Bilirubina diretta nel sangue

La bilirubina diretta su un modulo di test è una misurazione di laboratorio della bilirubina coniugata, ovvero la bilirubina legata all'acido glucuronico nel fegato ed è quindi idrosolubile. Quando il flusso biliare è compromesso o gli epatociti sono danneggiati, questo pigmento refluisce nel sangue e può comparire nelle urine (bilirubinuria). In pratica, la bilirubina "diretta" viene interpretata come un marcatore di colestasi/danno epatocellulare, non di emolisi. NCBI

È importante distinguere tra tre frazioni: bilirubina non coniugata (indiretta), bilirubina coniugata (diretta) e bilirubina delta, che è bilirubina coniugata legata covalentemente all'albumina. La frazione delta compare nella colestasi e abbandona il sangue alla stessa velocità dell'emivita dell'albumina (circa 12-21 giorni), quindi i livelli di bilirubina diretta possono rimanere elevati più a lungo del miglioramento clinico. Questo spiega il "lento" declino della bilirubina nel tempo. NCBI

Anche i metodi di laboratorio sono importanti. I metodi diazoici classici rilevano la bilirubina "reattiva" (a reazione diretta) e catturano parzialmente la frazione delta, mentre i metodi enzimatici (che utilizzano la bilirubina ossidasi) sono più vicini alla bilirubina coniugata "pura". Per questo motivo, i livelli di bilirubina "diretta" nello stesso paziente possono variare a seconda del kit/analizzatore: fare riferimento alla metodologia del proprio laboratorio. PubMed

Quando e perché viene prescritto il test della bilirubina diretta?

1. In caso di ittero o test di funzionalità epatica anomali, un aumento predominante della bilirubina diretta + ALP/GGT indica una patologia colestatica (intraepatica o extraepatica). Questo determina il percorso diagnostico: ecografia → CPRM se necessario; nei casi cronici, autoanticorpi (CBP), valutazione farmacologica, ecc. (vedere algoritmo di seguito). PMC
2. Se si sospetta un danno epatico indotto da farmaci (DILI), sebbene ALT/AST e bilirubina totale (legge di Hy) rimangano criteri di gravità chiave per il DILI, un aumento della bilirubina diretta supporta il modello colestatico/misto e aiuta nella differenziazione. Food and Drug Administration degli Stati Uniti
3. Nei neonati e nei bambini piccoli. È fondamentale non trascurare la colestasi. Linee guida NASPGHAN/AAP: qualsiasi bilirubina totale elevata deve essere frazionata; una bilirubina coniugata/diretta ≥1,0 mg/dL (≥17 μmol/L) è anomala, e ≥5 mg/dL indica quasi certamente colestasi e richiede un invio urgente a un gastroenterologo pediatrico (per evitare di trascurare l'atresia biliare). NASPGHAN

Come sostenere l'esame: preparazione e pre-analisi

Non è richiesta alcuna dieta speciale o digiuno. È più importante garantire un prelievo di alta qualità: evitare l'emolisi (interferisce con molti metodi fotometrici) e proteggere la provetta dalla luce: la bilirubina è fotolabile (la perdita di fondo inizia anche in condizioni di illuminazione standard di laboratorio). Con un'adeguata protezione dalla luce, la bilirubina nel plasma è stabile per almeno 24 ore a temperatura ambiente/refrigerazione. PMC

I laboratori monitorano le interferenze utilizzando l'indice HIL (emolisi-ittero-lipemia). Se l'indice di interferenza indicato sul modulo è superiore alla soglia di un analizzatore specifico, il risultato potrebbe non essere rilasciato o potrebbe essere necessario ripetere il prelievo. Questa è una normale prassi di qualità del PMC.

Materiale: siero/plasma; per lo screening della bilirubinuria si utilizza un test standard delle urine (dipstick/Ictotest). La presenza di bilirubina nelle urine di un adulto indica quasi sempre iperbilirubinemia coniugata (diretta). NCBI

Come interpretare la bilirubina diretta

I valori normali variano a seconda del metodo e del laboratorio; i valori di riferimento tipici per gli adulti sono <0,3 mg/dL (<5 μmol/L), ma consultare il modulo. L'"iperbilirubinemia coniugata" nell'adulto è spesso definita come bilirubina diretta >2 mg/dL o >20% della bilirubina totale con bilirubina totale elevata. Clinicamente, il contesto è più importante: associazione con ALP/GGT, bilirubinuria, caratteristiche cliniche di colestasi (prurito, urine scure, feci acoliche). Medscape

Una tecnica utile è il monitoraggio della bilirubina urinaria: compare solo la frazione coniugata (idrosolubile e filtrata dal glomerulo). Un livello positivo di bilirubina nelle urine durante l'ittero è un forte indicatore di un quadro colestatico/epatocellulare, non di emolisi (nell'ittero "puramente indiretto", la bilirubina è assente dalle urine). NCBI

Ricordatevi della bilirubina delta: dopo la risoluzione dell'ostruzione o una terapia efficace, la bilirubina diretta può diminuire lentamente (nel giro di settimane), anche se i sintomi clinici e i livelli di ALT/ALP stanno già migliorando. Ciò è dovuto alla "coda" prolungata della frazione delta legata all'albumina. Questa anticipazione aiuta a evitare inutili panico e ripetuti interventi chirurgici "esplorativi". aasld.org

Tabella 1. "Diretto" vs. "Coniugato" vs. "Delta" - Qual è quale?

