Aterosclerosi - Cause e fattori di rischio

Il segno distintivo dell'aterosclerosi è una placca aterosclerotica che contiene lipidi (colesterolo e fosfolipidi intracellulari ed extracellulari), cellule infiammatorie (come macrofagi e linfociti T), cellule muscolari lisce, tessuto connettivo (come collagene, glicosaminoglicani e fibre elastiche), trombi e depositi di calcio. Tutte le fasi dell'aterosclerosi, dalla formazione e crescita della placca alle complicanze, sono considerate una risposta infiammatoria al danno. Si ritiene che il danno endoteliale svolga un ruolo primario.

L'aterosclerosi colpisce preferenzialmente alcune regioni delle arterie. Un flusso sanguigno non laminare, o turbolento, (ad esempio, nei punti di ramificazione dell'albero arterioso) porta a disfunzione endoteliale e inibisce la produzione endoteliale di ossido nitrico, un potente vasodilatatore e fattore antinfiammatorio. Tale flusso sanguigno stimola anche le cellule endoteliali a produrre molecole di adesione, che attraggono e legano le cellule infiammatorie. Anche i fattori di rischio per l'aterosclerosi (ad esempio, dislipidemia, diabete mellito, fumo, ipertensione), gli stress ossidativi (ad esempio, radicali superossido), l'angiotensina II e le infezioni sistemiche inibiscono il rilascio di ossido nitrico e stimolano la produzione di molecole di adesione, citochine proinfiammatorie, proteine emotattiche e vasocostrittori; i meccanismi precisi sono sconosciuti. Di conseguenza, monociti e linfociti T si attaccano all'endotelio, migrano verso lo spazio sottoendoteliale e avviano e perpetuano la risposta infiammatoria vascolare locale. I monociti nello spazio subendoteliale si trasformano in macrofagi. Anche i lipidi ematici, in particolare le lipoproteine a bassa densità (LDL) e le lipoproteine a bassissima densità (VLDL), si legano alle cellule endoteliali e vengono ossidati nello spazio subendoteliale. I lipidi ossidati e i macrofagi trasformati si trasformano in cellule schiumose ripiene di lipidi, una tipica alterazione aterosclerotica precoce (le cosiddette strie adipose). La degradazione delle membrane dei globuli rossi, che si verifica a seguito della rottura dei vasa vasorum e dell'emorragia nella placca, può essere un'importante fonte aggiuntiva di lipidi all'interno della placca.

I macrofagi secernono citochine proinfiammatorie che inducono la migrazione delle cellule muscolari lisce dalla tonaca media, che a sua volta attrae e stimola la crescita dei macrofagi. Diversi fattori stimolano la proliferazione delle cellule muscolari lisce e aumentano la formazione di una matrice extracellulare densa. Il risultato è una placca fibrosa subendoteliale con un cappuccio fibroso costituito da cellule muscolari lisce intimali circondate da tessuto connettivo e lipidi intracellulari ed extracellulari. Un processo simile alla formazione ossea porta alla calcificazione all'interno della placca.

Le placche aterosclerotiche possono essere stabili o instabili. Le placche stabili regrediscono, rimangono stabili o crescono lentamente nell'arco di diversi decenni fino a causare stenosi o diventare un'ostruzione. Le placche instabili tendono a erodersi, fratturarsi o rompersi direttamente, causando trombosi acuta, occlusione e infarto molto prima della stenosi. La maggior parte degli eventi clinici deriva da placche instabili che non producono alterazioni significative all'angiografia; pertanto, la stabilizzazione delle placche aterosclerotiche può essere un modo per ridurre la morbilità e la mortalità.

L'elasticità della capsula fibrosa e la sua resistenza alle lesioni dipendono dall'equilibrio tra formazione e degradazione del collagene. La rottura della placca si verifica a seguito della secrezione di metalloproteasi, catepsine e collagenasi da parte dei macrofagi attivati nella placca. Questi enzimi lisano la capsula fibrosa, soprattutto ai margini, causando l'assottigliamento della capsula e la sua successiva rottura. I linfociti T presenti nella placca contribuiscono secernendo citochine. Queste ultime inibiscono la sintesi e la deposizione di collagene nelle cellule muscolari lisce, che normalmente rafforzano la placca.

