Interferoni e sclerosi multipla

I test preliminari sugli interferoni nel trattamento della sclerosi multipla sono stati avviati all'inizio degli anni '80. Gli interferoni sono stati descritti da Isaacs e Lindemann nel 1957 come una sostanza solubile che protegge le cellule da infezione virale. Successivamente, è stato trovato che gli interferoni esercitano effetto antiproliferativo ed immunomodulante può essere un agente antitumorale efficace. Secernono interferoni di tipo I, che comprendono Infa (15 sottotipi) iINFb * (sottotipo 1) e tipo II interferoni, che comprendono Vecchio. Inoltre, ci sono altri due tipi di interferone: INF-titta e INF-omega. Gli interferoni di tipo I hanno caratteristiche strutturali e funzionali simili e un recettore comune. Gli interferoni di tipo II differiscono per struttura e interagiscono con un altro recettore. Tuttavia, i meccanismi biologici della loro azione sono simili. Gli interferoni si legano ai recettori della superficie cellulare e attivano una famiglia di agenti trascrizionali chiamato STAT-proteine (Signa1 Trasduttori e attivatori di trascrizione - trasmettitori di segnale e attivatori di trascrizione) che formano un complesso con la proteina DNA legato con cui traslocare al nucleo e modulano la trascrizione del geni che stimolano l'interferone - ISG. I e II gli interferoni diversi tipi di proteine attivate coinvolte nella fosforilazione di proteine STAT-dipendenti che possono predeterminare la specificità della loro azione.

Interferoni di tipo I INF e INFB * sono glicoproteine, comprendenti 166 aminoacidi, il 34% della sequenza amminoacidica è la stessa. I loro geni sono localizzati sul nono cromosoma. L'INF è prodotto prevalentemente da leucociti e INFB * è fibroblasti. Tuttavia, alcune cellule producono entrambi i tipi di interferone. La produzione di interferone è indotta da DNA virale doppio crimpato, INF e INF. L'effetto antivirale è fornito dall'induzione selettiva di alcuni enzimi, effettuata attraverso il 2'5'-oligoadenilato, che è un marker dell'attività dell'interferone. Gli interferoni di tipo I hanno anche un effetto antiproliferativo e promuovono la differenziazione cellulare.

Il primo passo importante nel trattamento a lungo termine della sclerosi multipla è stata fatta nel 1993, quando il primo farmaco INFbeta1b non citotossica, che era in grado di esercitare un'influenza significativa sul decorso della malattia ed è stato approvato per l'uso in sclerosi multipla. Efficacia è stata dimostrata in uno studio multicentrico di fase III hanno mostrato che il trattamento con frequenza esacerbazioni significativamente ridotto, diminuire la durata del periodo di prima riacutizzazione e gravità esacerbazione e l'entità del danno cerebrale da dati MPT. Inoltre, c'è stata una tendenza verso una diminuzione del grado di difetto funzionale nei pazienti trattati con interferone, rispetto al gruppo di controllo. MRI servito come un importante indicatore dell'efficacia del sostegno e ha dimostrato che il trattamento con INFB osservata stabilizzazione del volume totale delle lesioni identificate sulle immagini pesate in T2, mentre nel gruppo di controllo - il numero e il volume di foci aumento.

Il secondo farmaco INFB (INFB 1a) è stato approvato per l'uso in pazienti con sclerosi multipla nel 1996 sulla base dei risultati dello studio di fase III, che ha dimostrato che il farmaco causa una riduzione moderata del difetto funzionale entro 2 anni. C'era anche una diminuzione nell'attività della malattia, stimata dal numero di focolai contrastati con gadolinio sulla risonanza magnetica.

