Benzodiazepine

Il termine "benzodiazepine" riflette l'identità chimica ai farmaci con struttura 5-aril-1,4-benzodiazepina, che era il risultato della combinazione di un anello benzenico a diazepina sette elementi. In medicina, varie benzodiazepine hanno trovato ampia applicazione. Ben studiati e più utilizzati per le esigenze di anestesiologia in tutti i paesi sono tre farmaci: midazolam, diazepam e lorazepam.

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Benzodiazepine: un posto in terapia

In anestesia clinica e benzodiazepine terapia intensiva sono utilizzati per la sedazione, induzione di anestesia, mantenendo esso allo scopo di sedazione durante l'esecuzione di interventi in anestesia regionale e locale, durante le varie procedure diagnostiche (per esempio, endoscopia, chirurgia endovascolare), sedazione in terapia intensiva.

Come componente della premedicazione delle benzodiazepine, barbiturici e antipsicotici sono stati virtualmente eliminati a causa del minor numero di effetti indesiderati. A questo scopo, il farmaco viene somministrato per via orale. Midazolam distingue la possibilità del suo o il suo scopo o un appuntamento rettalmente (vantaggio a bambini); Inoltre, non solo la sua forma compressa, ma anche la soluzione di iniezione, può essere amministrata internamente. Gli effetti ansiolitici e sedativi sono più pronunciati e si verificano più rapidamente con l'uso di midazolam. Nel lorazepam, lo sviluppo degli effetti avviene più lentamente. Va tenuto presente che 10 mg di diazepam equivalgono a 1-2 mg di lorazepam o 3-5 mg di midazolam.

Un ampio uso di benzodiazepine è stato trovato per fornire sedazione con conservazione della coscienza durante l'anestesia locale e regionale. Allo stesso tempo, le loro proprietà desiderabili sono ansiolisi, amnesia e aumento della soglia convulsiva per gli anestetici locali. Le benzodiazepine devono essere somministrate per titolazione fino al raggiungimento di una sedazione adeguata o della disartria. Ciò si ottiene introducendo una dose di carico seguita da ripetute iniezioni di bolo o infusione continua. Non sempre c'è una corrispondenza tra il livello di sedazione e l'amnesia (visibilità della veglia e mancanza di ricordi di esso), causato da tutte le benzodiazepine. Ma la durata dell'amnesia con l'uso di lorazepam è particolarmente imprevedibile.

In generale, tra le altre droghe sedative-ipnotiche, le benzodiazepine forniscono il miglior grado di sedazione e amnesia.

Nell'unità di terapia intensiva, le benzodiazepine sono utilizzate per ottenere la sedazione con coscienza conservata, nonché per la sedazione profonda, per sincronizzare la respirazione del paziente con il respiratore in una ICU. Inoltre, le benzodiazepine sono utilizzate per prevenire e arrestare stati convulsi e deliranti.

Il rapido sviluppo dell'effetto, l'assenza di complicazioni venose rendono il midazolam preferibile ad altre benzodiazepine per l'induzione dell'anestesia generale. Tuttavia, a causa della velocità di insorgenza del sonno, il midazolam è inferiore agli ipnotici di altri gruppi, ad esempio il sodio tiopentale e il propofol. La velocità d'azione delle benzodiazepine è influenzata dalla dose utilizzata, dalla velocità di somministrazione, dalla qualità della premedicazione, dall'età e dallo stato fisico generale, nonché dalla combinazione con altri farmaci. Tipicamente, la dose di induzione è ridotta del 20% o più in pazienti di età superiore a 55 anni e in pazienti ad alto rischio di complicanze (ASA di grado III (Associazione americana di anestesisti) e oltre). Una combinazione razionale di due o più anestetici (co-induzione) raggiunge una riduzione della quantità di ciascun farmaco somministrato. Nel caso di interventi a breve termine, la somministrazione di dosi di induzione di benzodiazepine non è del tutto giustificata. Questo allunga il tempo del risveglio.

Le benzodiazepine sono in grado in molti casi di proteggere il cervello dall'ipossia e vengono utilizzate in condizioni critiche. La massima efficacia in questo caso dimostra il midazolam, sebbene sia inferiore a quello dei barbiturici.

L'antagonista dei recettori della benzodiazenina flumazenil viene utilizzato nella pratica dell'anestesiologia a scopo terapeutico - per eliminare gli effetti degli agonisti dei recettori delle benzodiazepine dopo interventi chirurgici e procedure diagnostiche. Allo stesso tempo, rimuove attivamente il sonno, la sedazione e la depressione respiratoria, piuttosto che l'amnesia. Il farmaco deve essere somministrato iv nel metodo di titolazione fino a ottenere l'effetto desiderato. È importante considerare che sono necessarie dosi più elevate per benzodiazepine più forti. Inoltre, a causa della probabilità di recidiva delle benzodiazepine a lunga durata d'azione, possono essere necessarie dosi ripetute o somministrazione per infusione di flumazenil. L'uso di flumazenil per neutralizzare gli effetti del DB non fornisce motivi per consentire ai pazienti di guidare il veicolo.

Un'altra applicazione di flumazenil è diagnostica. Viene introdotto per la diagnosi differenziale di possibile avvelenamento da benzodiazepina. In questo caso, se non si verifica la riduzione del grado di sedazione, le più probabili altre cause di depressione del SNC.

