Antibiotici per la pielonefrite

Gli antibiotici per la pielonefrite devono avere elevate proprietà battericide, un ampio spettro d'azione, una nefrotossicità minima ed essere escreti nelle urine in elevate concentrazioni.

Vengono utilizzati i seguenti farmaci:

• antibiotici;
• nitrofurani;
• chinoloni non fluorurati (derivati dell'acido nalidixico e pipemidico);
• derivati della 8-idrossichinolina;
• sulfonamidi;
• uroantisettici a base di erbe.

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Antibiotici utilizzati nel trattamento della pielonefrite

La base del trattamento antibatterico sono gli antibiotici, tra cui il gruppo dei beta-lattamici: le aminopenicilline (ampicillina, amoxicillina) sono caratterizzate da un'attività naturale molto elevata contro E. coli, Proteus ed enterococchi. Il loro principale svantaggio è la suscettibilità all'azione degli enzimi beta-lattamasi, prodotti da molti patogeni clinicamente significativi. Attualmente, le aminopenicilline non sono raccomandate per il trattamento della pielonefrite (ad eccezione della pielonefrite nelle donne in gravidanza) a causa dell'elevato livello di ceppi di E. coli resistenti (oltre il 30%) a questi antibiotici. Pertanto, i farmaci di scelta per la terapia empirica sono le penicilline protette (amoxicillina + clavulanato, ampicillina + sulbactam), altamente attive sia contro i batteri Gram-negativi produttori di beta-lattamasi, sia contro i microrganismi Gram-positivi, inclusi gli stafilococchi aureus penicillino-resistenti e coagulasi-negativi. Il livello di resistenza dei ceppi di E. coli alle penicilline protette non è elevato. L'amoxicillina + clavulanato viene prescritta per via orale alla dose di 625 mg 3 volte al giorno o per via parenterale alla dose di 1,2 g 3 volte al giorno per 7-10 giorni.

"Flemoklav Solutab" è una formulazione innovativa di amoxicillina con acido clavulanico. Il farmaco appartiene al gruppo degli aminoacidi inibitori-protetti e ha dimostrato efficacia nelle infezioni renali e del tratto genitourinario inferiore. È approvato per l'uso nei bambini dai 3 mesi di età e nelle donne in gravidanza.

La compressa di Solutab è composta da microsfere, il cui involucro protettivo protegge il contenuto dall'azione del succo gastrico e si dissolve solo a pH alcalino, ovvero nelle prime porzioni dell'intestino tenue. Questo garantisce a Flemoklav Solutab l'assorbimento più completo dei principi attivi rispetto agli analoghi. Allo stesso tempo, l'effetto dell'acido clavulanico sulla microflora intestinale rimane minimo. Studi clinici hanno confermato un'affidabile riduzione della frequenza di reazioni avverse al farmaco (in particolare diarrea) durante l'uso di Flemoklav Solutab nei bambini e negli adulti.

La forma del farmaco "Flemoklav Solutab" (compresse dispersibili) garantisce facilità d'uso: la compressa può essere assunta intera o sciolta in acqua, oppure preparata come sciroppo o sospensione dal gradevole sapore fruttato.

Nelle forme complicate di pielonefrite e nelle sospette infezioni da Pseudomonas aeruginosa, si possono utilizzare carbossipenicilline (carbenicillina, ticarcillina) e ureidopenicilline (piperacillina, azlocillina). Tuttavia, occorre tenere conto dell'elevato livello di resistenza secondaria di questo patogeno a questi farmaci. Le penicilline anti-Pseudomonas non sono raccomandate per l'uso in monoterapia, poiché è possibile un rapido sviluppo di resistenza dei microrganismi durante il trattamento; pertanto, si utilizzano combinazioni di questi farmaci con inibitori delle beta-lattamasi (ticarcillina + acido clavulanico, piperacillina + tazobactam) o in combinazione con aminoglicosidi o fluorochinoloni. I farmaci sono prescritti per le forme complicate di pielonefrite e per le gravi infezioni ospedaliere delle vie urinarie.

Oltre alle penicilline, anche altri beta-lattamici sono ampiamente utilizzati, principalmente le cefalosporine, che si accumulano nel parenchima renale e nelle urine in concentrazioni elevate e presentano una moderata nefrotossicità. Le cefalosporine occupano attualmente il primo posto tra tutti gli agenti antimicrobici in termini di frequenza di utilizzo nei pazienti ospedalizzati.

