Benzodiazepine

Il termine "benzodiazepine" riflette l'appartenenza chimica a farmaci con struttura 5-aril-1,4-benzodiazepinica, derivata dalla combinazione di un anello benzenico in una diazepina a sette atomi. Diverse benzodiazepine hanno trovato ampia applicazione in medicina. Tre farmaci sono stati ampiamente studiati e sono i più utilizzati per le esigenze anestesiologiche in tutti i paesi: midazolam, diazepam e lorazepam.

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Benzodiazepine: posto in terapia

In anestesiologia clinica e terapia intensiva, le benzodiazepine vengono utilizzate per la premedicazione, l'induzione dell'anestesia, il suo mantenimento, a scopo di sedazione durante interventi in anestesia regionale e locale, durante varie procedure diagnostiche (ad esempio endoscopia, chirurgia endovascolare) e per la sedazione nelle unità di terapia intensiva.

Come componente della premedicazione, le benzodiazepine hanno praticamente sostituito barbiturici e neurolettici grazie ai minori effetti collaterali. A tal fine, il farmaco viene prescritto per via orale o intramuscolare. Il midazolam si distingue per la possibilità di somministrazione per via rettale (vantaggio nei bambini); inoltre, può essere somministrato per via orale non solo in compresse, ma anche in soluzione iniettabile. Gli effetti ansiolitici e sedativi sono più pronunciati e si manifestano più rapidamente con l'uso di midazolam. Con il lorazepam, l'effetto si manifesta più lentamente. È opportuno tenere presente che 10 mg di diazepam equivalgono a 1-2 mg di lorazepam o 3-5 mg di midazolam.

Le benzodiazepine sono ampiamente utilizzate per fornire sedazione cosciente durante l'anestesia regionale e locale. Tra le proprietà particolarmente apprezzabili vi sono l'ansiolisi, l'amnesia e un aumento della soglia convulsiva per gli anestetici locali. Le benzodiazepine devono essere titolate per ottenere un'adeguata sedazione o disartria. Ciò si ottiene somministrando una dose di carico seguita da ripetute iniezioni in bolo o infusione continua. Non sempre vi è una corrispondenza tra il livello di sedazione e l'amnesia (comparsa di veglia e perdita di memoria) causata da tutte le benzodiazepine. Tuttavia, la durata dell'amnesia è particolarmente imprevedibile con il lorazepam.

Nel complesso, tra gli altri farmaci sedativo-ipnotici, le benzodiazepine forniscono il miglior grado di sedazione e amnesia.

In terapia intensiva, le benzodiazepine vengono utilizzate per ottenere la sedazione cosciente e la sedazione profonda, al fine di sincronizzare la respirazione del paziente con il ventilatore. Le benzodiazepine vengono utilizzate anche per prevenire e trattare convulsioni e delirio.

La rapida insorgenza d'effetto e l'assenza di complicanze venose rendono il midazolam preferibile ad altre benzodiazepine per l'induzione dell'anestesia generale. Tuttavia, in termini di velocità di insorgenza del sonno, il midazolam è inferiore agli ipnotici di altri gruppi, come il tiopentale sodico e il propofol. La velocità d'azione delle benzodiazepine è influenzata dalla dose utilizzata, dalla velocità di somministrazione, dalla qualità della premedicazione, dall'età e dallo stato fisico generale, nonché dall'associazione con altri farmaci. Di solito, la dose di induzione viene ridotta del 20% o più nei pazienti di età superiore ai 55 anni e nei pazienti ad alto rischio di complicanze (classe III ASA (American Association of Anesthesiologists) e superiore). Una combinazione razionale di due o più anestetici (coinduzione) riduce la quantità di ciascun farmaco somministrato. Negli interventi a breve termine, la somministrazione di dosi di induzione di benzodiazepine non è del tutto giustificata, poiché ciò prolunga il tempo di risveglio.

Le benzodiazepine sono in grado, in alcuni casi, di proteggere il cervello dall'ipossia e vengono utilizzate in condizioni critiche. Il midazolam dimostra la maggiore efficacia in questo caso, sebbene sia inferiore a quella dei barbiturici.

L'antagonista del recettore delle benzodiazepine flumazenil è utilizzato in anestesiologia a scopo terapeutico, per eliminare gli effetti degli agonisti del recettore delle benzodiazepine dopo interventi chirurgici e procedure diagnostiche. In questo caso, elimina il sonno, la sedazione e la depressione respiratoria in modo più attivo rispetto all'amnesia. Il farmaco deve essere somministrato per via endovenosa con titolazione fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. È importante considerare che le benzodiazepine più potenti richiedono dosi maggiori. Inoltre, a causa della probabilità di risedazione, le benzodiazepine a lunga durata d'azione possono richiedere dosi ripetute o l'infusione di flumazenil. L'uso di flumazenil per neutralizzare gli effetti del disturbo bipolare non giustifica l'autorizzazione dei pazienti a guidare veicoli.

Un altro uso del flumazenil è diagnostico. Viene somministrato per la diagnosi differenziale di un possibile avvelenamento da benzodiazepine. In questo caso, se il grado di sedazione non diminuisce, è molto probabile che vi siano altre cause di depressione del SNC.

Quando si esegue una sedazione prolungata con benzodiazepine, il flumazenil può essere utilizzato per creare una "finestra diagnostica".