Con sedazione prolungata con benzodiazepine, il flumazenil può essere utilizzato per creare una "finestra diagnostica".

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Le benzodiazepine hanno molte proprietà che sono auspicabili per gli anestesisti. Livello del sistema nervoso centrale, hanno diversi effetti farmacologici delle quali sono di fondamentale importanza sedativo, ansiolitico (riducendo l'ansia), ipnotici, anticonvulsivanti, rilassante muscolare e amnesico (amnesia anterograda).

Tutti i loro effetti farmacologici delle benzodiazepine mostra facilitando l'azione del GABA - il principale neurotrasmettitore inibitorio nel sistema nervoso centrale, bilanciando l'effetto di neurotrasmettitori che attivano. La scoperta negli anni '70 del recettore delle benzodiazepine ha ampiamente spiegato il meccanismo d'azione delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale. Uno dei due recettori GABA - pentametrichesky complesso recettore GABAA è un grande macromolecola e contiene subunità proteica (alfa, beta e gamma) che comprendono diversi siti di legame ligando per GABA, benzodiazepine, barbiturici, alcool. Sono state trovate diverse subunità diverse dello stesso tipo (sei diverse a, quattro beta e tre gamma) con diversa capacità di formare un canale del cloruro. Recettori struttura in varie aree del sistema nervoso centrale possono essere diverse (ad esempio, alfa 1, beta e gamma2 o alfa3, beta1 e gamma2), che determina le diverse proprietà farmacologiche. Per affinità con il DB, il recettore dovrebbe avere una subunità y2. Esiste una precisa corrispondenza strutturale tra il recettore GABAA e il recettore nicotinico dell'acetilcolina.

Legandosi a specifici siti del complesso recettore GABAA situato sulla membrana del neurone effettore subsinaptico, benzodiazepine migliorare la comunicazione con il recettore GABA, che aumenta l'apertura di canali per gli ioni cloro. La maggiore penetrazione degli ioni cloruro nella cellula porta all'iperpolarizzazione della membrana postsinaptica e alla stabilità dei neuroni all'eccitazione. A differenza dei barbiturici, che aumentano la durata dell'apertura dei canali ionici, le benzodiazepine aumentano la frequenza della loro apertura.

L'effetto delle benzodiazepine dipende in gran parte dalla dose usata del farmaco. L'ordine di comparsa degli effetti centrali è il seguente: effetto anticonvulsivo, ansiolitico, lieve sedazione, diminuzione della concentrazione di attenzione, inibizione intellettuale, amnesia, sedazione profonda, rilassamento, sonno. Si presume che il recettore di benzodiazepine di legame del 20% fornisce recettore cattura ansiolisi, 30-50% accompagnata da sedazione e perdita di coscienza per la stimolazione richiede> 60% del recettore. Forse la differenza degli effetti delle benzodiazepine sul SNC è correlata all'effetto sui diversi sottotipi recettoriali e / o sulle diverse quantità di recettori occupati.

Non è escluso che gli effetti ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti sono realizzati attraverso il recettore GABAA, e l'azione ipnotica è mediato da variazioni ione flusso di calcio attraverso canali voltaggio-dipendenti. Il sonno è vicino al fisiologico con le caratteristiche fasi EEG.

La più alta densità di recettori delle benzodiazepine è presente nella corteccia cerebrale, nell'ipotalamo, nel cervelletto, nell'ippocampo, nel bulbo olfattivo, nella sostanza nera e nel tubercolo inferiore; una densità inferiore è stata trovata nello striato, nella parte inferiore del tronco cerebrale e nel midollo spinale. Il grado di modulazione del recettore GABA è limitato (il cosiddetto "effetto limitante" delle benzodiazepine per la depressione del SNC), che determina la sicurezza piuttosto elevata dell'applicazione del DB. La localizzazione predominante dei recettori GABA nel sistema nervoso centrale determina gli effetti minimi della droga oltre i suoi limiti (effetti circolatori minimi).

Esistono 3 tipi di ligandi che agiscono sul recettore delle benzodiazepine: agonisti, antagonisti e agonisti inversi. L'azione degli agonisti (ad es. Diazepam) è descritta sopra. Agonisti e antagonisti legano le stesse (o sovrapposte) regioni del recettore, formando vari collegamenti reversibili con esso. Gli antagonisti (ad esempio il flumazenil) occupano il recettore, ma non hanno attività intrinseca e quindi bloccano l'azione sia degli agonisti che degli agonisti inversi. Gli agonisti inversi (ad es. Beta-carboline) riducono l'effetto inibitorio del GABA, che porta ad ansia e convulsioni. Ci sono anche agonisti endogeni con proprietà simili a benzodiazepine.

Le benzodiazepine differiscono in efficacia per ciascun effetto farmacologico, a seconda dell'affinità, della stereospecificità e dell'intensità di legame al recettore. La forza del ligando è determinata dalla sua affinità al recettore benzodiazepine e la durata dell'effetto - una velocità di rimozione del farmaco dal recettore in virtù delle sue benzodiazepine ipnotici nel seguente ordine, lorazepam> midazolam> flunitrazepam> diazepam.

