Caratteristiche della gestione dei pazienti con ipertensione arteriosa in combinazione con il diabete mellito

La relazione tra ipertensione arteriosa (IA) e diabete mellito di tipo 2 (T2DM) è stata a lungo stabilita sulla base dei risultati di studi epidemiologici e di popolazione su larga scala. Il numero di pazienti con ipertensione arteriosa associata a diabete mellito di tipo 2 è in costante aumento negli ultimi anni, con un conseguente aumento del rischio di sviluppare complicanze sia macrovascolari che microvascolari, che ne peggiorano progressivamente la prognosi. Pertanto, un approccio multilaterale per valutare le questioni controverse nelle tattiche di gestione dei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2 e per determinare le modalità per risolverle sulla base di argomentazioni e dati scientificamente comprovati rappresenta un compito clinico urgente.

Un'associazione tra ipertensione e diabete mellito di tipo 2 è stata descritta in uomini e donne di tutte le età. Questa relazione è in parte dovuta al sovrappeso e all'obesità, che sono prevalenti in entrambe le condizioni. La prevalenza di ipertensione nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è tre volte superiore rispetto ai pazienti senza diabete. Questa associazione potrebbe essere dovuta all'interazione di fattori come l'insulino-resistenza (IR), l'attivazione a lungo termine del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS) e il sistema nervoso simpatico. La relazione tra l'aumento del tessuto adiposo viscerale e la compromissione dei cambiamenti adattativi a livello cardiaco e renale nei pazienti con IR è stata definita sindrome metabolica cardiorenale.

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Il ruolo della resistenza all'insulina nella patogenesi dell'ipertensione arteriosa e del diabete mellito di tipo 2

L'insulina è un ormone anabolico che promuove l'utilizzo del glucosio nel fegato, nei muscoli e nel tessuto adiposo, nonché il suo accumulo sotto forma di glicogeno nel fegato e nei muscoli. Inoltre, l'insulina sopprime la formazione di glucosio e di lipoproteine a bassissima densità (VLDL) nel fegato. La resistenza all'insulina è caratterizzata da un deterioramento della risposta di segnalazione all'insulina nei muscoli scheletrici, nel fegato e nel tessuto adiposo. La predisposizione genetica, l'eccesso di peso (in particolare l'obesità centrale) e la mancanza di attività fisica contribuiscono allo sviluppo della resistenza all'insulina. A sua volta, la resistenza all'insulina, in assenza di un'adeguata risposta delle cellule beta, porta a iperglicemia, aumento della formazione di prodotti finali di glicazione avanzata, aumento del contenuto di acidi grassi liberi e disfunzione lipoproteica.

Questi cambiamenti determinano un aumento dell'espressione delle molecole di adesione e una riduzione della biodisponibilità dell'ossido nitrico (NO) nelle cellule endoteliali, nonché un aumento dell'infiammazione, della migrazione e della proliferazione delle cellule muscolari lisce. Livelli elevati di acidi grassi liberi hanno anche un effetto negativo, promuovendo un aumento dello stress ossidativo e una riduzione della biodisponibilità dell'NO nelle cellule endoteliali, con conseguente riduzione della vasorilassazione endotelio-dipendente e conseguente rigidità vascolare.

L'insulino-resistenza è anche associata a un'aumentata attivazione del RAAS e del sistema nervoso simpatico. L'aumento dei livelli di angiotensina II e aldosterone, a sua volta, contribuisce al deterioramento degli effetti metabolici sistemici dell'insulina, che porta allo sviluppo di disfunzione endoteliale e disfunzione miocardica. Questi due fattori, la ridotta biodisponibilità di NO e l'attivazione del RAAS, causano riassorbimento di sodio e rimodellamento vascolare, contribuendo allo sviluppo di ipertensione arteriosa nel diabete mellito di tipo 2. Inoltre, l'accumulo di lipoproteine a bassa densità (LDL) ossidate nella parete arteriosa riduce l'elasticità arteriosa e aumenta la resistenza vascolare periferica.

È stato dimostrato che le strategie farmacologiche e non farmacologiche volte a migliorare la secrezione di insulina e la segnalazione metabolica riducono anche la disfunzione endoteliale e abbassano la pressione sanguigna (PA).

Indicatori target nel trattamento dei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2

Sulla base dei risultati di numerosi studi, al fine di minimizzare il rischio di complicanze cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2, l'American Diabetes Association e l'American Association of Clinical Endocrinologists hanno definito livelli target di indicatori che rappresentano i principali fattori di rischio cardiovascolare. Pertanto, il livello target raccomandato è di pressione arteriosa inferiore a 130/80 mmHg, colesterolo LDL (C) inferiore a 100 mg/dL, colesterolo HDL superiore a 40 mg/dL, trigliceridi inferiore a 150 mg/dL.