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Meccanismo d'azione ed effetti farmacologici

Le benzodiazepine possiedono numerose proprietà utili agli anestesisti. A livello del sistema nervoso centrale, hanno diversi effetti farmacologici, tra cui i più importanti sono: sedativo, ansiolitico (riduzione dell'ansia), ipnotico, anticonvulsivante, miorilassante e amnesico (amnesia anterograda).

Le benzodiazepine esercitano tutti i loro effetti farmacologici facilitando l'azione del GABA, il principale neurotrasmettitore inibitorio del SNC, che controbilancia l'effetto dei neurotrasmettitori attivatori. La scoperta del recettore delle benzodiazepine negli anni '70 ha ampiamente spiegato il meccanismo d'azione delle benzodiazepine sul SNC. Uno dei due recettori GABA, il complesso pentametrico del recettore GABA, è una macromolecola di grandi dimensioni e contiene suddivisioni proteiche (alfa, beta e gamma) che includono vari siti di legame per ligandi per GABA, benzodiazepine, barbiturici e alcol. Sono state scoperte diverse subunità dello stesso tipo (sei diverse α, quattro β e tre γ) con diverse capacità di formare un canale del cloro. La struttura dei recettori in diverse parti del SNC può essere diversa (ad esempio, alfa1, beta e gamma2 o alfa3, beta1 e gamma2), il che determina diverse proprietà farmacologiche. Per l'affinità con il BD, il recettore deve avere una subunità γ2. Esiste una certa corrispondenza strutturale tra il recettore GABAA e il recettore nicotinico dell'acetilcolina.

Legandosi a siti specifici del complesso recettoriale GABAA situato sulla membrana subsinaptica del neurone effettore, le benzodiazepine rafforzano la connessione del recettore con il GABA, aumentando l'apertura dei canali per gli ioni cloruro. L'aumentata penetrazione degli ioni cloruro nella cellula porta all'iperpolarizzazione della membrana postsinaptica e alla resistenza dei neuroni all'eccitazione. A differenza dei barbiturici, che aumentano la durata dell'apertura dei canali ionici, le benzodiazepine ne aumentano la frequenza.

L'effetto delle benzodiazepine dipende in larga misura dal dosaggio del farmaco utilizzato. L'ordine di comparsa degli effetti centrali è il seguente: effetto anticonvulsivante, effetto ansiolitico, lieve sedazione, riduzione della concentrazione, inibizione cognitiva, amnesia, sedazione profonda, rilassamento, sonno. Si presume che il legame del 20% del recettore delle benzodiazepine fornisca ansiolisi, la cattura del 30-50% del recettore sia accompagnata da sedazione e che sia necessaria una stimolazione di oltre il 60% del recettore per inibire la coscienza. È possibile che la differenza negli effetti delle benzodiazepine sul SNC sia associata all'effetto su diversi sottotipi recettoriali e/o su un diverso numero di recettori occupati.

È anche possibile che gli effetti ansiolitici, anticonvulsivanti e miorilassanti siano prodotti attraverso il recettore GABAA, e che l'effetto ipnotico sia mediato dalla modifica del flusso di ioni calcio attraverso canali potenziale-dipendenti. Il sonno è quasi fisiologico, con le sue caratteristiche fasi EEG.

La più alta densità di recettori delle benzodiazepine si riscontra nella corteccia cerebrale, nell'ipotalamo, nel cervelletto, nell'ippocampo, nel bulbo olfattivo, nella substantia nigra e nel collicolo inferiore; una densità inferiore si riscontra nello striato, nella parte inferiore del tronco encefalico e nel midollo spinale. Il grado di modulazione del recettore GABA è limitato (il cosiddetto "effetto marginale" delle benzodiazepine in relazione alla depressione del SNC), il che determina l'elevata sicurezza d'uso del disturbo bipolare. La localizzazione predominante dei recettori GABA nel SNC determina effetti minimi dei farmaci al di fuori di esso (effetti circolatori minimi).

Esistono tre tipi di ligandi che agiscono sul recettore delle benzodiazepine: agonisti, antagonisti e agonisti inversi. L'azione degli agonisti (ad esempio, il diazepam) è descritta in precedenza. Agonisti e antagonisti si legano agli stessi siti (o a siti sovrapposti) del recettore, formando con esso vari legami reversibili. Gli antagonisti (ad esempio, il flumazenil) occupano il recettore ma non hanno attività propria e quindi bloccano l'azione sia degli agonisti che degli agonisti inversi. Gli agonisti inversi (ad esempio, le beta-carboline) riducono l'effetto inibitorio del GABA, che porta ad ansia e convulsioni. Esistono anche agonisti endogeni con proprietà simil-benzodiazepiniche.

La potenza delle benzodiazepine varia a seconda dell'affinità, della stereospecificità e dell'intensità del legame con il recettore. La potenza del ligando è determinata dalla sua affinità per il recettore delle benzodiazepine, mentre la durata dell'effetto è determinata dalla velocità di rimozione del farmaco dal recettore. L'ordine di potenza dell'azione ipnotica delle benzodiazepine è: lorazepam > midazolam > flunitrazepam > diazepam.

La maggior parte delle benzodiazepine, a differenza di tutti gli altri agenti sedativo-ipnotici, possiede uno specifico antagonista recettoriale: il flumazenil. Appartiene al gruppo delle immidobenzodiazepine. Con una struttura simile a quella delle principali benzodiazepine, il gruppo fenile del flumazenil è sostituito da un gruppo carbonilico.