La maggior parte delle benzodiazepine, a differenza di tutti gli altri farmaci sedativi-ipnotici, ha un antagonista del recettore specifico, il flumazenil. Appartiene al gruppo di imidobenzodiazepine. Con una somiglianza strutturale con le benzodiazepine di base, il gruppo fenilico di flumazenil è sostituito da un gruppo carbonilico.

Come antagonista competitivo, il flumazenil non sposta l'agonista dal recettore, ma occupa il recettore quando l'agonista è separato da esso. Poiché il legame del ligando al recettore dura pochi secondi, il recettore si lega dinamicamente a un agonista o antagonista. Il recettore occupa quel ligando che ha una maggiore affinità per il recettore e la cui concentrazione è più alta. L'affinità del flumazenil con il recettore delle benzodiazepine è estremamente elevata e supera quella degli agonisti, in particolare del diazepam. La concentrazione del farmaco nella zona del recettore è determinata dalla dose utilizzata e dalla velocità con cui viene eliminata.

Effetti sul flusso sanguigno cerebrale

Il grado di diminuzione della MC, del PMOa metabolico e della diminuzione della pressione intracranica dipendono dalla dose di benzodiazepina e inferiore a quella dei barbiturici. Nonostante il leggero aumento della PaCO2, le benzodiazepine in dosi di induzione causano una diminuzione della MC, ma il rapporto tra MC e PMO2 non cambia.

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Quadro elettroencefalografico

Un quadro elettroencefalografico dell'anestesia delle benzodiazepine è caratterizzato dalla comparsa di attività beta ritmica. La tolleranza agli effetti delle benzodiazepine sull'EEG non è nota. A differenza dei barbiturici e del propofol, il midazolam non causa un elettroencefalogramma isoelettrico.

Quando viene introdotto il DB, l'ampiezza dell'SSVP corticale diminuisce, la latenza del potenziale iniziale viene ridotta e la latenza di picco viene allungata. Il midazolam riduce anche l'ampiezza di picco degli SVP mid-latent nel cervello. Altri criteri per la profondità dell'anestesia delle benzodiazepine includono la registrazione di BIS e l'indice ARI di AAI ™ (una versione migliorata del trattamento con SVP).

In rari casi, le benzodiazepine provocano nausea e vomito. Attribuiti a loro da alcuni autori, l'effetto antiemetico è piccolo ed è più probabile a causa dell'effetto sedativo.

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Influenza sul sistema cardiovascolare

Con l'uso isolato di benzodiazepine ha un effetto moderato sul sistema cardiovascolare. E nei soggetti sani e nei pazienti con malattie cardiache, i cambiamenti predominanti nell'emodinamica sono una leggera diminuzione della pressione arteriosa dovuta a una diminuzione della OPSS. La frequenza cardiaca, la frequenza cardiaca e la pressione di riempimento ventricolare variano in misura minore.

Inoltre, dopo aver raggiunto la concentrazione di equilibrio del farmaco nel plasma, non si verifica un'ulteriore diminuzione della pressione sanguigna. Si presume che un effetto relativamente lieve sull'emodinamica sia associato alla conservazione dei meccanismi di riflesso protettivi, sebbene i cambiamenti del baroriflesso. L'effetto sulla pressione sanguigna dipende dalla dose del farmaco ed è più pronunciato nel midazolam. Ma anche in dosi elevate e in pazienti cardiochirurgici, l'ipotensione non è eccessiva. Ridurre il pre e post-carico nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, la benzodiazepina può addirittura aumentare la CB.

La situazione cambia con la combinazione di benzodiazepine con oppioidi. In questo caso, la diminuzione della pressione arteriosa è più significativa rispetto a ciascun farmaco, a causa del pronunciato effetto additivo. Non è escluso che tale sinergia sia causata da una diminuzione del tono del sistema nervoso simpatico. L'oppressione più significativa dell'emodinamica è stata osservata in pazienti con ipovolemia.

Le benzodiazepine hanno proprietà analgesiche minori e non impediscono reazioni a manipolazioni traumatiche, in particolare intubazione della trachea. Il più appropriato in queste fasi è l'uso aggiuntivo di oppioidi.

Influenza sul sistema respiratorio

Le benzodiazepine hanno un effetto centrale sulla respirazione e, come la maggior parte degli anestetici per via endovenosa, aumentano il livello di soglia del biossido di carbonio per stimolare il centro respiratorio. Il risultato è una diminuzione del volume respiratorio (DO) e del volume minuto della respirazione (MOD). Il tasso di sviluppo della depressione respiratoria e il grado della sua espressione è maggiore nel midazolam. Inoltre, una somministrazione più rapida del farmaco porta ad uno sviluppo più rapido della depressione respiratoria. La depressione respiratoria è più pronunciata e dura più a lungo nei pazienti con BPCO. Lorazepam meno midazolam e diazepam, depressione respiratoria, ma in combinazione con oppioidi tutte le benzodiazepine esercitano un effetto inibitorio sinergico sul sistema respiratorio. Le benzodiazepine sopprimono il riflesso della deglutizione e l'attività riflessa del tratto respiratorio superiore. Come altri ipnotici, le benzodiazepine possono causare arresto respiratorio. La probabilità di apnea dipende dalla dose di benzodiazepina utilizzata e dalla combinazione con altri farmaci (oppiacei). Inoltre, la frequenza e la gravità della depressione respiratoria aumenta con le malattie debilitanti e nei pazienti senili. Vi sono prove di un leggero effetto sinergico sulla respirazione di midazolam e anestetici locali somministrati subaracnoidalmente.