Dopo la rottura della placca, il suo contenuto entra nel sangue circolante e avvia il processo di formazione del trombo; anche i macrofagi stimolano la formazione del trombo producendo fattore tissutale, che promuove la formazione di trombina in vivo. Successivamente, gli eventi possono svilupparsi secondo uno dei cinque scenari seguenti:

• organizzazione di un trombo e sua incorporazione in una placca, che porta a un cambiamento nella struttura della sua superficie e a una rapida crescita;
• rapida crescita di un trombo fino all'occlusione completa di un vaso sanguigno, che porta a ischemia acuta dell'organo corrispondente;
• sviluppo di embolia da parte di un trombo o di sue parti;
• riempimento della placca con sangue, suo aumento di dimensioni con rapida occlusione del vaso;
• sviluppo di embolia da parte del contenuto della placca (diverso dalle masse trombotiche), che porta all'occlusione dei vasi più distali.

La stabilità della placca dipende da molti fattori, tra cui la sua composizione (rapporto tra lipidi, cellule infiammatorie, cellule muscolari lisce, tessuto connettivo e trombo), lo stress di parete (stiramento del cappuccio), le dimensioni, la posizione del nucleo e la posizione della placca rispetto al flusso sanguigno lineare. L'emorragia intraplacca può svolgere un ruolo importante nel convertire una placca stabile in una instabile. Nelle arterie coronarie, le placche instabili presentano un elevato contenuto di macrofagi, un ampio nucleo lipidico e un cappuccio fibroso sottile; restringono il lume vascolare di meno del 50% e tendono a rompersi improvvisamente. Le placche instabili nelle arterie carotidi presentano la stessa composizione, ma di solito causano problemi sviluppando stenosi grave e occlusione senza rottura. Le placche aterosclerotiche a basso rischio presentano un cappuccio più spesso e contengono meno lipidi; spesso restringono il lume vascolare di oltre il 50% e portano allo sviluppo di angina stabile.

Oltre alle caratteristiche anatomiche della placca stessa, le conseguenze cliniche della sua rottura dipendono dall'equilibrio tra attività procoagulante e anticoagulante del sangue, nonché dalla probabilità di sviluppare aritmie.

L'ipotesi infettiva dell'aterosclerosi è stata proposta per spiegare l'associazione sierologica tra infezioni (ad esempio, Chlamydia pneumoniae, citomegalovirus) e coronaropatia. I meccanismi proposti includono gli effetti indiretti dell'infiammazione cronica nel flusso sanguigno, la formazione di anticorpi crociati e la risposta infiammatoria della parete vascolare ai patogeni infettivi.

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Fattori di rischio per l'aterosclerosi

Esistono molti fattori di rischio. Alcuni fattori spesso coesistono, come nel caso della sindrome metabolica, che sta diventando sempre più comune. Questa sindrome include obesità, dislipidemia aterogena, ipertensione, insulino-resistenza, predisposizione alla trombosi e reazioni infiammatorie generali. L'insulino-resistenza non è sinonimo di sindrome metabolica, ma un possibile collegamento chiave nella sua eziologia.

Fattori di rischio per l'aterosclerosi

Non modificabile

• Età.
• Anamnesi familiare di aterosclerosi precoce*.
• Genere maschile.

Dimostrato di essere modificabile

• Dislipidemia comprovata (colesterolo totale alto, LDL alto, HDL basso).
• Diabete mellito.
• Fumare.
• Ipertensione arteriosa.

Modificabile, in fase di studio.

• Infezione causata da Chlamydia pneumoniae.
• Livelli elevati di proteina C-reattiva.
• Elevata concentrazione di LDL.
• Alto contenuto di HDL (LP ha inserito il segno "alfa").
• Iperomocisteinemia.
• Iperinsulinemia.
• Ipertrigliceridemia.
• Polimorfismo dei geni della 5-lipossigenasi.
• Obesità.
• Condizioni protrombotiche (ad esempio iperfibrinogenemia, livelli elevati di inibitore dell'attivatore del plasminogeno).
• Insufficienza renale.
• Stile di vita sedentario

L'aterosclerosi precoce si manifesta nei parenti di primo grado prima dei 55 anni per gli uomini e prima dei 65 anni per le donne. Non è chiaro in che misura questi fattori contribuiscano indipendentemente da altri fattori di rischio, spesso associati (ad esempio, diabete mellito, dislipidemia).

La dislipidemia (colesterolo totale alto, colesterolo LDL o HDL basso), l'ipertensione e il diabete mellito contribuiscono alla progressione dell'aterosclerosi aumentando la disfunzione endoteliale e l'infiammazione nell'endotelio vascolare.