Essendo un antagonista competitivo, il flumazenil non sposta l'agonista dal recettore, ma lo occupa al momento della separazione dell'agonista. Poiché il periodo di legame ligando-recettore dura fino a diversi secondi, si verifica un rinnovamento dinamico del legame recettoriale con l'agonista o l'antagonista. Il recettore viene occupato dal ligando che ha una maggiore affinità per il recettore e la cui concentrazione è più elevata. L'affinità del flumazenil per il recettore delle benzodiazepine è estremamente elevata e superiore a quella degli agonisti, in particolare del diazepam. La concentrazione del farmaco nella zona recettoriale è determinata dalla dose utilizzata e dalla velocità di eliminazione.

Effetto sul flusso sanguigno cerebrale

Il grado di riduzione di MC, PMOa metabolica e riduzione della pressione intracranica dipende dalla dose di benzodiazepina ed è inferiore a quello dei barbiturici. Nonostante un leggero aumento della PaCO2, le benzodiazepine a dosi di induzione causano una riduzione di MC, ma il rapporto tra MC e PMO2 non cambia.

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Immagine elettroencefalografica

Il quadro elettroencefalografico durante l'anestesia con benzodiazepine è caratterizzato dalla comparsa di un'attività beta ritmica. Non si osserva alcuna tolleranza agli effetti delle benzodiazepine sull'EEG. A differenza di barbiturici e propofol, il midazolam non causa un EEG isoelettrico.

Con la somministrazione di BD, l'ampiezza dei SSEP corticali diminuisce, la latenza del potenziale precoce si accorcia e la latenza del picco si allunga. Il midazolam riduce anche l'ampiezza dei picchi dei SEP a media latenza cerebrali. Altri criteri per la profondità dell'anestesia con benzodiazepine possono essere la registrazione del BIS e l'indice AAI™ ARX (una versione migliorata dell'elaborazione dei SEP).

Le benzodiazepine raramente causano nausea e vomito. L'effetto antiemetico attribuito loro da alcuni autori è limitato ed è più probabilmente dovuto all'effetto sedativo.

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Effetto sul sistema cardiovascolare

Se usate da sole, le benzodiazepine hanno un effetto moderato sul sistema cardiovascolare. Sia nei soggetti sani che nei pazienti con cardiopatia, la variazione emodinamica predominante è una lieve diminuzione della pressione arteriosa dovuta a una diminuzione delle resistenze vascolari periferiche totali. La frequenza cardiaca, la gittata cardiaca e la pressione di riempimento ventricolare risultano alterate in misura minore.

Inoltre, una volta che il farmaco raggiunge l'equilibrio plasmatico, non si verifica un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa. Si presume che un effetto emodinamico così lieve sia associato alla preservazione dei meccanismi riflessi protettivi, sebbene il baroriflesso modifichi. L'effetto sulla pressione arteriosa dipende dalla dose del farmaco ed è più pronunciato con il midazolam. Tuttavia, anche a dosi elevate e nei pazienti sottoposti a chirurgia cardiaca, l'ipotensione non è eccessiva. Riducendo il pre- e il postcarico nei pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, le benzodiazepine possono persino aumentare la gittata cardiaca.

La situazione cambia quando le benzodiazepine vengono combinate con gli oppioidi. In questo caso, la riduzione della pressione arteriosa è più significativa rispetto a quella di ciascun farmaco, a causa del pronunciato effetto additivo. È possibile che tale sinergismo sia dovuto a una diminuzione del tono del sistema nervoso simpatico. Una depressione emodinamica più significativa si osserva nei pazienti con ipovolemia.

Le benzodiazepine hanno proprietà analgesiche minori e non prevengono la reazione alle manipolazioni traumatiche, in particolare all'intubazione tracheale. L'uso aggiuntivo di oppioidi è maggiormente giustificato in tali fasi.

Effetto sul sistema respiratorio

Le benzodiazepine hanno un effetto centrale sulla respirazione e, come la maggior parte degli anestetici per via endovenosa, aumentano il livello soglia di anidride carbonica per la stimolazione del centro respiratorio. Il risultato è una diminuzione del volume corrente (TV) e del volume respiratorio minuto (MV). La velocità di sviluppo della depressione respiratoria e il suo grado di gravità sono maggiori con il midazolam. Inoltre, una somministrazione più rapida del farmaco porta a uno sviluppo più rapido della depressione respiratoria. La depressione respiratoria è più pronunciata e dura più a lungo nei pazienti con BPCO. Il lorazepam deprime la respirazione in misura minore rispetto al midazolam e al diazepam, ma in combinazione con gli oppioidi, tutte le benzodiazepine hanno un effetto depressivo sinergico sul sistema respiratorio. Le benzodiazepine sopprimono il riflesso della deglutizione e l'attività riflessa delle vie respiratorie superiori. Come altri ipnotici, le benzodiazepine possono causare arresto respiratorio. La probabilità di apnea dipende dalla dose di benzodiazepina utilizzata e dalla combinazione con altri farmaci (oppioidi). Inoltre, la frequenza e la gravità della depressione respiratoria aumentano nelle patologie debilitanti e nei pazienti anziani. Vi è evidenza di un lieve effetto sinergico sulla respirazione del midazolam e degli anestetici locali somministrati per via subaracnoidea.