Interferone beta-1b. INFBeta1b è una proteina non glicosilata prodotta da Escherichia co1i contenente il gene INFBb ricombinante. Nella molecola INFFet1i sulla 17a posizione della serie viene sostituita la cisteina, che ne garantisce la stabilità. Nei pazienti con sclerosi multipla, il farmaco viene somministrato per via sottocutanea in una dose di 8 milioni di unità internazionali (MME) o 0,25 mg, a giorni alterni. La concentrazione del farmaco nel siero dopo l'introduzione di 0,25 mg raggiunge un picco dopo 8-24 ore, quindi diminuisce fino al valore basale di 48 ore. Attività biologica è valutata misurando INFbeta1b siero beta2-microglobulina, neopterina e attività periferico cellule mononucleate del sangue 2', 5'-oligoadenilato sintetasi. In individui sani, una singola iniezione di 8MME provoca un aumento del livello di questi marcatori biologici, raggiungendo un picco dopo 48-72 ore.Il livello rimane stabilmente elevato dopo un trattamento di 1 settimana con la somministrazione del farmaco a giorni alterni. Dopo una singola iniezione, il livello di beta2-microglobulina raggiunge una concentrazione massima di 2 mg / ml e dopo 1 settimana di trattamento rimane stabilmente elevato.

L'efficacia clinica di INF-beta 1b nel trattamento della sclerosi multipla è stata dimostrata in uno studio clinico in doppio cieco controllato con placebo che ha coinvolto 372 pazienti con un corso di sclerosi multipla remittente. L'età media dei pazienti nel gruppo era di 36 anni e la durata media della malattia era di 4 anni. In media, i pazienti hanno avuto 3,5 esacerbazioni nei 2 anni precedenti l'inclusione nello studio. Sono stati formati tre gruppi: in un paziente, il farmaco è stato somministrato a una dose di 8 MME, in un altro - in 1,6 MMU, nel terzo placebo è stato utilizzato. Dopo 2 anni di trattamento, il numero medio di esacerbazioni all'anno era significativamente più alto nel gruppo in cui i pazienti venivano iniettati con una dose più alta di interferone - rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti che hanno ricevuto una dose inferiore del farmaco, sono stati rilevati risultati intermedi (il numero medio di esacerbazioni per l'anno era 1,27 nel gruppo di controllo, sullo sfondo dell'introduzione di 1,6 MME-1,17, sullo sfondo di 8 MME - 0,84). Nei pazienti che hanno iniettato 8 MME, si è verificata una doppia riduzione della frequenza delle esacerbazioni moderate e gravi. Una proporzione maggiore di pazienti che ha iniettato una dose più alta non ha avuto esacerbazioni in 2 anni, 36 (8 MME) e 18 (placebo, rispettivamente). I dati di risonanza magnetica hanno anche confermato l'efficacia del farmaco. La RM è stata eseguita annualmente per tutti i pazienti e in un sottogruppo di 52 pazienti - ogni 6 settimane per 1 anno. In entrambi i casi, un gruppo che ha iniettato una dose più elevata di interferone ha mostrato una diminuzione statisticamente significativa dell'attività della malattia, espressa in una diminuzione del numero di nuovi focolai e del volume totale di focolai. Nonostante questi dati, la gravità del difetto funzionale, misurata con EDSS, non è cambiata significativamente durante i 3 anni nei gruppi che hanno interferito con l'iniezione o nel gruppo di controllo. Tuttavia, c'era una tendenza verso una diminuzione del difetto funzionale nel gruppo in cui era stato utilizzato l'interferone ad alte dosi. Pertanto, lo studio era inadeguato a rivelare un effetto moderato sulla condizione del difetto funzionale.

A causa degli effetti collaterali, 16 persone sono uscite dallo studio, 10 dal gruppo in cui l'interferone è stato utilizzato in dosi elevate e 5 dal gruppo, dove è stato utilizzato l'interferone a basse dosi. La causa dell'uscita dallo studio è stata la variazione dei parametri funzionali del fegato, dolore al sito di iniezione, affaticamento, disturbi del ritmo cardiaco, reazioni allergiche, nausea, cefalea, sindrome simil-influenzale, malessere, confusione. Tra i pazienti trattati con INFBeta1b, sono stati rilevati anche un suicidio e quattro tentativi di suicidio. In generale, gli effetti indesiderati sono stati più frequenti nel gruppo in cui il farmaco è stato utilizzato a dosi elevate: le reazioni nel sito di iniezione sono state notate nel 69% dei casi, febbre nel 58% dei casi, mialgia nel 41% dei casi. Questi effetti collaterali tendevano a indebolirsi dopo 3 mesi di trattamento e raggiungevano la frequenza osservata nel gruppo di controllo dopo 1 anno.