Effetto sul tratto gastrointestinale

Le benzodiazepine non influenzano negativamente il tratto gastrointestinale, incl. Quando somministrato per via orale e con somministrazione rettale (midazolam). Non inducono l'induzione degli enzimi epatici.

Vi sono prove di una diminuzione della secrezione notturna del succo gastrico e una diminuzione della motilità intestinale sullo sfondo di diazepam e midazolam, ma queste manifestazioni sono probabilmente associate a un trattamento prolungato. In rari casi, durante l'assunzione di benzodiazepina all'interno, si possono osservare nausea, vomito, indolenzimento, secchezza delle fauci.

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Effetto sulla risposta endocrina

Esistono prove che le benzodiazepine riducono il livello di catecolamine (cortisolo). Questa proprietà non è la stessa per tutte le benzodiazepine. Si ritiene che l'aumentata capacità di alprazolam di inibire la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e cortisolo contribuisca alla sua pronunciata efficacia nel trattamento delle sindromi depressive.

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Effetto sulla trasmissione neuromuscolare

Le benzodiazepine non hanno alcun effetto diretto sulla trasmissione neuromuscolare. Il loro effetto miorilassante viene eseguito a livello dei neuroni intercalari del midollo spinale e non alla periferia. Tuttavia, la gravità della miorilassazione indotta dalle benzodiazepine non è sufficiente per eseguire interventi chirurgici. Le benzodiazepine non determinano la modalità di somministrazione dei rilassanti, sebbene possano, in una certa misura, potenziare la loro azione. Negli esperimenti sugli animali, alte dosi di benzodiazepine hanno soppresso gli impulsi nella giunzione neuromuscolare.

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Altri effetti

Le benzodiazepine aumentano la soglia convulsiva primaria (importante quando si utilizzano anestetici locali) e sono in grado di proteggere il cervello dall'ipossia in una certa misura.

Tolleranza

La somministrazione a lungo termine di benzodiazepine causa una diminuzione della loro efficacia. Il meccanismo per lo sviluppo della tolleranza non è del tutto chiaro, ma si presume che l'esposizione prolungata alle benzodiazepine sia la causa di una diminuzione del legame con il recettore GABAA. Questo spiega la necessità di dosaggi più elevati di benzodiazepine per anestetizzare i pazienti che li hanno presi per molto tempo.

La tolleranza espressa alle benzodiazepine è tipica dei tossicodipendenti. Ci si può aspettare che compaia in pazienti con ustioni, che spesso subiscono l'anestesia. In generale, la tolleranza alle benzodiazepine è meno probabile che ai barbiturici.

Farmacocinetica

In accordo con la durata dell'eliminazione dal corpo, le benzodiazepine sono divise in 3 gruppi. Per i farmaci con una lunga T1 / 2 (> 24 ore) comprendono chlordiazepoxide, diazepam, medazepam, nitrazepam, phenazepam, flurazepam, alprazolam. Lunghezza media di eliminazione (T1 / 2 (3 di 5 a 24 ore) sono oxazepam, lorazepam, flunitrazepam. I corti T1 / 2 (<5 ore) hanno midazolam, triazolam e temazepam.

Le benzodiazepine possono essere somministrate per via orale, per via rettale, IM o IV.

Tutte le benzodiazepine sono composti liposolubili. Quando somministrati in compresse formano bene e completamente assorbiti, principalmente nel duodeno. La loro biodisponibilità è del 70-90%. Il midazolam sotto forma di iniezione è ben assorbito dal tratto digestivo quando ingerito, che è importante nella pratica dei bambini. Midazolam viene rapidamente assorbito e somministrato per via rettale e raggiunge una concentrazione plasmatica massima entro 30 minuti. La sua biodisponibilità in questa via di somministrazione si avvicina al 50%.

Con l'eccezione di lorazepam e midazolam, l'assorbimento delle benzodiazepine dal tessuto muscolare è incompleto e irregolare e, a causa della necessità di utilizzare un solvente, è associato allo sviluppo di reazioni locali con un'impr iniezioni.

Nella pratica di anestesiologia e terapia intensiva, è preferita la somministrazione endovenosa di benzodiazepina. Il diazepam e il lorazepam in acqua sono insolubili. Il glicole propilenico è usato come solvente, che è responsabile delle reazioni locali quando il farmaco viene somministrato. L'anello di imidazolo di midazolam gli conferisce stabilità in soluzione, rapido metabolismo, la più alta solubilità dei grassi e solubilità in acqua a basso pH. Il midazolam è preparato appositamente in tampone acido con un pH di 3,5, Divulgazione dell'anello imidazolico dipende dal pH: pH <4 PM e anello aperto acqua solubile a pH> 4 (il valore fisiologico), l'anello si chiude e diventa un farmaci liposolubili. L'idrosolubilità del midazolam non richiede l'uso di un solvente organico, che causa dolore quando l'IV viene iniettato e impedisce l'assorbimento all'iniezione IM. Nella circolazione sistemica, le benzodiazepine, ad eccezione del flumazenil, sono fortemente associate alle proteine plasmatiche (80-99%). Le molecole di benzodiazepina sono relativamente piccole e hanno una solubilità ad alto contenuto di grassi a pH fisiologico. Questo spiega il volume piuttosto elevato di distribuzione e il loro rapido effetto sul sistema nervoso centrale. Le concentrazioni massime di farmaco (Stach) nella circolazione sistemica sono raggiunte in 1-2 ore, a causa della maggiore solubilità nei grassi con somministrazione di IV, il midazolam e il diazepam hanno un inizio d'azione più rapido rispetto al lorazepam. Ma la velocità di insediamento della concentrazione di equilibrio di midazolam nella regione effettrice del cervello è significativamente inferiore a quella del sodio tiopentale e del propofol. L'inizio e la durata di una singola dose in bolo di benzodiazepina dipendono dalla loro solubilità nei grassi.