Effetto sul tratto gastrointestinale

Le benzodiazepine non hanno effetti avversi sul tratto gastrointestinale, sia per via orale che per via rettale (midazolam). Non causano induzione degli enzimi epatici.

Vi sono evidenze di una ridotta secrezione notturna di succo gastrico e di una motilità intestinale più lenta durante l'assunzione di diazepam e midazolam, ma queste manifestazioni sono probabili con l'uso prolungato del farmaco. In rari casi, con l'assunzione orale di benzodiazepine possono verificarsi nausea, vomito, singhiozzo e secchezza delle fauci.

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Effetto sulla risposta endocrina

Esistono prove che le benzodiazepine riducano i livelli di catecolamine (cortisolo). Questa proprietà non è la stessa per tutte le benzodiazepine. Si ritiene che la maggiore capacità dell'alprazolam di sopprimere la secrezione di ormone adrenocorticotropo (ACTH) e cortisolo contribuisca alla sua notevole efficacia nel trattamento delle sindromi depressive.

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Effetto sulla trasmissione neuromuscolare

Le benzodiazepine non hanno un effetto diretto sulla trasmissione neuromuscolare. Il loro effetto miorilassante si verifica a livello degli interneuroni del midollo spinale, non a livello periferico. Tuttavia, l'intensità del rilassamento muscolare causato dalle benzodiazepine è insufficiente per l'esecuzione di interventi chirurgici. Le benzodiazepine non determinano la modalità di somministrazione dei miorilassanti, sebbene possano potenziarne in una certa misura l'effetto. Negli esperimenti sugli animali, dosi elevate di benzodiazepine hanno soppresso la conduzione degli impulsi lungo la giunzione neuromuscolare.

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Altri effetti

Le benzodiazepine aumentano la soglia convulsiva primaria (importante quando si usano anestetici locali) e sono in grado, in una certa misura, di proteggere il cervello dall'ipossia.

Tolleranza

La somministrazione a lungo termine di benzodiazepine ne riduce l'efficacia. Il meccanismo di sviluppo della tolleranza non è ancora del tutto chiaro, ma si ipotizza che l'esposizione prolungata alle benzodiazepine determini una riduzione del legame con il recettore GABA-AA. Questo spiega la necessità di utilizzare dosi più elevate di benzodiazepine per l'anestesia nei pazienti che le assumono da molto tempo.

Una marcata tolleranza alle benzodiazepine è tipica dei tossicodipendenti. È prevedibile che si verifichi nei pazienti ustionati che si sottopongono a frequenti cambi di medicazione sotto anestesia. In generale, la tolleranza alle benzodiazepine è meno probabile che ai barbiturici.

Farmacocinetica

In base alla durata di eliminazione dall'organismo, le benzodiazepine si dividono in 3 gruppi. I farmaci con un T1/2 lungo (> 24 ore) includono clordiazepossido, diazepam, medazepam, nitrazepam, fenazepam, flurazepam e alprazolam. Oxazepam, lorazepam e flunitrazepam hanno una durata di eliminazione media (T1/2) compresa tra 5 e 24 ore. Midazolam, triazolam e temazepam hanno il T1/2 più breve (< 5 ore).

Le benzodiazepine possono essere somministrate per via orale, rettale, intramuscolare o endovenosa.

Tutte le benzodiazepine sono composti liposolubili. Assunte per via orale in compresse, vengono assorbite completamente e in modo ottimale, principalmente nel duodeno. La loro biodisponibilità è del 70-90%. Il midazolam, sotto forma di soluzione iniettabile, è ben assorbito dal tratto gastrointestinale se assunto per via orale, il che è importante nella pratica pediatrica. Il midazolam viene rapidamente assorbito se somministrato per via rettale e raggiunge la massima concentrazione plasmatica entro 30 minuti. La sua biodisponibilità con questa via di somministrazione si avvicina al 50%.

Ad eccezione del lorazepam e del midazolam, l'assorbimento delle benzodiazepine dal tessuto muscolare è incompleto e irregolare e, a causa della necessità di utilizzare un solvente, è associato allo sviluppo di reazioni locali quando somministrate per via intramuscolare.

Nella pratica anestesiologica e di terapia intensiva, è preferibile la via di somministrazione endovenosa delle benzodiazepine. Diazepam e lorazepam sono insolubili in acqua. Il glicole propilenico viene utilizzato come solvente, responsabile delle reazioni locali durante la somministrazione del farmaco. L'anello imidazolico del midazolam gli conferisce stabilità in soluzione, rapido metabolismo, la massima liposolubilità e solubilità in acqua a basso pH. Il midazolam viene preparato appositamente in un tampone acido a pH 3,5, poiché l'apertura dell'anello imidazolico dipende dal pH: a pH < 4, l'anello è aperto e il farmaco è idrosolubile, a pH > 4 (valori fisiologici), l'anello si chiude e il farmaco diventa liposolubile. La idrosolubilità del midazolam non richiede l'uso di un solvente organico, che causa dolore se somministrato per via endovenosa e ne impedisce l'assorbimento se somministrato per via intramuscolare. Nella circolazione sistemica, le benzodiazepine, ad eccezione del flumazenil, si legano fortemente alle proteine plasmatiche (80-99%). Le molecole di benzodiazepine sono relativamente piccole e altamente liposolubili a pH fisiologico. Questo spiega il loro volume di distribuzione relativamente elevato e il rapido effetto sul sistema nervoso centrale. Le concentrazioni massime del farmaco (Cmax) nella circolazione sistemica vengono raggiunte dopo 1-2 ore. Grazie alla loro maggiore solubilità nei grassi, midazolam e diazepam hanno un inizio d'azione più rapido rispetto al lorazepam quando somministrati per via endovenosa. Tuttavia, la velocità di stabilizzazione della concentrazione di equilibrio di midazolam nella zona effettrice del cervello è significativamente inferiore a quella di tiopentale sodico e propofol. L'inizio e la durata d'azione di una singola dose in bolo di benzodiazepine dipendono dalla loro solubilità nei grassi.