A seconda dello spettro d'azione antimicrobica e del grado di resistenza alle beta-lattamasi, le cefalosporine si dividono in quattro generazioni. Le cefalosporine di prima generazione (cefazolina, ecc.) non vengono utilizzate nella pielonefrite acuta a causa del loro spettro d'azione limitato (principalmente cocchi Gram-positivi, incluso Staphylococcus aureus resistente alla penicillina). Le cefalosporine di seconda generazione (cefuroxima, ecc.) sono caratterizzate da uno spettro d'azione più ampio, che include E. coli e diversi altri enterobatteri. Sono utilizzate in ambulatorio per il trattamento delle forme non complicate di pielonefrite. Spesso, l'effetto di questi farmaci è più ampio rispetto a quello dei farmaci di prima generazione (cefazolina, cefalexina, cefradina, ecc.). Nelle infezioni complicate, le cefalosporine di terza generazione vengono utilizzate sia per somministrazione orale (cefixima, ceftibuten, ecc.) sia per somministrazione parenterale (cefotaxime, ceftriaxone, ecc.). Quest'ultima è caratterizzata da un'emivita più lunga e dalla presenza di due vie di escrezione: urinaria e biliare. Tra le cefalosporine di terza generazione, alcuni farmaci (ceftazidima, cefoperazone e la cefalosporina cefoperazone + sulbactam, protetta da inibitore) sono attivi contro Pseudomonas aeruginosa. Le cefalosporine di quarta generazione (cefepime), pur mantenendo le proprietà dei farmaci di terza generazione contro gli enterobatteri Gram-negativi e Pseudomonas aeruginosa, sono più attive contro i cocchi Gram-positivi.

Nel trattamento delle forme complicate di pielonefrite, gravi infezioni nosocomiali, vengono utilizzati gli aminoglicosidi (gentamicina, netilmicina, tobramicina, amikacina), che hanno un potente effetto battericida sui batteri feminogeno-negativi, incluso Pseudomonas aeruginosa, rappresentando i farmaci di scelta. Nei casi gravi, vengono associati a penicilline e cefalosporine. La peculiarità della farmacocinetica degli aminoglicosidi è il loro scarso assorbimento nel tratto gastrointestinale, pertanto vengono somministrati per via parenterale. I farmaci vengono escreti immodificati dai reni; in caso di insufficienza renale, è necessario un aggiustamento del dosaggio. I principali svantaggi di tutti gli aminoglicosidi sono la marcata ototossicità e nefrotossicità. L'incidenza di perdita dell'udito raggiunge l'8%, quella di danno renale (insufficienza renale non oligurica; solitamente reversibile) il 17%, il che impone la necessità di monitorare i livelli di potassio, urea e creatinina sierica durante il trattamento. Data la comprovata dipendenza della gravità delle reazioni avverse dalla concentrazione del farmaco nel sangue, si propone di somministrare l'intera dose giornaliera di farmaco una sola volta; con lo stesso regime posologico, il rischio di effetti nefrotossici diminuisce.

I fattori di rischio per lo sviluppo di nefrotossicità durante l'uso di aminoglicosidi sono:

• vecchiaia;
• uso ripetuto del farmaco a intervalli inferiori a un anno;
• terapia diuretica cronica;
• uso combinato con cefalosporine ad alti dosaggi.

Negli ultimi anni, i farmaci di scelta nel trattamento della pielonefrite, sia in ambito ambulatoriale che ospedaliero, sono considerati i fluorochinoloni di prima generazione (ofloxacina, pefloxacina, ciprofloxacina), attivi contro la maggior parte dei patogeni dell'apparato genitourinario, con bassa tossicità, lunga emivita, che ne consente l'assunzione 1-2 volte al giorno, ben tollerati dai pazienti, si concentrano in alte concentrazioni nelle urine, nel sangue e nel tessuto renale e possono essere utilizzati per via orale e parenterale (tranne la norfloxacina: si usa solo per via orale).

La nuova (2a) generazione di fluorochinoloni (proposta per l'uso dopo il 1990): levofloxacina, lomefloxacina, sparfloxacina, moxifloxacina - mostrano un'attività significativamente più elevata contro i batteri Gram-positivi (principalmente pneumococchi), mentre la loro attività contro i batteri Gram-negativi non è inferiore a quella delle prime generazioni (ad eccezione di Pseudomonas aeruginosa).

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Ciprofloxacina per la pielonefrite

La ciprofloxacina ha la più alta attività contro P. aeruginosa.

La ciprofloxacina (Ciprinol) è un fluorochinolone sistemico ad ampio spettro d'azione antimicrobica. Ha un effetto battericida sulla maggior parte dei microrganismi Gram-negativi e su alcuni fampopositivi. Alcuni patogeni intracellulari sono moderatamente sensibili alla ciprofloxacina in vitro.

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Dosaggio

Le compresse vanno assunte intere con una piccola quantità di liquido. Per la somministrazione endovenosa, è preferibile un'infusione breve (60 minuti).