Simile alla comparsa dell'azione, la durata dell'effetto è anche correlata alla solubilità dei grassi e alla concentrazione del farmaco nel plasma. Il legame della benzodiazepina alle proteine plasmatiche in parallelo alla loro solubilità nei grassi, vale a dire l'alta liposolubilità aumenta il legame con le proteine. Un alto grado di legame alle proteine limita l'efficacia dell'emodialisi in caso di sovradosaggio di diazepam.

Il T1 / 2 a lungo termine nella fase di eliminazione del diazepam è dovuto al suo ampio volume di distribuzione e alla lenta estrazione nel fegato. Più breve rispetto al diazepam T1 / 2 beta lorazepam a causa della sua minore solubilità del grasso e di un minore volume di distribuzione. Nonostante l'alta liposolubilità e il grande volume di distribuzione, il midazolam ha il più breve T1 / 2 beta da allora viene estratto con un fegato più delle altre benzodiazepine.

La benzodiazepina T1 / 2 nei bambini (eccetto i bambini) è in qualche modo più corta. Nei pazienti anziani e nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (incluso il ristagno), T1 / 2 può aumentare in modo significativo. Aumento particolarmente significativo del T1 / 2 (fino a 6 volte anche per il midazolam) ad alte concentrazioni di equilibrio di benzodiazepina, creato con infusione continua per la sedazione. Il volume di distribuzione è aumentato nei pazienti con obesità.

All'inizio dell'IR, la concentrazione di benzodiazepina nel plasma diminuisce e, dopo la fine, aumenta. Tali cambiamenti sono correlati alla ridistribuzione della composizione del liquido dall'apparecchio al tessuto, il cambiamento nella frazione della frazione legata al farmaco non legata alle proteine. Di conseguenza, T1 / 2 benzodiazepine dopo la procedura, l'IR è esteso.

L'eliminazione delle benzodiazepine dipende in gran parte dalla velocità della biotrasformazione, che si verifica nel fegato. Benzodiazepine sono metabolizzati da due vie principali: l'ossidazione microsomiale (N-dealchilazione, idrossilazione alifatici, o) o la rilegatura (coniugazione) per formare un glicuronidi idrosolubili. Predominanza di uno dei percorsi di biotrasformazione è clinicamente importante perché i processi ossidativi possono variare a causa di fattori esogeni (ad esempio età, malattie del fegato, l'effetto di altri farmaci) e la coniugazione di questi fattori è meno dipendente.

A causa della presenza di un anello imidazolico, il midazolam si ossida più rapidamente di altri e ha una clearance epatica più significativa rispetto al diazepam. L'età si riduce e il fumo aumenta la clearance epatica del diazepam. Per il midazolam, questi fattori non sono significativi, ma la sua clearance aumenta con l'abuso di alcol. L'oppressione della funzione degli enzimi ossidativi (ad esempio la cimetidina) diminuisce la clearance del diazepam, ma non influenza la conversione del lorazepam. La clearance epatica di midazolam è 5 volte superiore a quella di lorazepam e 10 volte superiore a diazepam. La clearance epatica di midazolam è inibita dal fentanil; il suo metabolismo è anche associato alla partecipazione degli isoenzimi del citocromo P450. Va tenuto presente che molti fattori influenzano l'attività degli enzimi, incluso. Ipossia, mediatori dell'infiammazione, quindi l'eliminazione di midazolam nei pazienti in terapia intensiva diventa scarsamente prevedibile. Ci sono anche dati sulle caratteristiche genetiche razziali del metabolismo della benzodiazepina, in particolare, una diminuzione della clearance epatica del diazepam negli asiatici.

I metaboliti delle benzodiazepine hanno una diversa attività farmacologica e possono causare un effetto a lungo termine con un uso prolungato. Il lorazepam forma cinque metaboliti, di cui solo il principale si lega al glucuronide, non è metabolicamente attivo ed è rapidamente escreto nelle urine. Il diazepam ha tre metaboliti attivi: desmethyldiazepam, oxazepam e temazepam. Il desmethyldiazepam viene metabolizzato significativamente più a lungo rispetto a oxazepam e temazepam e solo leggermente inferiore alla potenza del diazepam. Il suo T1 / 2 è di 80-100 ore, quindi determina la durata totale del diazepam. Quando ingerisce fino al 90% di diazepam viene escreto dai reni sotto forma di glucuronidi, fino al 10% - con le feci e solo circa il 2% viene escreto con le urine invariate. Il flunitrazepam viene ossidato a tre metaboliti attivi, il principale è il demetilflunitrazepam. Il principale metabolita del midazolam alfa-idrossimetil-imidazolam (alfa-idrossimidazolam) ha un'attività del 20-30% del precursore. Viene rapidamente coniugato e il 60-80% viene escreto nelle urine entro 24 ore. Altri due metaboliti si trovano in piccole quantità. Nei pazienti con funzionalità renale ed epatica normale, l'importanza dei metaboliti di midazolam è piccola.