Come l'inizio dell'azione, anche la durata dell'effetto è correlata alla liposolubilità e alla concentrazione plasmatica del farmaco. Il legame delle benzodiazepine alle proteine plasmatiche è correlato alla loro liposolubilità, ovvero un'elevata liposolubilità aumenta il legame proteico. Un elevato legame proteico limita l'efficacia dell'emodialisi in caso di sovradosaggio da diazepam.

Il lungo T1/2 nella fase di eliminazione del diazepam è spiegato dal suo ampio volume di distribuzione e dalla lenta estrazione epatica. Il T1/2β più breve del lorazepam rispetto al diazepam è spiegato dalla sua minore liposolubilità e dal minore volume di distribuzione. Nonostante la sua elevata liposolubilità e l'ampio volume di distribuzione, il midazolam ha il T1/2β più breve perché viene estratto dal fegato a una velocità maggiore rispetto ad altre benzodiazepine.

Il T1/2 delle benzodiazepine nei bambini (ad eccezione dei neonati) è leggermente più breve. Nei pazienti anziani e nei pazienti con funzionalità epatica compromessa (inclusa la congestione), il T1/2 può aumentare significativamente. L'aumento del T1/2 è particolarmente significativo (fino a 6 volte, anche per il midazolam) ad alte concentrazioni di equilibrio di benzodiazepine create durante l'infusione continua per la sedazione. Il volume di distribuzione è aumentato nei pazienti obesi.

All'inizio della RI, la concentrazione plasmatica di benzodiazepine diminuisce e, al termine della stessa, aumenta. Tali cambiamenti sono associati alla ridistribuzione della composizione del fluido dall'apparato ai tessuti, con una variazione della percentuale di farmaco non legato alle proteine. Di conseguenza, il T1/2 della benzodiazepine dopo la procedura RI risulta prolungato.

L'eliminazione delle benzodiazepine dipende in larga misura dalla velocità di biotrasformazione che avviene nel fegato. Le benzodiazepine sono metabolizzate attraverso due vie principali: l'ossidazione microsomiale (N-dealchilazione o idrossilazione alifatica) o la coniugazione per formare glucuronidi più idrosolubili. La predominanza di una delle vie di biotrasformazione è clinicamente importante, poiché i processi ossidativi possono essere alterati da fattori esterni (ad esempio, età, malattie epatiche, azione di altri farmaci), mentre la coniugazione è meno dipendente da questi fattori.

A causa della presenza dell'anello imidazolico, il midazolam viene ossidato più rapidamente di altri e presenta una clearance epatica maggiore rispetto al diazepam. L'età diminuisce e il fumo aumenta la clearance epatica del diazepam. Per il midazolam, questi fattori non sono significativi, ma la sua clearance aumenta con l'abuso di alcol. L'inibizione della funzione degli enzimi ossidativi (ad esempio, la cimetidina) riduce la clearance del diazepam, ma non influisce sulla conversione del lorazepam. La clearance epatica del midazolam è 5 volte superiore a quella del lorazepam e 10 volte superiore a quella del diazepam. La clearance epatica del midazolam è inibita dal fentanil, poiché il suo metabolismo è anche associato al coinvolgimento degli isoenzimi del citocromo P450. Va tenuto presente che molti fattori influenzano l'attività degli enzimi, tra cui l'ipossia e i mediatori dell'infiammazione, pertanto l'eliminazione del midazolam nei pazienti in terapia intensiva diventa difficilmente prevedibile. Esistono anche prove di caratteristiche genetiche razziali del metabolismo delle benzodiazepine, in particolare una diminuzione della clearance epatica del diazepam negli asiatici.

I metaboliti delle benzodiazepine hanno diverse attività farmacologiche e possono causare un effetto prolungato con l'uso a lungo termine. Il lorazepam forma cinque metaboliti, di cui solo il principale si lega al glucuronide, è metabolicamente inattivo e viene rapidamente escreto nelle urine. Il diazepam ha tre metaboliti attivi: desmetildiazepam, oxazepam e temazepam. Il desmetildiazepam viene metabolizzato in modo significativamente più lungo rispetto a oxazepam e temazepam ed è solo leggermente inferiore in potenza al diazepam. Il suo T1/2 è di 80-100 ore, il che determina la durata d'azione complessiva del diazepam. Se assunto per via orale, fino al 90% del diazepam viene escreto dai reni come glucuronidi, fino al 10% con le feci e solo circa il 2% viene escreto nelle urine immodificato. Il flunitrazepam viene ossidato a tre metaboliti attivi, il principale dei quali è il demetilflunitrazepam. Il principale metabolita del midazolam, l'alfa-idrossimetilmidazolam (alfa-idrossimidazolam), possiede il 20-30% dell'attività del suo precursore. Viene rapidamente coniugato e il 60-80% viene escreto nelle urine entro 24 ore. Gli altri due metaboliti sono presenti in quantità minori. Nei pazienti con funzionalità renale ed epatica normale, la significatività dei metaboliti del midazolam è scarsa.