Frazione	Cos'è questo	Solubilità in acqua	Nelle urine	Commento
Indiretto (non coniugato)	Legato all'albumina, al fegato	NO	NO	↑ per emolisi/Gilbert
Diretto (coniug.)	Glucuronide(i) di bilirubina	SÌ	SÌ	Marcatore di colestasi/danno epatocellulare
Delta bilirubina	La bilirubina coniugata è legata covalentemente all'albumina.	Efficace - come l'albumina	NO	Scompare con T½ dell'albumina ≈ 12-21 giorni → lenta normalizzazione del "diretto"
Metabolismo/Delta: AASLD LFN; StatistichePerle; Sorveglianza clinica. aasld.org

Tabella 2. Cause comuni di aumento della bilirubina diretta (adulti) e “primi passi”

Gruppo di motivi	Esempi	Cosa aiuta a distinguerlo/renderlo subito
Colestasi extraepatica	Calcolo di CBD, stenosi, tumore (pancreas/colangio)	ALP/GGT↑, ecografia (dilatazione del dotto) → MRCP/ERCP
Colestasi intraepatica	PBC/PSC, colestasi indotta da farmaci, alcol/steatoepatite	Autoanticorpi (AMA) nella colangite biliare primitiva (CBP); revisione dei farmaci; MRCP nella colangite biliare primitiva (PSC)
Tipo epatocellulare	Epatite virale/autoimmune, ischemia, DILI	Tipo R, ALT/AST dominante; legge di Hy nel DILI grave
Iperbilirubinemia coniugata ereditaria	Dubin-Johnson, Rotor	Cronicamente ↑bilirubina diretta con ALT/ALP normale; benigna
Algoritmo/modelli: BSG/SPS, AASLD LFN; sindromi - StatPearls. PMC

Neonati: cosa costituisce la bilirubina diretta "pericolosa"

Nei neonati, l'iperbilirubinemia coniugata (diretta) è sempre anomala. La NASPGHAN raccomanda: un valore elevato di bilirubina diretta totale ≥1,0 mg/dL (≥17 μmol/L) è già un'anomalia e richiede una valutazione; l'AAP/AAFP sottolineano che un valore ≥5 mg/dL è quasi certamente colestasi e un motivo per un invio urgente a uno specialista (per escludere/trattare l'atresia prima delle 4-6 settimane di vita). Anche un "lieve" aumento (ad esempio, 1-2 mg/dL) dovrebbe comportare la ripetizione/estensione dei test. NASPGHAN

Pratica: in caso di ittero di durata superiore a 14 giorni, è essenziale frazionare la bilirubina, valutare il colore delle feci (acoliche?), delle urine (scure?) e indirizzare il paziente a uno specialista in caso di sospetta colestasi. Le linee guida AAP aggiornate (2022) richiedono inoltre la misurazione obbligatoria della bilirubina prima della dimissione e il monitoraggio di routine utilizzando le curve di rischio. aap.org

Tabella 3. Valori soglia nei neonati

Situazione	Cosa si considera anormale?	Azioni
Qualsiasi iperbilirubinemia	Diretto/coniugato ≥1,0 mg/dl	Avviare la valutazione della colestasi (enzimi, ultrasuoni, infezioni, metabolismo)
Sospetta colestasi	Diretto ≥5 mg/dL	Consultare urgentemente un gastroenterologo/centro pediatrico (per escludere l'atresia)
NASPGHAN2017; AAFP 2023; AAP 2022 - frazionamento e instradamento. NASPGHAN

Mini-algoritmo per un medico (adulti) con ↑ bilirubina diretta

1. Confermare la natura colestatica: ALP/GGT, bilirubina nelle urine; calcolare il valore R (per DILI/schema generale). PMC
2. Ecografia del quadrante superiore destro → C'è dilatazione del dotto? Sì → Calcolo/stenosi/ostruzione (ERCP/MRCP); No → Considerare PBC/PSC, colestasi indotta da farmaci, virus, ecc. aasld.org
3. Se si sospetta una colangite biliare primitiva (CBP) - AMA, se si sospetta una colangite biliare primitiva (PSC) - MRCP; se si sospetta una disfunzione erettile (DILI) - valutazione secondo la legge di Hy e sospensione del farmaco causale (PMC)
4. Se gli enzimi sono normali, ma la bilirubina diretta è cronicamente elevata, prendere in considerazione la sindrome di Dubin-Johnson/Rotor (benigna). NCBI

Domande frequenti

• Perché il flusso “diretto” non torna alla normalità per molto tempo dopo la rimozione dell’ostruzione?

A causa della delta-bilirubina, che viene eliminata alla stessa velocità dell'emivita dell'albumina (circa 2-3 settimane). Questo è fisiologico, non un segno di blocco in corso. xiahepublishing.com

• È possibile “fidarsi” della bilirubina diretta proveniente da laboratori diversi?

Sì, ma tieni presente il metodo: i kit diazo includono parte della frazione delta, mentre i kit enzimatici sono più vicini al coniugato puro; questo può portare a differenze intermetodo. d-nb.info

• La bilirubina nelle urine è sempre "diretta"?

In pratica sì: solo la bilirubina coniugata (solubile in acqua) entra nelle urine; nell'iperbilirubinemia "puramente indiretta", il test della bilirubina urinaria è negativo. NCBI

Tabella 4. Lista di controllo pre-analitica

Paragrafo	Corto
Leggero	Proteggere la provetta (provette/foglio ambrato); la fotolisi distorce i risultati.
Stabilità	Se protetto dalla luce, la stabilità è ≥24 h a temperatura ambiente/freddo; senza protezione, misurare più velocemente
Emolisi/lipemia	Monitorare gli indici HIL; se si riscontra una forte interferenza, ripetere il campionamento.
Urina	Bilirubinuria = bilirubina coniugata (segno precoce di colestasi)
Basato su dati di fotolisi/stabilità, controllo HIL e revisioni cliniche. NCBI