Sulla base dei risultati di questo studio, INFBeta1b è stato approvato per l'uso in pazienti con una forma remittente di sclerosi multipla, che ha mantenuto la capacità di muoversi indipendentemente. Un follow-up a cinque anni della coorte iniziale di pazienti ha mostrato che sebbene la riduzione della frequenza delle esacerbazioni persista, perde importanza statistica nel terzo anno. È stato osservato che i pazienti che si sono ritirati dallo studio di tutti i gruppi avevano una maggiore frequenza di esacerbazioni e una progressione più pronunciata della malattia in base ai dati di RMN rispetto a quelli che hanno completato lo studio. In diversi studi, l'efficacia del farmaco è stata valutata anche nella sclerosi multipla secondaria progressiva. In uno di essi c'era una velocità di diminuzione di progressione, sia nei dati clinici e dati MRI, in altre - INFbeta1b ridotto la frequenza di esacerbazioni e migliorare i parametri MRI), ma non ha avuto effetto statisticamente significativo sul tasso di accumulazione del difetto funzionale.

Effetti collaterali di INFBET1b

• Neutropenia 18%
• Disturbi del ciclo mestruale 17%
• Leucopenia 16%
• Un malessere del 15%
• Palpitazione 8%
• Mancanza di respiro 8%
• Necrosi nel sito di iniezione 2%
• Reazioni al sito di iniezione 85%
• Complesso di sintomi simil-influenzali del 76%
• Febbre 59%
• Astenia 49%
• Chilliness 46%
• Mialgia 44%
• Sudorazione 23%

Numerosi studi hanno tentato di chiarire il meccanismo d'azione di INFBb nella sclerosi multipla. Si osserva che inibisce la secrezione di gelatinasi attivando i linfociti T in vitro, inibendo la migrazione attraverso una membrana basale artificiale. In altri studi, è stato trovato che sotto l'influenza di INFP, una diminuzione della concentrazione di molecole adesive, aumento della secrezione di IL-10, inibizione dell'attivazione delle cellule T, una diminuzione del livello di TNF e stimolazione della produzione di IL-6.

Interferoi-beta1. L'INFB 1a è un interferone ricombinante glicosilato con una sequenza aminoacidica completa prodotta da cellule di ovaio di criceto cinese. Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare alla dose di 6 MMU 1 una volta alla settimana. Una singola iniezione di questa dose a individui sani aumenta il livello di beta2-microglobulina nel siero, che raggiunge il picco a 48 ore e rimane elevato, anche se a un livello inferiore, per 4 giorni. Questa dose è stata scelta per lo studio, in quanto ha indotto marcatori biologici. Gli effetti collaterali potrebbero essere corretti con acetaminofene (paracetamolo), che ha permesso di preservare la natura cieca dell'esperimento.

In uno studio clinico che ha valutato l'efficacia di INFB1a e la sua capacità di rallentare la progressione del difetto neurologico, il tempo impiegato per la riduzione del punteggio EDSS di 1 punto e la frequenza delle esacerbazioni sono stati utilizzati come principali misure di outcome. Lo studio ha mostrato che entro la fine del secondo anno di trattamento, il 34,9% dei pazienti nel gruppo placebo e il 21,4% dei pazienti nel gruppo trattato con i farmaci testati ha raggiunto l'endpoint stabilito (p = 0,02). La frequenza delle riacutizzazioni è stata significativamente ridotta del 30% nei pazienti che hanno completato lo studio a 2 anni e solo il 18% in tutti i pazienti. La misurazione del numero e del volume di focolai contrastati con il gadolinio, ma non il volume totale della lesione su immagini pesate in T2, ha rivelato una diminuzione significativa di questi parametri nei pazienti trattati con INF1b. Gli effetti collaterali erano simili a quelli osservati con INFBet1b e includevano mal di testa, sintomi simil-influenzali, dolori muscolari, febbre, astenia e brividi.

Sulla base di questi risultati, INF 1b è stato approvato per l'uso in pazienti con una forma remittente di sclerosi multipla. Negli studi successivi, c'era un certo effetto positivo del farmaco e con la forma secondariamente progressiva della sclerosi multipla, tuttavia era meno specifico rispetto alla forma remittente. Recentemente è stato dimostrato che INFb1a rallenta lo sviluppo della sclerosi multipla clinicamente definita nei pazienti con una singola malattia episodio demieliniziruyushego caratterizzata da neurite ottica, mielite, o sintomi staminali cerebellari.