Poiché la variazione della concentrazione ematica di benzodiazepine non corrisponde a una cinetica di primo ordine, il T1/2 sensibile al contesto deve essere utilizzato come guida per la somministrazione per infusione. Dalla figura è chiaro che l'accumulo di diazepam è tale che dopo una breve infusione il T1/2 aumenta di diverse volte. Il tempo di cessazione dell'effetto può essere previsto approssimativamente solo con l'infusione di midazolam.

Recentemente, sono state studiate le possibilità di applicazione clinica di due agonisti del recettore delle benzodiazepine, RO 48-6791 e RO 48-8684, che presentano un volume di distribuzione e una clearance maggiori rispetto al midazolam. Di conseguenza, il risveglio dall'anestesia è più rapido (circa 2 volte). La comparsa di questi farmaci avvicinerà le benzodiazepine al propofol in termini di velocità di sviluppo e fine dell'azione. In un futuro più lontano, si prevede la creazione di benzodiazepine rapidamente metabolizzate dalle esterasi ematiche.

L'antagonista specifico del recettore delle benzodiazepine, il flumazenil, è solubile sia nei grassi che in acqua, consentendone il rilascio in soluzione acquosa. Probabilmente, il legame relativamente basso con le proteine plasmatiche contribuisce alla rapida insorgenza d'azione del flumazenil. Il flumazenil presenta il T½ più breve e la clearance più elevata. Questa caratteristica farmacocinetica spiega la possibilità di risedazione con una dose relativamente elevata dell'agonista somministrato con un T½ lungo: il T½ è più variabile nei bambini di età superiore a 1 anno (da 20 a 75 minuti), ma è generalmente più breve rispetto agli adulti.

Il flumazenil viene metabolizzato quasi interamente nel fegato. I dettagli del metabolismo non sono ancora del tutto chiari. Si ritiene che i metaboliti del flumazenil (N-desmetilflumazenil, acido N-desmetilflumazenilico e acido flumazenilico) formino i corrispondenti glucuronidi, che vengono escreti nelle urine. Esistono anche prove del metabolismo finale del flumazenil in acido carbonico farmacologicamente neutro. La clearance totale del flumazenil si avvicina alla velocità del flusso ematico epatico. Il suo metabolismo e la sua eliminazione sono più lenti nei pazienti con funzionalità epatica compromessa. Gli agonisti e gli antagonisti del recettore delle benzodiazepine non influenzano reciprocamente la farmacocinetica.

Dipendenza da benzodiazepine e sindrome di astinenza

Le benzodiazepine, anche a dosi terapeutiche, possono causare dipendenza, come dimostrato dalla comparsa di sintomi fisici e psicologici dopo la riduzione del dosaggio o la sospensione del farmaco. I sintomi di dipendenza possono svilupparsi dopo 6 mesi o più di utilizzo di benzodiazepine deboli comunemente prescritte. La gravità delle manifestazioni di dipendenza e della sindrome da astinenza è significativamente inferiore a quella di altri farmaci psicotropi (ad esempio, oppioidi e barbiturici).

I sintomi di astinenza solitamente includono irritabilità, insonnia, tremori, perdita di appetito, sudorazione e confusione. La tempistica di sviluppo della sindrome da astinenza corrisponde alla durata del T1/2 del farmaco. I sintomi di astinenza di solito compaiono entro 1-2 giorni per i farmaci a breve durata d'azione ed entro 2-5 giorni (a volte fino a diverse settimane) per i farmaci a lunga durata d'azione. Nei pazienti con epilessia, la sospensione improvvisa delle benzodiazepine può portare a convulsioni.

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Effetti farmacologici del flumazenil

Il flumazenil ha deboli effetti farmacologici sul sistema nervoso centrale. Non influenza l'EEG e il metabolismo cerebrale. L'ordine di eliminazione degli effetti delle benzodiazepine è inverso rispetto all'ordine di insorgenza. L'effetto ipnotico e sedativo delle benzodiazepine dopo somministrazione endovenosa viene eliminato rapidamente (entro 1-2 minuti).

Il flumazenil non causa depressione respiratoria, non compromette la circolazione sanguigna nemmeno a dosi elevate e nei pazienti con cardiopatia coronarica. È estremamente importante che non causi iperdinamia (come il naloxone) e non aumenti i livelli di catecolamine. Il suo effetto sui recettori delle benzodiazepine è selettivo, quindi non elimina l'analgesia e la depressione respiratoria causate dagli oppioidi, non modifica la MAC degli anestetici volatili e non influenza gli effetti di barbiturici ed etanolo.

Controindicazioni all'uso delle benzodiazepine

Le controindicazioni all'uso delle benzodiazepine sono l'intolleranza individuale o l'ipersensibilità ai componenti della formulazione, in particolare al glicole propilenico. In anestesiologia, la maggior parte delle controindicazioni è relativa. Si tratta di miastenia, grave insufficienza epatica e renale, primo trimestre di gravidanza, allattamento e glaucoma ad angolo chiuso.

