici, opacizzazione corneale, e segni di disostosi ossea multipla. I primi sintomi di solito compaiono tra i 5 e i 15 anni. Leading sintomi clinici - scheletrici in forma di rigidità articolare allo sviluppo della sindrome del tunnel carpale. Disturbi oftalmici includono opacità corneale, glaucoma e la retinite pigmentosa. L'ipoacusia neurosensoriale è una complicanza successiva della malattia. La sindrome delle vie aeree superiori ostruttiva spesso porta a apnea del sonno, che in alcuni casi richiede l'istituzione di una tracheostomia. Mielopatia midollo spinale cervicale è meno comune in Hurler sindrome Sheye. Spesso segnare stenosi aortica con insufficienza della circolazione sanguigna e epatosplenomegalia. L'intelligenza con questa sindrome non soffrono o guardare deterioramento cognitivo luce.

Diagnosi di mucopolisaccaridosi di tipo I.

Ricerca di laboratorio

La diagnosi biochimica confermativa della mucopolisaccaridosi I consiste nel determinare il livello di escrezione urinaria di glicosaminoglicani e la misurazione dell'attività della lisosomiale aL-iduronidasi. L'escrezione totale di glicosaminoglicani nell'urina aumenta. Inoltre, si osserva iperexcretion di dermatan solfato ed eparan solfato. L'attività di aL-iduronidasi viene misurata nei leucociti o nella coltura di fibroblasti cutanei utilizzando substrati artificiali fluorogenici o cromogenici.

La diagnosi prenatale è possibile misurando l'attività di aL-iduronidasi in un campione di villi coriali alla 9-11 ° settimana di gravidanza e / o determinando lo spettro di GAG nel liquido amniotico alla 20-22 ° settimana di gravidanza. Per le famiglie con un genotipo conosciuto, è possibile eseguire la diagnostica del DNA.

Ricerca funzionale

Quando i raggi X nei pazienti con la sindrome, la Hurler mostra segni tipici della cosiddetta disostosi ossea multipla. Con la risonanza magnetica cerebrale, cisti multiple si trovano in regioni periventricolari di sostanza bianca del cervello, corpo calloso, meno spesso gangli della base, segni di idrocefalo; in rari casi - malformazioni cerebrali sotto forma di lissencefalia, malformazioni del Dandy Walker.

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale si svolge all'interno del gruppo Mucopolisaccaridosi, e con le altre malattie da accumulo lisosomiale: mukolipi-dosi galaktosialidozom, sialidosi, mannozidozom, fucosidosi, GM1-gangliosidosi.

Trattamento della mucopolisaccaridosi tipo I

Nella sindrome di Gurler viene mostrato il trapianto di midollo osseo, che può cambiare drasticamente il decorso della malattia e migliorare la sua prognosi, ma questa procedura ha molte complicazioni e viene eseguita nelle prime fasi della malattia, principalmente all'età di 1,5 anni. Attualmente è stato sviluppato un farmaco per la terapia enzimatica sostitutiva della mucopolisaccaridosi I-aldurazim (Aldurazyme, Genzyme), che è registrata in Europa, USA, Giappone; è usato per trattare disordini extra-neurali nella mucopolisaccaridosi I. Il farmaco è indicato per la correzione di forme molli di mucopolisaccaridosi I (le sindromi di Hurler-Scheye e Sheie). Il farmaco viene somministrato settimanalmente, per via endovenosa, a goccia, lentamente, ad una dose di 100 unità / kg. Per il trattamento della sindrome di Hurler con gravi complicanze neurologiche, il farmaco è meno efficace, poiché l'enzima non penetra la barriera emato-encefalica.

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