La Società Europea di Cardiologia e l'Associazione Europea per lo Studio del Diabete hanno presentato le raccomandazioni "Prediabete, Diabete Mellito e Malattie Cardiovascolari", che delineavano i livelli target degli indicatori che rappresentano i principali fattori di rischio cardiovascolare. Il livello target di pressione arteriosa per questa categoria di pazienti è stato adottato come inferiore a 130/80 mm Hg e, in presenza di insufficienza renale cronica o proteinuria (più di 1 g di proteine nelle 24 ore), inferiore a 125/75 mm Hg. Per i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari, si raccomandava di mantenere il livello di colesterolo totale al di sotto di 4,5 mmol/l, il colesterolo LDL al di sotto di 1,8 mmol/l, il colesterolo HDL negli uomini al di sopra di 1 mmol/l, nelle donne al di sopra di 1,2 mmol/l, i trigliceridi al di sotto di 1,7 mmol/l e il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL al di sotto di 3,0. Si raccomandava inoltre la rigorosa cessazione del fumo. Per quanto riguarda il grado di obesità, è stato selezionato un indice di massa corporea inferiore a 25 kg/m² o una perdita di peso pari al 10% del peso corporeo iniziale all'anno, e una circonferenza vita di 80 cm per le donne europee e di 94 cm per gli uomini europei, rispettivamente. Il livello target di emoglobina glicata HbA1c è stato raccomandato inferiore al 6,5%, la glicemia a digiuno inferiore a 6 mmol/l e la glicemia postprandiale inferiore a 7,5 mmol/l.

Efficacia degli agenti antipertensivi nei pazienti con diabete mellito di tipo 2

Uno dei primi studi clinici a fornire informazioni sulla soglia ottimale e sulla PA target quando si prescrive una terapia antipertensiva nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 è stato lo studio Pretereax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), che ha dimostrato che una riduzione della PA diastolica (DBP) da 77 a 74,8 mm Hg e della PA sistolica (SBP) da 140,3 a 134,7 mm Hg fornisce una riduzione affidabile del rischio di mortalità complessiva del 14%, di complicanze vascolari maggiori del 9%, di eventi cardiovascolari del 14% e di complicanze renali del 21%. Sulla base dei risultati di questo studio, si è concluso che un'ulteriore riduzione della PA insieme a un controllo intensivo della glicemia hanno effetti positivi indipendenti e, se combinati, riducono significativamente la mortalità cardiovascolare e migliorano la funzionalità renale.

Nello studio ONTARGET (Ondoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint) condotto su pazienti ad alto rischio cardiovascolare, il rischio di infarto miocardico non è risultato correlato o modificato dalle variazioni della PAS, mentre il rischio di ictus è aumentato progressivamente con l'aumento della PAS e diminuito con la riduzione della PAS. Nei pazienti con PAS basale <130 mmHg, la mortalità cardiovascolare è aumentata con l'ulteriore riduzione della PAS. Pertanto, nei pazienti ad alto rischio cardiovascolare, il beneficio di una riduzione della PAS al di sotto di 130 mmHg è determinato da una riduzione dell'ictus, mentre l'incidenza di infarto miocardico rimane invariata e la mortalità cardiovascolare è invariata o aumentata.

Nuovi dati sull'importanza di diversi livelli target di PAS per pazienti con diabete di tipo 2 e malattie cardiovascolari sono stati ottenuti nello studio clinico Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure (ACCORD BP), che ha valutato l'ipotesi: una riduzione della PAS a meno di 120 mm Hg può fornire una maggiore riduzione del rischio di eventi cardiovascolari rispetto a una riduzione della PAS a meno di 140 mm Hg in pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio di sviluppare eventi cardiovascolari? Tuttavia, la valutazione degli eventi cardiovascolari non ha mostrato differenze significative tra i gruppi nell'endpoint primario (infarto non fatale, ictus, morte cardiovascolare), così come nella riduzione del rischio di mortalità complessiva e cardiovascolare, di eventuali eventi coronarici e della necessità di rivascolarizzazione, e dello sviluppo di insufficienza cardiaca cronica (ICC).

Nel gruppo di controllo intensivo della pressione arteriosa (PAS), è stata osservata una riduzione del rischio di tutti gli ictus e degli ictus non fatali. Allo stesso tempo, una riduzione della PAS a valori inferiori a 120 mm Hg è stata accompagnata da una frequenza significativamente maggiore di eventi avversi (reazioni ipotensive, bradicardia, iperkaliemia, episodi di riduzione della velocità di filtrazione glomerulare, aumento della macroalbuminuria). Pertanto, riducendo la PAS a valori pari o inferiori a 120 mm Hg, non si ottengono benefici nella riduzione del rischio di eventi cardiovascolari, anzi si osserva una tendenza al suo aumento (ad eccezione degli ictus).