Nelle infezioni gravi e complicate e a seconda del patogeno (ad esempio infezione da P. aeruginosa), la dose giornaliera può essere aumentata a 750 mg 3 volte per via orale o fino a 400 mg 3 volte per via endovenosa.

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Indicazioni

• Infezioni batteriche delle vie urinarie e respiratorie inferiori, orecchie, gola e naso, ossa e articolazioni, pelle, tessuti molli e genitali.
• Prevenzione delle infezioni durante gli interventi chirurgici, in particolare in urologia, gastroenterologia (in combinazione con metronidazolo) e chirurgia ortopedica.
• Diarrea batterica.
• Infezioni addominali ed epatobiliari.
• Gravi infezioni sistemiche.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al farmaco o ad altri chinoloni.
• Gravidanza e allattamento.
• L'uso della ciprofloxacina nei bambini e negli adolescenti durante la crescita non è raccomandato.

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Pacchetto

10 compresse da 250 mg, 500 mg o 750 mg; soluzione per infusione (conc.) 100 mg in 10 ml n. 5 (amp.); soluzione per infusione 200 mg in 100 ml n. 1 (flaconcino).

Nella maggior parte dei casi di pielonefrite, i fluorochinoloni vengono utilizzati per via orale; nelle forme gravi e nelle infezioni generalizzate, vengono usati per via parenterale (è possibile una terapia a gradini).

Terapia antibatterica empirica per la pielonefrite

Pielonefrite acuta o esacerbazione di quella cronica (di gravità lieve e moderata) - extraospedaliera (pazienti ambulatoriali)

Farmaci di scelta	Farmaci alternativi
Amoxicillina + acido clavulanico per via orale 375-625 mg 3 volte al giorno Levofloxacina per via orale 250 mg una volta al giorno Lomefloxacina per via orale 400 mg una volta al giorno Norfloxacina per via orale 400 mg 2 volte al giorno Ofloxacina per via orale 200 mg 2 volte al giorno Pefloxacina per via orale 400 mg 2 volte al giorno Ciprofloxacina per via orale 250 mg 2 volte al giorno	Cotrimoxazolo per via orale 480 mg 2 volte al giorno dopo i pasti Cefixime per via orale 400 mg una volta al giorno Ceftibuten per via orale 400 mg una volta al giorno Cefuroxima per via orale 250 mg 2 volte al giorno

Pielonefrite (forme gravi e complicate) - ospedale

Amoxicillina + acido clavulanico per via endovenosa 1,2 g 3 volte al giorno, per via orale 625 mg 3 volte al giorno Levofloxacina per via endovenosa 500 mg una volta al giorno, per via orale 500 mg una volta al giorno Ofloxacina per via endovenosa 200 mg 2 volte al giorno, per via orale 200 mg 2 volte al giorno o Pefloxacina per via endovenosa 400 mg 2 volte al giorno, per via orale 400 mg 2 volte al giorno o Ciprofloxacina per via endovenosa 200 mg 2 volte al giorno, per via orale 250 mg 2 volte al giorno

Gentamicina per via endovenosa o intramuscolare 80 mg 3 volte al giorno [3-4 mg/(kg x giorno)], oppure Ticarcillina + acido clavulanico per via endovenosa 3,2 g 3-4 volte al giorno o Imipenem + cilastina per via intramuscolare 500 mg 2 volte al giorno o Cefotaxime per via endovenosa o intramuscolare 1-2 g 2-3 volte al giorno o Ceftazidima per via endovenosa o intramuscolare 1-2 g 2-3 volte al giorno o Ceftriaxone per via endovenosa o intramuscolare 1-2 g una volta al giorno Cefoperazone per via endovenosa 2 g 2-3 volte al giorno

L'emivita di vari fluorochinoloni varia da 3-4 ore (norfloxacina) a 18 ore (pefloxacina).

In caso di disfunzione renale, l'emivita di ofloxacina e lomefloxacina risulta significativamente prolungata. In caso di grave insufficienza renale, è necessario un aggiustamento del dosaggio di tutti i fluorochinoloni e, in caso di disfunzione epatica, della pefloxacina.

Durante l'emodialisi, i fluorochinoloni vengono eliminati in piccole quantità (ofloxacina - 10-30%, il resto - meno del 10%).

Quando ciprofloxacina, norfloxacina e pefloxacina vengono prescritte insieme a farmaci alcalinizzanti l'urina (inibitori dell'anidrasi carbonica, citrati, bicarbonato di sodio), aumenta il rischio di cristalluria ed effetti nefrotossici.