Poiché la variazione della concentrazione di benzodiazepina nel sangue non corrisponde alla cinetica del primo ordine, il metodo di infusione della loro somministrazione deve essere guidato da T1 / 2 sensibile al contesto. Dalla figura è chiaro che il cumulo di diazepam è tale che dopo una breve infusione di moltiplicazioni di T1 / 2 aumenta. Il tempo di cessazione dell'effetto può essere approssimativamente previsto solo con l'infusione di midazolam.

Recentemente, le possibilità di uso clinico di due agonisti del recettore delle benzodiazepine - RO 48-6791 e RO 48-8684, che hanno un grande volume di distribuzione e clearance rispetto al midazolam sono state recentemente studiate. Pertanto, il recupero dopo l'anestesia si verifica più velocemente (circa 2 volte). La comparsa di tali farmaci porterà le benzodiazepine più vicine al propofol dal tasso di sviluppo e dalla cessazione dell'azione. Nel futuro più lontano - la creazione di benzodiazepine, rapidamente metabolizzata da esterasi di sangue.

L'antagonista specifico dei recettori delle benzodiazepine flumazenil è in grado di dissolversi sia nei grassi che nell'acqua, il che consente di liberarlo come soluzione acquosa. Forse un'associazione relativamente bassa con le proteine plasmatiche favorisce l'insorgenza rapida di flumazenil. Flumazenil ha il T1 / 2 più corto e la clearance più alta. Questa caratteristica spiega la resedatsii possibilità di farmacocinetica a dose relativamente alta di agonisti somministrati con grande T1 / 2 T1 / 2 più variabile nei bambini oltre 1 anno (da 20 a 75 min), ma generalmente più breve di quella degli adulti.

Flumazenil è quasi completamente metabolizzato nel fegato. I dettagli del metabolismo non sono stati sufficientemente studiati. Si ritiene che i metaboliti del flumazenil (N-desmetilflumazenile, acido N-desmetflumazenilico e acido flumazenilico) formino i corrispondenti glucuronidi che vengono escreti nelle urine. Ci sono anche dati sul metabolismo finale di flumazenil in acido carbonico farmacologicamente neutro. La clearance totale di flumazenil si avvicina alla velocità del flusso ematico epatico. Il suo metabolismo e l'eliminazione sono rallentati nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Gli agonisti e gli antagonisti dei recettori delle benzodiazepine non influenzano la farmacocinetica l'uno dell'altro.

Dipendenza da benzodiazepine e sindrome da astinenza

Le benzodiazepine, anche in dosi terapeutiche, possono causare dipendenza, come evidenziato dalla comparsa di sintomi fisici e psicologici dopo una riduzione della dose o l'interruzione del farmaco. I sintomi di dipendenza possono essere formati dopo 6 mesi o più delle benzodiazepine deboli solitamente prescritte. La gravità dei sintomi di dipendenza e di astinenza è significativamente inferiore a quella di altri farmaci psicotropi (ad esempio oppioidi e barbiturici).

I sintomi di astinenza sono generalmente manifestati da irritabilità, insonnia, tremore, perdita di appetito, sudorazione, confusione. La durata della sindrome da astinenza corrisponde alla durata di T1 / 2 del farmaco. Solitamente i sintomi di astinenza compaiono entro 1-2 giorni per l'intervento breve e per 2-5 giorni (a volte fino a diverse settimane) per i farmaci a lunga durata d'azione. Nei pazienti con epilessia, il brusco ritiro di benzodiazepina può portare a convulsioni.

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Effetti farmacologici del flumazenil

Il flumazenil ha deboli effetti farmacologici sul sistema nervoso centrale. Non influisce sull'EEG e sul metabolismo nel cervello. La procedura per eliminare gli effetti della benzodiazepina inverte l'ordine della loro insorgenza. L'effetto ipnotico e sedativo della benzodiazepina dopo somministrazione endovenosa viene rapidamente eliminato (entro 1-2 minuti).

Flumazenil non provoca depressione respiratoria, non altera la circolazione del sangue, anche a dosi elevate e in pazienti con cardiopatia ischemica. È estremamente importante che non causi iperdinamica (come il naloxone) e non aumenti il livello di catecolamine. Il suo impatto sui recettori benzodiazepine selettivamente, in modo da non elimina l'analgesia e depressione respiratoria causata da oppioidi, non cambia il MAC degli anestetici volatili non influenza gli effetti di barbiturici e etanolo.

Controindicazioni all'uso di benzodiazepine

Controindicazioni all'uso di benzodiazepine sono intolleranza individuale o ipersensibilità ai componenti della forma di dosaggio, in particolare, al glicole propilenico. In anestesiologia, la maggior parte delle controindicazioni sono relative. Sono miastenia grave, grave insufficienza epatica-renale, I trimestre di gravidanza, allattamento al seno, glaucoma ad angolo chiuso.