Altri interferoni Sebbene l'INF sia stato testato in pazienti con remissione e in pazienti con una forma secondaria progressiva di sclerosi multipla, non è consentito l'uso nella SM negli Stati Uniti. I risultati di un piccolo studio indicano una diminuzione significativa della frequenza delle riacutizzazioni e una diminuzione della progressione della malattia, stimata dai dati della risonanza magnetica.

L'INFT differisce dagli interferoni di tipo I in quanto la sua secrezione non è così intensamente indotta da virus o DNA a doppio crimpato. È meno tossico e la sua sintesi è più prolungata. È stato identificato per la prima volta come marcatore ormonale della gravidanza negli animali ruminanti, come una pecora o una mucca. L'INFT ha attività immunomodulante, come gli interferoni di tipo I, e blocca lo sviluppo di EAE indotto dall'attivazione superantigenica.

Il trattamento di pazienti con interferoni. Le indicazioni per l'uso di INFBb con sclerosi multipla sono formulate sulla base della progettazione di studi clinici. Pertanto, INFBb 1b è raccomandato per l'uso in pazienti con sclerosi multipla recidivante, che ha mantenuto la capacità di muoversi indipendentemente, per ridurre la frequenza delle esacerbazioni cliniche. INFB 1a è raccomandato per il trattamento di pazienti con forma remittente di sclerosi multipla per rallentare lo sviluppo di un difetto funzionale e ridurre la frequenza delle esacerbazioni cliniche. Nessuno dei farmaci è ufficialmente approvato per l'uso nella sclerosi multipla progressivamente secondaria o principalmente progressiva. Inoltre, sebbene questi farmaci differiscano in frequenza e gravità degli effetti collaterali, della dose e del metodo di somministrazione, non vi è consenso su quali casi si debba preferire questo o un altro farmaco.

Nel 1994, un gruppo di esperti è stato appositamente organizzato per decidere se sia consigliabile somministrare IFNbb 1b in pazienti con una malattia più grave o con altre forme di malattia rispetto a quelli inclusi nello studio. Il gruppo ha concluso che INFBb 1b può essere utile nel remissione della sclerosi multipla, quando l'età del paziente supera i 50 anni o ha perso la capacità di muoversi indipendentemente se ha avuto esacerbazioni frequenti. Il gruppo ha anche concluso che nei pazienti con decorso progressivo, anche il trattamento con interferone può essere efficace. Si noti che gli stessi criteri dello studio possono essere utilizzati come criteri per la cessazione del trattamento di INFBb 1b.

Effetti negativi Gli effetti collaterali degli interferoni sono dose-dipendenti e tendono a indebolirsi con il trattamento continuato. Questi includono reazioni al sito di iniezione, sintomi simil-influenzali, disturbi affettivi, una diminuzione del numero di cellule del sangue, un aumento del livello di enzimi epatici. L'aumento graduale della dose, l'addestramento dei pazienti o dei caregivers, le tecniche di iniezione appropriate, il monitoraggio più frequente dei pazienti all'inizio del trattamento, contribuiscono al successo del trattamento con interferoni. Le reazioni al sito di iniezione spesso causano particolare preoccupazione ai pazienti. Si va dal lieve eritema alla necrosi cutanea. A una biopsia in un posto d'introduzione gli infiltrati leucoclastici e le trombosi di navi sono rivelati. Il riscaldamento della soluzione e la velocità di iniezione più lenta riducono il disagio associato. Sintomi simili può essere ridotto di acetaminofene (paracetamolo), farmaci o pentossifillina e la somministrazione del farmaco nel periodo non steroidei anti-infiammatori quando il paziente è meno attivo (per esempio, al momento di coricarsi). La depressione facile può essere corretta con l'aiuto di agenti farmacologici. Tuttavia, il medico dovrebbe stare in guardia contro una forma persistente o grave di depressione o labilità emotiva. Le vacanze medicinali a breve termine aiuteranno a determinare il contributo dell'interferone allo sviluppo di disturbi affettivi. In caso di intolleranza a uno dei farmaci, l'INFF del paziente può essere trasferito su un altro farmaco.

