Ciclosporina

Ciclosporina - un neutro, lipofilo, endecapeptide ciclico stato isolato nel 1970 da due ceppi del fungo Tolypocladium inflatum e cylindrocarpon lucidum nello sviluppo di nuovi farmaci antifungini.

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Indicazioni Ciclosporina

Raccomandato per l'uso con inefficacia di altri BPA.

Svantaggi del farmaco:

• alta frequenza di effetti collaterali;
• la necessità di frequenti controlli di laboratorio durante il trattamento;
• alta frequenza di interazioni farmacologiche indesiderate.

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Farmacodinamica

Ciclosporina, grazie alle sue proprietà lipofile, è in grado di diffusione nel citoplasma attraverso la membrana cellulare, dove si lega alla proteina specifica 17kD (peptidil-propil tsistransizomerazy), denominato "cyclophilins." Questa famiglia di enzimi (noti anche come rotamasi) svolge un ruolo importante nella realizzazione dell'attività funzionale di molte cellule. Presenza Cyclophilins non solo nei linfociti, ma anche in varie cellule, l'attività non immune, permette di spiegare alcuni effetti tossici del farmaco, ma nessuna ragione specifica per l'effetto della sintesi di citochine ciclosporina. Inoltre, ciclosporina influenzano l'attività funzionale di diverse proteine nucleari (NF-AT, AP-3, NF-kV) coinvolti nella regolazione trascrizionale di geni di citochine. Ciclosporina si lega alla subunità catalitica della serina / treonina fosfatasi (calcineurina), che funziona come Ca e complesso kalmodullinzavisimy.

Le principali cellule bersaglio per ciclosporina - T CD4 (helper) linfociti, attivazione sotteso sviluppo della risposta immunitaria. In questa elevata efficienza e bassa tossicità della ciclosporina determina la sua capacità di bloccare selettivamente le prime fasi di attivazione delle cellule T calcio-dipendente mediata da TCR-complesso e quindi interrompere l'attivazione del processo di trasduzione del segnale, senza influenzare le fasi successive della differenziazione cellulare. Ciclosporina inibisce selettivamente l'espressione di geni (c-myc, SRS), coinvolti nei primi attivazione dei linfociti T e trascrizione di mRNA di alcune citochine, tra cui IL-2. IL-3, IL-4, IF-y. Importanti punti di applicazione della ciclosporina - blocco parziale dell'espressione di membrana IL-2 recettori sui linfociti T. Tutto questo porta a più lenta proliferazione di linfociti T CD4 paracrino mediato ed effetti autocrini di queste citochine. L'inibizione della sintesi di citochine da parte attivate C04 linfociti T, a sua volta, porta alla soppressione tsitokinzavisimoy proliferazione dei linfociti T citotossici e esercita effetti indiretti sull'attività funzionale di altre cellule del sistema immunitario dell'ospite per attuare la sua attività funzionale: linfociti B, fagociti mononucleari e altre cellule presentanti l'antigene (APC), mastociti, eosinofili. Cellule natural killer. Inoltre, v'è la prova della capacità di ciclosporina direttamente inibire l'attivazione dei linfociti B, per inibire la chemiotassi dei fagociti mononucleari, TNF-sintesi, in misura minore, IL-1, e di inibire l'espressione di classe II MHC su antigeni di membrana APC. Quest'ultimo è probabilmente in gran parte dovuto all'effetto della ciclosporina sulla sintesi di IFN-y, IL-4 e il nome che l'azione diretta del farmaco sulla membrana cellulare.

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Farmacocinetica

I principali parametri farmacocinetici della ciclosporina nell'uomo.

• Il tempo necessario per raggiungere la concentrazione massima è di 2-4 ore.
• Biodisponibilità orale - 10-57%.
• Legandosi alle proteine plasmatiche - oltre il 90%.
• Legandosi a erythrocytes - il circa 80%.
• Il grado di metabolismo è di circa il 99%.
• L'emivita di eliminazione è di 10-27 ore.
• La via principale di escrezione è la bile.