La controindicazione alla nomina di un antagonista dei recettori della benzodiazenina è una maggiore sensibilità al flumazenil. Anche se non v'è alcuna prova conclusiva di insorgenza di reazioni da sospensione quando somministrato, flumazenil non deve essere utilizzato in situazioni in cui vengono utilizzate le benzodiazepine in condizione potenzialmente pericolosa per la vita (ad esempio, epilessia, ipertensione endocranica, trauma cranico). Dovrebbe essere usato con cautela nei casi di overdose di farmaci misti, quando le benzodiazepine "coprono" l'effetto tossico di altri agenti (ad es. Antidepressivi ciclici).

Il fattore che limita significativamente l'uso di flumazenil è il suo alto costo. La disponibilità di un farmaco può aumentare la frequenza di utilizzo delle benzodiazepine, sebbene non comprometta la loro sicurezza.

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Tolleranza ed effetti collaterali

In generale, le benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri, ad esempio, rispetto ai barbiturici. Midazolam è il più tollerato.

Lo spettro e la gravità degli effetti collaterali delle benzodiazepine dipende dallo scopo, dalla durata d'uso e dalle modalità di somministrazione. Con la ricezione costante, sonnolenza e stanchezza sono tipici. Quando si usano le benzodiazepine per la sedazione, l'induzione o il mantenimento dell'anestesia, possono causare depressione respiratoria, amnesia postoperatoria marcata e prolungata, sedazione. Questi effetti residui possono essere eliminati dal flumazenil. La depressione della respirazione è eliminata dal supporto respiratorio e / o dalla somministrazione di flumazenil. La depressione della circolazione richiede raramente misure specifiche.

Gli effetti collaterali significativi di diazepam e lorazepam sono l'irritazione venosa e la tromboflebite ritardata, che è associata a scarsa solubilità in acqua del farmaco e all'uso di solventi. Per lo stesso motivo, le benzodiazepine insolubili in acqua non dovrebbero essere introdotte nell'arteria. La gravità dell'effetto irritante locale delle benzodiazepine è organizzata nel seguente ordine:

Diazepam> lorazepam> flunitrazepam> midazolam. Per ridurre la gravità di questo effetto collaterale può essere sufficiente diluizione del farmaco, l'introduzione del farmaco in grandi vene o una diminuzione del tasso di somministrazione del farmaco. L'introduzione del diazepam come emulsione grassa nella formulazione riduce anche il suo effetto irritante. La somministrazione intraarteriosa accidentale (in particolare il flunitrazepam) può portare alla necrosi.

Un importante vantaggio dell'uso di benzodiazepine (in particolare midazolam) è una bassa probabilità di reazioni allergiche.

In rari casi, con l'uso di benzodiazepine, sono possibili reazioni paradossali (eccitazione, attività eccessiva, aggressività, prontezza convulsiva, allucinazioni, insonnia).

Le benzodiazepine non esercitano effetti embriotossici, teratogeni o mutageni. Tutti gli altri effetti tossici sono associati al sovradosaggio.

La sicurezza del flumazenil supera quella dei farmaci agonisti. È ben tollerato da tutti i gruppi di età di pazienti, non ha un effetto localmente irritante. A dosi 10 volte superiori a quelle raccomandate per uso clinico, non causa un effetto agonistico. Flumazenil non provoca reazioni tossiche negli animali, sebbene l'effetto sul feto umano non sia stato stabilito.

Interazione

Le benzodiazepine interagiscono con diversi gruppi di farmaci, che sono usati sia per l'operazione sia per il trattamento delle malattie sottostanti e associate.

Combinazioni favorevoli

L'uso congiunto di benzodiazepine e altri farmaci per l'anestesia è utile sotto molti aspetti, la loro sinergia consente di ridurre la quantità di ciascun farmaco singolarmente, e quindi di ridurre i loro effetti collaterali. Inoltre, un notevole risparmio di farmaci costosi è possibile senza deteriorare la qualità dell'anestesia.

Spesso, l'uso di diazepam per la premedicazione non fornisce l'effetto desiderato. Pertanto è consigliabile combinarlo con altre medicine. La qualità della premedicazione in molti modi determina il numero di agenti di induzione iniettati e quindi la probabilità di sviluppare effetti collaterali.

Le benzodiazepine riducono la necessità di oppioidi, barbiturici, propofol. Neutralizzano gli effetti avversi della ketamina (psicomimetica), dell'acido gamma-idrossibutirrico (GHB) e dell'etomidato (mioclonia). Tutto ciò serve come base per l'utilizzo di combinazioni razionali di questi farmaci per la conduzione. Nella fase di mantenimento dell'anestesia, tali combinazioni forniscono una maggiore stabilità dell'anestesia e riducono anche i tempi di risveglio. Midazolam riduce gli anestetici volatili MAK (in particolare, l'alotano del 30%).

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Combinazioni che richiedono un'attenzione speciale

Effetto sedativo-ipnotico delle benzodiazepine è arricchito da uso combinato di farmaci che causano la depressione del sistema nervoso centrale (altri ipnotici, sedativi, anticonvulsivanti farmaci, antipsicotici, antidepressivi). Analgesici narcotici e alcol, inoltre, aumentano la depressione respiratoria e la circolazione del sangue (diminuzione più pronunciata di OPS e pressione arteriosa).