La controindicazione all'uso degli antagonisti del recettore delle benzodiazepine è l'ipersensibilità al flumazenil. Sebbene non vi siano prove convincenti di reazioni di astinenza in seguito alla sua somministrazione, il flumazenil non è raccomandato in situazioni in cui le benzodiazepine vengono utilizzate in condizioni potenzialmente pericolose per la vita (ad esempio, epilessia, ipertensione endocranica, trauma cranico). Deve essere usato con cautela in caso di sovradosaggio da farmaci misti, quando le benzodiazepine "mascherano" gli effetti tossici di altri farmaci (ad esempio, antidepressivi ciclici).

Un fattore che limita significativamente l'uso del flumazenil è il suo costo elevato. La disponibilità del farmaco può aumentare la frequenza dell'uso di benzodiazepine, sebbene non ne influisca sulla sicurezza.

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Tollerabilità ed effetti collaterali

In generale, le benzodiazepine sono farmaci relativamente sicuri, ad esempio rispetto ai barbiturici. Il midazolam è il più tollerato.

Lo spettro e la gravità degli effetti collaterali delle benzodiazepine dipendono dallo scopo, dalla durata d'uso e dalla via di somministrazione. Con l'uso continuativo, sonnolenza e affaticamento sono tipici. Quando le benzodiazepine vengono utilizzate per la sedazione, l'induzione o il mantenimento dell'anestesia, possono causare depressione respiratoria, amnesia postoperatoria grave e prolungata e sedazione. Questi effetti residui possono essere eliminati con il flumazenil. La depressione respiratoria viene eliminata con il supporto respiratorio e/o la somministrazione di flumazenil. La depressione circolatoria raramente richiede misure specifiche.

Tra gli effetti collaterali significativi di diazepam e lorazepam figurano irritazione venosa e tromboflebite ritardata, dovute alla scarsa solubilità in acqua del farmaco e all'uso di solventi. Per lo stesso motivo, le benzodiazepine insolubili in acqua non devono essere iniettate in arteria. In base alla gravità dell'effetto irritante locale, le benzodiazepine sono classificate nel seguente ordine:

Diazepam > lorazepam > flunitrazepam > midazolam. Questo effetto collaterale può essere ridotto diluendo adeguatamente il farmaco, somministrandolo in vene dilatate o riducendone la velocità di somministrazione. L'aggiunta di diazepam alla formulazione farmaceutica come solvente per l'emulsione lipidica ne riduce anche l'effetto irritante. L'iniezione intraarteriosa accidentale (in particolare, di flunitrazepam) può causare necrosi.

Un importante vantaggio dell'uso delle benzodiazepine (in particolare del midazolam) è il basso rischio di reazioni allergiche.

In rari casi, durante l'uso di benzodiazepine sono possibili reazioni paradossali (eccitazione, attività eccessiva, aggressività, tendenza alle convulsioni, allucinazioni, insonnia).

Le benzodiazepine non hanno effetti embriotossici, teratogeni o mutageni. Tutti gli altri effetti tossici sono associati al sovradosaggio.

La sicurezza del flumazenil supera quella degli agonisti LS. È ben tollerato da pazienti di tutte le età e non ha effetti irritanti locali. A dosi 10 volte superiori a quelle raccomandate per l'uso clinico, non provoca effetti agonisti. Il flumazenil non causa reazioni tossiche negli animali, sebbene l'effetto sul feto umano non sia stato stabilito.

Interazione

Le benzodiazepine interagiscono con vari gruppi di farmaci utilizzati sia per interventi chirurgici sia per curare patologie concomitanti e sottostanti.

Combinazioni favorevoli

L'uso combinato di benzodiazepine e altri farmaci anestetici è ampiamente vantaggioso, poiché il loro sinergismo consente di ridurre la dose di ciascun farmaco singolarmente e, di conseguenza, i relativi effetti collaterali. Inoltre, è possibile ottenere un risparmio significativo sui farmaci costosi senza compromettere la qualità dell'anestesia.

Spesso, l'uso del diazepam per la premedicazione non produce l'effetto desiderato. Pertanto, è consigliabile combinarlo con altri farmaci. La qualità della premedicazione determina in larga misura il numero di agenti di induzione somministrati e, di conseguenza, la probabilità di effetti collaterali.

Le benzodiazepine riducono la necessità di oppioidi, barbiturici e propofol. Neutralizzano gli effetti avversi di ketamina (psicomimetici), acido gamma-idrossibutirrico (GHB) ed etomidato (mioclono). Tutto ciò costituisce la base per l'utilizzo di combinazioni razionali di questi farmaci per la conduzione. Nella fase di mantenimento dell'anestesia, tali combinazioni garantiscono una maggiore stabilità dell'anestesia e riducono anche il tempo di risveglio. Il midazolam riduce la MAC degli anestetici volatili (in particolare, dell'alotano del 30%).

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Combinazioni che richiedono particolare attenzione

L'effetto sedativo-ipnotico delle benzodiazepine è potenziato dall'uso combinato di farmaci che causano depressione del SNC (altri sonniferi, sedativi, anticonvulsivanti, neurolettici, antidepressivi). Gli analgesici narcotici e l'alcol, inoltre, aumentano la depressione respiratoria e circolatoria (diminuzione più pronunciata di OPSS e pressione arteriosa).