In relazione alla variabilità dell'assorbimento, si raccomanda di monitorare la concentrazione di ciclosporina nel siero (o nel sangue intero) usando il metodo radioimmunologico.

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Dosaggio e somministrazione

Il farmaco ciclosporina non deve essere prescritto a pazienti con funzionalità renale compromessa, grave ipertensione arteriosa, malattie infettive e neoplasie maligne.

Prima del trattamento, per condurre un dettagliato esame clinico e di laboratorio: determinazione dell'attività degli enzimi epatici, bilirubina, potassio e magnesio, acido urico, profili lipidici in urine siero.

Iniziare il trattamento con una dose del farmaco non superiore a 3 mg / kg al giorno, in due fasi.

Aumentare la dose a 0,5-1,0 mg / kg ottimale al giorno, a seconda dell'efficacia (valutata dopo 6-12 settimane) e della tollerabilità. La dose massima non deve superare 5 mg / kg al giorno.

Valutare la pressione arteriosa e la creatinina sierica (impostare il valore basale di almeno due determinazioni prima del trattamento) ogni 2 settimane per i primi 3 mesi di terapia, quindi ogni 4 settimane.

Con un aumento del livello di creatinina di oltre il 30%, ridurre la dose del farmaco di 0,5-1,0 mg / kg al giorno per 1 mese.

Con una diminuzione dei livelli di creatina del 30% continuare il trattamento con ciclosporina. Se viene mantenuto un aumento del 30% della concentrazione di creatinina, interrompere il trattamento. Se il contenuto di creatinina è ridotto del 10% rispetto al livello basale, riprendere il trattamento.

Evitare l'associazione con farmaci che influenzano la concentrazione di ciclosporina nel sangue.

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Utilizzare Ciclosporina durante la gravidanza

La ciclosporina non è raccomandata per l'uso durante la gravidanza e durante l'allattamento.

Controindicazioni

Ciclosporina è controindicata in presenza di ipersensibilità, cancro, malattie infettive, disturbi del funzionamento di organi come il rene ed il fegato, ipertensione, elevati livelli di acido urico e potassio nel sangue durante la gravidanza e l'allattamento.

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Effetti collaterali Ciclosporina

Rispetto ad altri farmaci immunosoppressori, la ciclosporina generalmente causa meno effetti collaterali immediati e distanti, principalmente in relazione allo sviluppo di complicanze infettive e neoplasie maligne. Allo stesso tempo, sullo sfondo del trattamento con ciclosporina, si osserva lo sviluppo di alcune complicazioni specifiche, la più grave delle quali è il danno renale.

• Cardiovascolare: ipertensione arteriosa.
• CNS: mal di testa, vertigini, insonnia, depressione, emicrania, ansia, ridotta capacità di concentrazione, ecc.
• Dermatologica: irsutismo, ipertricosi, porpora, disturbi della pigmentazione, edema angioneurotico, cellulite, dermatiti, pelle secca, eczemi, follicolite, prurito, orticaria, distruzione del chiodo.
• Endocrino / Metabolico: ipertrigliceridemia, mestruazioni irregolari, dolore al seno, l'ipertiroidismo, vampate di calore, iperkaliemia, iperuricemia, ipoglicemia, aumento / diminuzione della libido.
• Tratto gastrointestinale: nausea, diarrea, iperplasia gengivale, dolore addominale, indigestione; costipazione, secchezza delle fauci, disfagia, esofagite, ulcera gastrica, gastrite, gastroenterite.
• RENALE: disfunzione / nefropatia, aumento della creatinina superiore al 50%.
• Polmonare: infezioni del tratto respiratorio superiore, tosse, mancanza di respiro, sinusite, broncospasmo, emottisi.
• Genitourinario: leucorrea, nicturia, poliuria.
• Ematologico: anemia, leucopenia.
• Neuromuscolare: parestesia, tremore, convulsioni degli arti inferiori, artralgia, fratture ossee, mialgia, neuropatia, rigidità, debolezza.
• Oftalmica: menomazione della vista, cataratta, congiuntivite, dolore agli occhi.
• L'infezione.

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Overdose

I sintomi di un sovradosaggio di ciclosporina coincidono con effetti collaterali.

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