Possibili ma molto rare (0,01-0,001%) reazioni avverse includono reazioni infiammatorie dei tendini (associate a una compromissione della sintesi di glicani peptidici nella struttura tendinea), tendiniti e tendovaginiti (più spesso del tendine di Achille, meno spesso dell'articolazione della spalla), per le quali si raccomanda cautela nell'uso nei pazienti anziani sottoposti a terapia ormonale. Nei pazienti con diabete mellito, può svilupparsi ipoglicemia o iperglicemia.

I fluorochinoloni non sono consentiti nelle donne in gravidanza e nei bambini di età inferiore ai 16 anni a causa del rischio di condrotossicità. I fluorochinoloni possono essere prescritti ai bambini per indicazioni vitali (infezioni gravi causate da ceppi batterici multifarmaco-resistenti).

Nel trattamento delle forme complicate di pielonefrite particolarmente gravi, i farmaci di riserva con uno spettro d'azione ultra-ampio e resistenza all'azione della maggior parte delle beta-lattamasi sono i carbapenemi (imipenem + cilastatina, meropenem). Le indicazioni per l'uso dei carbapenemi sono:

• generalizzazione dell'infezione;
• batteriemia;
• sepsi;
• infezione polimicrobica (una combinazione di microrganismi aerobi e anaerobi Gram-negativi);
• presenza di flora atipica;
• inefficacia degli antibiotici precedentemente utilizzati, compresi i beta-lattamici.

L'efficacia clinica dei carbapenemi è del 98-100%. I carbapenemi sono il farmaco di scelta per il trattamento delle infezioni causate da ceppi microrganismi resistenti, principalmente Klebsiella spp. o E. coli produttori di beta-lattamasi a spettro esteso, nonché beta-lattamasi cromosomiche di classe C (Enterobacter spp., ecc.), più comuni nelle unità di terapia intensiva e nei centri di trapianto di organi. In alternativa all'eradicazione degli enterobatteri produttori di beta-lattamasi a spettro esteso, è possibile utilizzare beta-lattami protetti (ticarcillina + acido clavulanico, piperacillina + tazobactam) o cefepime (ottimale quando è stata accertata la sensibilità). È importante ricordare che i carbapenemi non sono attivi contro gli stafilococchi meticillino-resistenti, così come contro i patogeni atipici come clamidia e micoplasma.

Oltre agli antibiotici, nel trattamento della pielonefrite vengono utilizzati anche altri agenti antimicrobici, che vengono introdotti nei regimi terapeutici a lungo termine dopo la sospensione degli antibiotici, a volte prescritti in combinazione con essi, più spesso per prevenire le riacutizzazioni della pielonefrite cronica. Tra questi:

• nitrofurani (nitrofurantoina, furazidina);
• 8-ossichinoline (nitroxolina);
• acido nalidixico e pipemidico;
• farmaci antimicrobici combinati (cotrimoxazolo).

Il pH delle urine può avere un effetto significativo sull'attività antimicrobica di alcuni farmaci. Un aumento dell'attività in ambiente acido (pH < 5,5) è stato osservato per aminopenicilline, nitrofurani, ossichinoline e acido nalidixico, mentre in ambiente alcalino è stato osservato per aminoglicosidi, cefalosporine, penicilline semisintetiche (carbenicillina), sulfonamidi e macrolidi (eritromicina, clindamicina).

In presenza di insufficienza renale cronica, possono essere prescritti antibiotici metabolizzati nel fegato al dosaggio abituale: azitromicina, doxiciclina, pefloxacina, cloramfenicolo, cefaclor, cefoperazone, eritromicina. Si sconsiglia la prescrizione di aminoglicosidi, tetracicline, nitrofurani, cotrimossazolo. È opportuno tenere presente che la nefrotossicità di vari farmaci aumenta in caso di assunzione di diuretici e insufficienza renale.

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Criteri per l'efficacia degli antibiotici nella pielonefrite

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Criteri precoci (48-72 ore)

Dinamiche cliniche positive:

• riduzione della febbre;
• riduzione delle manifestazioni di intossicazione;
• migliorare il benessere generale;
• normalizzazione dello stato funzionale dei reni;
• sterilità delle urine dopo 3-4 giorni di trattamento.

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Criteri tardivi (14-30 giorni)

Dinamica clinica positiva persistente:

• assenza di ricadute di febbre;
• assenza di brividi per 2 settimane dopo il completamento della terapia antibatterica;
• risultati negativi dell'esame batteriologico delle urine dal 3° al 7° giorno dopo la fine della terapia antibatterica.

Criteri finali (1-3 mesi)

Assenza di infezioni ricorrenti del tratto urinario entro 12 settimane dal completamento del trattamento antibatterico per pielonefrite.

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