Eliminazione della maggior parte delle benzodiazepine e loro metaboliti attivi estendere alcuni inibitori di enzimi epatici (eritromicina, cimetidina, omeprazole, verapamil, diltiazem, itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo). Così cimetidina non cambia metabolismo midazolam e altre preparazioni dei gruppi di cui sopra (ad esempio, ranitidina, nitrendipina) una ciclosporina o non inibisce l'attività degli isoenzimi del citocromo P450. Il sodio valproato espelle il midazolam dalla connessione con le proteine plasmatiche e quindi può potenziarne gli effetti. Analeptici, psicostimolanti e rifampicina possono ridurre l'attività del diazepam, accelerando il suo metabolismo. La scopolamina aumenta la sedazione e provoca allucinazioni se associata a lorazepam.

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Combinazioni indesiderate

Il diazepam non deve essere miscelato in siringa con altri medicinali (forma un precipitato). Per lo stesso motivo, il midazolam è incompatibile con le soluzioni alcaline.

Precauzioni

Nonostante l'ampio margine di sicurezza delle benzodiazepine, alcune precauzioni devono essere prese in relazione ai seguenti fattori:

• età. La sensibilità dei pazienti anziani alle benzodiazepine e alla maggior parte degli altri farmaci è superiore a quella dei pazienti giovani. Ciò è spiegato dalla maggiore sensibilità dei recettori del SNC, dai cambiamenti legati all'età nella farmacocinetica delle benzodiazepine (cambiamento nel legame alle proteine, diminuzione del flusso ematico epatico, metabolismo ed escrezione). Le dosi di benzodiazepine per premedicazione e anestesia dovrebbero pertanto essere significativamente ridotte. I cambiamenti di età hanno un effetto minore sulla glucuronizzazione rispetto alla via ossidativa del metabolismo delle benzodiazepine. Pertanto, negli anziani, è preferibile utilizzare midazolam e lorazepam esposti nel fegato alla glucuronizzazione, piuttosto che al diazepam, metabolizzati per ossidazione. Nel nominare la premedicazione, è importante considerare che il midazolam negli anziani può causare rapidamente depressione respiratoria;
• durata dell'intervento. Variando la durata d'azione di benzodiazepine comporta approccio differenziato per la loro scelta a brevi interventi (optare per midazolam, soprattutto quando le procedure diagnostiche), e certamente le operazioni lunghe (qualsiasi benzodiazepine), tra cui: con la proposta di ventilazione artificiale estesa (IVL);
• malattie concomitanti del sistema respiratorio. La depressione respiratoria nella prescrizione di benzodiazepine nei pazienti con BPCO è più pronunciata in termini di grado e durata, specialmente se combinata con oppioidi. Si presta attenzione all'appuntamento delle benzodiazepine come parte della premedicazione nei pazienti con sindrome da apnea notturna;
• malattia epatica concomitante. A causa del fatto che le benzodiazepine praticamente totalmente biotrasformazione nel fegato, espressi sistemi enzimatici microsomiali erettile e riduzione del flusso sanguigno epatico (ad esempio, cirrosi) ritarda metabolismo dei farmaci (ossidazione, ma non glucuronidazione). Inoltre, la proporzione della frazione libera delle benzodiazepine nel plasma aumenta il volume di distribuzione dei farmaci. Il diazepam T1 / 2 può aumentare di 5 volte. L'effetto sedativo delle benzodiazepine è aumentato e prolungato. Va inoltre osservato che se una singola somministrazione in bolo di benzodiazepine non è accompagnato da variazioni significative nella farmacocinetica, quando utilizzate amministrazioni o continua farmacocinetico infusione questi cambiamenti possono manifestarsi clinicamente. Nei pazienti che abusano di alcol e droghe, è possibile sviluppare tolleranza alle benzodiazepine e alla comparsa di reazioni paradossali di eccitazione. Al contrario, nelle persone intossicate, è più probabile che l'effetto del farmaco aumenti;
• malattie renali accompagnate da iperproteinuria aumentano la frazione libera delle benzodiazepine e quindi possono migliorare il loro effetto. Questa è la base per la titolazione della dose del farmaco all'effetto desiderato. In caso di insufficienza renale, l'uso prolungato di benzodiazepine porta generalmente al cumulo del farmaco e dei suoi metaboliti attivi. Pertanto, con un aumento della durata della sedazione, la dose totale somministrata deve essere ridotta e il regime posologico deve essere modificato. A T1 / 2, il volume di distribuzione e la clearance renale di midazolam, l'insufficienza renale non è influenzata;
• anestesia del parto, influenza sul feto. Midazolam e flunitrazepam penetrano nella placenta e in piccole quantità si trovano nel latte materno. Pertanto, il loro uso nel primo trimestre di gravidanza e l'uso in dosi elevate durante il travaglio e durante l'allattamento al seno non è raccomandato;
• patologia intracranica. L'inibizione della respirazione sotto l'azione delle benzodiazepine con lo sviluppo di ipercapnia porta ad un'espansione dei vasi cerebrali e ad un aumento di ICP, che non è raccomandato nei pazienti con formazioni di volume intracranico;
• anestesia su base ambulatoriale.

Quando si usano le benzodiazepine per l'anestesia in una clinica, i criteri per lo scarico sicuro devono essere attentamente valutati e si deve consigliare ai pazienti di non guidare il veicolo.

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