Il gruppo di esperti ha suggerito che l'interferone 1b può essere utile nei pazienti che si muovono con o hanno perso la capacità di muoversi, e anche in pazienti con un ciclo recidivante di procreazione e di età superiore ai 50 anni.

Per ridurre il rischio di effetti collaterali raccomandate nelle prime 2-4 settimane di trattamento somministrato alla metà della dose di farmaco per designare antipiretici / analgesico (paracetamolo, aspirina o un altro agente non steroidei anti-infiammatori) per 4 ore prima dell'iniezione, nel momento dell'iniezione e 4h post-iniezione, iniettare il farmaco la sera Ai pazienti deve essere insegnata la tecnica corretta di iniezione.

È possibile annullare temporaneamente il farmaco con un leggero aumento dell'attività delle transaminasi prima che ritorni alla linea di base, dopo di che il trattamento riprende da un quarto della dose intera, aumentando ulteriormente la dose a seconda della tollerabilità. Con un persistente e alto aumento del livello delle transaminasi (10 e più volte superiore al normale), è necessario cancellare il farmaco.

I pazienti che sono permanentemente in trattamento per 1 anno con esacerbazioni o altri peggioramenti della condizione hanno dimostrato di studiare anticorpi neutralizzanti (il kit di test è disponibile presso il laboratorio Velekh). Due risultati positivi con un intervallo di 3 mesi indicano la produzione di anticorpi neutralizzanti.

Un grado più facile di depressione può essere corretto con antidepressivi e psicoterapia. Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina possono avere un vantaggio, poiché hanno meno probabilità di causare affaticamento.

Con una reazione lieve al sito di iniezione, il trattamento può essere continuato. Periodicamente, un professionista della salute qualificato dovrebbe verificare la correttezza delle iniezioni. La necrosi della pelle nel sito di iniezione o altre reazioni espresse nel sito di iniezione (ad es. Fascite) richiedono una sospensione temporanea o completa del farmaco.

Anticorpi neutralizzanti di cINF / f. Gli anticorpi neutralizzanti si verificano dopo somministrazione di INFBeta1b e INFP1a. Negli studi clinici sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti nel 38% dei pazienti trattati con INFBeta1b. La frequenza delle riacutizzazioni nei pazienti con anticorpi è uguale o superiore alla frequenza delle riacutizzazioni nel gruppo trattato con placebo. La percentuale di pazienti con anticorpi neutralizzanti è approssimativamente la stessa nei pazienti trattati con INFBb 1b a dosi di 1,6 MIU e 8 MME. Gli effetti collaterali nei pazienti con anticorpi si sono verificati con la frequenza che non sono stati rilevati pazienti con anticorpi. Nei pazienti in trattamento con INFB, si raccomanda di effettuare uno studio per la neutralizzazione degli anticorpi nei casi in cui dura 1 anno, con frequenti esacerbazioni o progressione della malattia. Se il risultato dello studio iniziale era positivo o discutibile, si consiglia uno studio di follow-up dopo 3 mesi.

Nel trattamento di INFB1a, gli anticorpi neutralizzanti sono stati rilevati nel 14% dei pazienti entro la fine di 1 anno e nel 22% dei pazienti entro la fine del secondo anno dello studio - e solo il 4% dei pazienti nel gruppo trattato con placebo. Secondo i dati preliminari, quando vengono rilevati anticorpi neutralizzanti, viene ridotta anche l'efficacia di INFB1a in entrambi i dati clinici e di RM.

È stato osservato che il rischio di esacerbazioni aumenta all'inizio del trattamento di INFBb, probabilmente a causa dell'induzione della secrezione di INF. Questa ipotesi si basa su dati che mostrano un aumento del numero di cellule mononucleate secernenti l'INF nel sangue periferico che viene rilevato nei primi 2 mesi dopo l'inizio del trattamento di INFBb 1b. Nei primi 3 mesi, il trattamento di INF 1a mostra anche un aumento della frequenza delle esacerbazioni e la comparsa di nuovi focolai sulla risonanza magnetica. Nella sperimentazione clinica di INFIb, è stata osservata una riduzione della frequenza delle esacerbazioni solo 2 mesi dopo l'inizio del trattamento.

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