L'eliminazione della maggior parte delle benzodiazepine e dei loro metaboliti attivi è prolungata da alcuni inibitori degli enzimi epatici (eritromicina, cimetidina, omeprazolo, verapamil, diltiazem, itraconazolo, ketoconazolo, fluconazolo). La cimetidina non altera il metabolismo del midazolam e altri farmaci appartenenti ai gruppi indicati (ad esempio ranitidina, nitrendipina) o la ciclosporina non inibiscono l'attività degli isoenzimi del citocromo P450. Il valproato di sodio sposta il midazolam dal suo legame con le proteine plasmatiche e può quindi potenziarne gli effetti. Analettici, psicostimolanti e rifampicina possono ridurre l'attività del diazepam accelerandone il metabolismo. La scopolamina aumenta la sedazione e provoca allucinazioni se associata al lorazepam.

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Combinazioni indesiderabili

Il diazepam non deve essere miscelato in siringa con altri farmaci (forma un precipitato). Per lo stesso motivo, il midazolam è incompatibile con le soluzioni alcaline.

Precauzioni

Nonostante gli ampi margini di sicurezza delle benzodiazepine, è necessario adottare alcune precauzioni riguardo ai seguenti fattori:

• Età. La sensibilità dei pazienti anziani alle benzodiazepine, come alla maggior parte degli altri farmaci, è maggiore rispetto a quella dei pazienti giovani. Ciò è dovuto alla maggiore sensibilità dei recettori del SNC e alle alterazioni farmacocinetiche delle benzodiazepine legate all'età (alterazioni del legame proteico, riduzione del flusso epatico, del metabolismo e dell'escrezione). Pertanto, le dosi di benzodiazepine per la premedicazione e l'anestesia devono essere significativamente ridotte. Le alterazioni legate all'età hanno un effetto minore sulla glucuronidazione rispetto alla via ossidativa del metabolismo delle benzodiazepine. Pertanto, negli anziani, è preferibile utilizzare midazolam e lorazepam, che subiscono la glucuronidazione nel fegato, piuttosto che diazepam, che viene metabolizzato per ossidazione. Quando si prescrive la premedicazione, è importante tenere presente che il midazolam negli anziani può causare rapidamente depressione respiratoria;
• durata dell'intervento. La diversa durata d'azione delle benzodiazepine suggerisce un approccio differenziato alla loro scelta per interventi a breve termine (scelta a favore del midazolam, soprattutto per le procedure diagnostiche) e ovviamente per interventi chirurgici di lunga durata (qualsiasi benzodiazepina), anche in caso di ventilazione artificiale polmonare (VLA) prolungata;
• Malattie respiratorie concomitanti. La depressione respiratoria quando si prescrivono benzodiazepine a pazienti con BPCO è più pronunciata in termini di grado e durata, soprattutto se utilizzata in combinazione con oppioidi. È richiesta cautela quando si prescrivono benzodiazepine come parte della premedicazione in pazienti con sindrome da apnea notturna;
• Malattie epatiche concomitanti. Poiché le benzodiazepine vengono quasi completamente biotrasformate nel fegato, una grave compromissione dei sistemi enzimatici microsomiali e una riduzione del flusso ematico epatico (ad esempio nella cirrosi) rallentano il metabolismo del farmaco (ossidazione, ma non glucuronidazione). Inoltre, la percentuale della frazione libera di benzodiazepine nel plasma e il volume di distribuzione del farmaco aumentano. Il T1/2 del diazepam può aumentare di 5 volte. L'effetto sedativo delle benzodiazepine è principalmente potenziato e prolungato. Va inoltre tenuto presente che se una singola somministrazione in bolo di benzodiazepine non è accompagnata da cambiamenti significativi nella farmacocinetica, con somministrazioni ripetute o infusioni prolungate, questi cambiamenti farmacocinetici possono manifestarsi clinicamente. Nei pazienti che abusano di alcol e droghe, possono svilupparsi tolleranza alle benzodiazepine e reazioni di eccitazione paradossa. Al contrario, nelle persone in stato di ebbrezza, l'effetto della droga è più probabile che sia potenziato;
• Le malattie renali accompagnate da iperproteinuria aumentano la frazione libera di benzodiazepine e quindi possono potenziarne l'effetto. Questa è la base per la titolazione della dose del farmaco fino all'effetto desiderato. In caso di insufficienza renale, l'uso prolungato di benzodiazepine porta solitamente all'accumulo del farmaco e dei suoi metaboliti attivi. Pertanto, con l'aumento della durata della sedazione, la dose totale somministrata deve essere ridotta e il regime posologico deve essere modificato. L'insufficienza renale non influisce su T1/2, volume di distribuzione e clearance renale del midazolam;
• Sollievo dal dolore durante il parto, effetti sul feto. Midazolam e flunitrazepam attraversano la placenta e sono presenti anche in piccole quantità nel latte materno. Pertanto, se ne sconsiglia l'uso nel primo trimestre di gravidanza e l'uso a dosi elevate durante il parto e l'allattamento;
• Patologia intracranica. La depressione respiratoria sotto l'effetto di benzodiazepine con sviluppo di ipercapnia porta alla dilatazione dei vasi cerebrali e a un aumento della pressione intracranica, il che non è raccomandato nei pazienti con lesioni intracraniche occupanti spazio;
• anestesia ambulatoriale.

Quando si utilizzano le benzodiazepine per l'anestesia in ambito ambulatoriale, è necessario valutare attentamente i criteri di dimissione sicura e consigliare ai pazienti di astenersi dalla guida.

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