Nella dislipidemia, la quantità e l'ossidazione delle LDL a livello subendoteliale aumentano. I lipidi ossidati stimolano la sintesi di molecole di adesione e citochine infiammatorie e possono avere proprietà antigeniche, innescando una risposta immunitaria mediata dai recettori T e l'infiammazione della parete arteriosa. Le HDL proteggono dallo sviluppo dell'aterosclerosi attraverso il trasporto inverso del colesterolo; potrebbero anche proteggere trasportando enzimi del sistema antiossidante in grado di neutralizzare i lipidi ossidati. Il ruolo dell'ipertrigliceridemia nell'aterogenesi è complesso e non è chiaro se abbia un significato indipendente da altre dislipidemie.

L'ipertensione arteriosa può portare a infiammazione vascolare attraverso un meccanismo associato all'angiotensina II. Quest'ultima stimola le cellule endoteliali, le cellule muscolari lisce vascolari e i macrofagi a produrre mediatori proaterogeni, tra cui citochine proinfiammatorie, anioni superossido, fattori protrombotici, fattori di crescita e recettori lectino-simili per le LDL ossidate.

Il diabete mellito porta alla formazione di prodotti della glicolisi che aumentano la sintesi di citochine proinfiammatorie nelle cellule endoteliali. Lo stress ossidativo e i radicali dell'ossigeno che si formano nel diabete mellito danneggiano direttamente l'endotelio e promuovono l'aterogenesi.

Il fumo di sigaretta contiene nicotina e altre sostanze chimiche tossiche per l'endotelio vascolare. Il fumo, incluso il fumo passivo, aumenta la reattività piastrinica (probabilmente favorendo la trombosi piastrinica) e il fibrinogeno plasmatico e l'ematocrito (aumentando la viscosità del sangue). Il fumo aumenta i livelli di LDL e diminuisce quelli di HDL; inoltre, causa vasocostrizione, particolarmente pericolosa nelle arterie già ristrette dall'aterosclerosi. I livelli di HDL aumentano fino a circa 6-8 mg/dL entro 1 mese dalla cessazione del fumo.

L'iperomocisteinemia aumenta il rischio di aterosclerosi, sebbene non tanto quanto i fattori di rischio sopra menzionati. Potrebbe essere dovuta a carenza di folati o a un difetto metabolico genetico. Il meccanismo patofisiologico è sconosciuto, ma potrebbe coinvolgere il danno endoteliale diretto, la stimolazione della produzione di monociti e linfociti T, l'assorbimento di LDL da parte dei macrofagi e la proliferazione delle cellule muscolari lisce.

La lipoproteina (a) è una versione modificata delle LDL che presenta una regione ricca di cisteina omologa al plasminogeno. Livelli elevati possono predisporre all'aterotrombosi, ma il meccanismo non è chiaro.

Gli elevati livelli di LDL caratteristici del diabete sono altamente aterogenici. Il meccanismo potrebbe essere legato a una maggiore suscettibilità all'ossidazione e a un danno endoteliale aspecifico.

Livelli elevati di PCR non predicono in modo affidabile il grado di aterosclerosi, ma possono indicare la probabilità di ischemia. Possono indicare un aumento del rischio di rottura della placca, ulcerazione o trombosi in corso, o un aumento dell'attività linfocitaria e macrofagica. La PCR può essere coinvolta nell'aterogenesi attraverso una varietà di meccanismi, tra cui una ridotta sintesi di ossido nitrico e un aumento degli effetti sui recettori dell'angiotensina di tipo 1, sulle proteine chemioattrattive e sulle molecole di adesione.

L'infezione da C. pneumoniae o altri agenti patogeni (ad esempio virus tra cui l'HIV o l'Helicobacter pylori) può danneggiare l'endotelio attraverso l'azione diretta, l'endotossina o la stimolazione dell'infiammazione sistemica o subendoteliale.

L'insufficienza renale favorisce lo sviluppo dell'aterosclerosi in diversi modi, tra cui il peggioramento dell'ipertensione e della resistenza all'insulina, la diminuzione dell'apolipoproteina A-1 e l'aumento della lipoproteina(a), dell'omocisteina, del fibrinogeno e della PCR.

Le condizioni protrombotiche aumentano la probabilità di aterotrombosi.

I polimorfismi della 5-lipossigenasi (eliminazione o aggiunta di alleli) possono potenziare l'aterosclerosi aumentando la sintesi dei leucotrieni all'interno delle placche, provocando una reazione vascolare e la migrazione di macrofagi e monociti, aumentando così l'infiammazione e la disfunzione subendoteliale.