Lo studio internazionale Verapamil SR-Trandolapril (INVEST) ha dimostrato che un controllo intensivo della pressione arteriosa era associato a un aumento della mortalità rispetto alla terapia standard nei pazienti con diabete di tipo 2 e coronaropatia (CAD). I pazienti con PAS compresa tra 130 e 140 mmHg presentavano una ridotta incidenza di eventi cardiovascolari rispetto ai pazienti con PAS superiore a 140 mmHg (12,6% contro 19,8%). La riduzione della PAS a meno di 130 mmHg non riduceva significativamente il rischio di eventi cardiovascolari, mentre la riduzione a lungo termine aumentava il rischio di mortalità complessiva. Allo stesso tempo, una PAS inferiore a 115 mmHg è associata a un aumento del rischio di mortalità complessiva anche con una riduzione a breve termine.

Nonostante gli studi presentati abbiano ottenuto nuovi dati sul significato dei diversi livelli di PA, resta aperta la questione di rivedere le raccomandazioni in termini di modifica dei livelli target di PA nei pazienti con diabete mellito di tipo 2.

Tutte le linee guida attuali raccomandano un livello target di PA inferiore a 130/80 mmHg nei pazienti con diabete di tipo 2. Gli studi ACCORD e ONTARGET non hanno riscontrato alcun beneficio negli endpoint cardiovascolari derivante dalla riduzione della PA a valori inferiori a 130/80 mmHg, ad eccezione della riduzione dell'ictus. Nello studio INVEST, la riduzione della PAS a valori inferiori a 130 mmHg non è stata associata a un miglioramento degli esiti cardiovascolari rispetto alla riduzione della PAS a valori inferiori a 139 mmHg. L'analisi di questi studi mostra che il beneficio della riduzione della PA nella riduzione del rischio cardiovascolare si perde con la riduzione della PAS a valori inferiori a 130 mmHg. Inoltre, si osserva un aumento degli eventi cardiovascolari con valori di PAS inferiori a 120 mmHg, il cosiddetto effetto curva J. Inoltre, questo effetto era presente negli studi INVEST e ONTARGET con la riduzione della PAS a valori inferiori a 130 mmHg. Art. in pazienti di età superiore a 50 anni con ipertensione cronica e coronaropatia.

I dati attuali suggeriscono che obiettivi pressori di 130/80 mmHg nei pazienti con diabete di tipo 2 siano ragionevoli e raggiungibili nella pratica clinica. Questi livelli di PA riducono l'incidenza di ictus, una complicanza grave e comune nei pazienti con diabete di tipo 2. Tuttavia, è necessario prestare attenzione nei pazienti anziani con coronaropatia. In questo gruppo, ridurre la PAS a 120 mmHg può essere associato a un aumento della mortalità. Pertanto, i target pressori devono essere personalizzati nei pazienti con diabete di tipo 2.

Per controllare la pressione arteriosa nei pazienti con diabete di tipo 2, l'uso di inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACEI) e antagonisti del recettore dell'angiotensina II (ARB) è raccomandato come farmaci di prima linea; è stato dimostrato che riducono le complicanze sia macrovascolari che microvascolari. Inoltre, l'uso di ACEI in aggiunta ad altre terapie farmacologiche riduce il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e coronaropatia stabile.

Studi precedenti hanno suggerito che i diuretici tiazidici riducono la sensibilità all'insulina. Ad esempio, lo studio STAR (Studio su Trandolapril/Verapamil e IR) ha indagato l'ipotesi che la combinazione a dose fissa di trandolapril e verapamil sia superiore alla combinazione di losartan e idroclorotiazide nel suo effetto sulla tolleranza al glucosio nei pazienti ipertesi con ridotta tolleranza al glucosio. È stato dimostrato che nei pazienti con ridotta tolleranza al glucosio, funzionalità renale normale e ipertensione, l'uso della combinazione a dose fissa di trandolapril e verapamil ha ridotto il rischio di diabete di nuova insorgenza rispetto alla terapia con losartan e idroclorotiazide. Ciò suggerisce un effetto avverso dei diuretici sulla secrezione e/o sulla sensibilità all'insulina. Inoltre, i dati ottenuti sono coerenti con le osservazioni secondo cui i bloccanti del RAAS migliorano la secrezione e la sensibilità all'insulina e/o la resistenza all'insulina e possono prevenire parzialmente alcuni degli effetti metabolici negativi dei diuretici tiazidici.

Le attuali linee guida raccomandano che, se la PA rimane superiore a 150/90 mmHg durante l'assunzione di un ACE inibitore o di un ARB, venga aggiunto un secondo farmaco, preferibilmente un diuretico tiazidico, per le sue proprietà cardioprotettive. Tuttavia, recenti risultati dello studio ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events In Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension) suggeriscono che anche i calcioantagonisti, in particolare l'amlodipina, possano ridurre gli eventi cardiovascolari. Questo studio ha confrontato il trattamento con un ACE inibitore più amlodipina con il trattamento con un ACE inibitore più idroclorotiazide in pazienti con ipertensione a rischio molto elevato, metà dei quali affetti da diabete di tipo 2. I risultati hanno mostrato che la combinazione con amlodipina è stata più efficace della combinazione con idroclorotiazide nel ridurre gli eventi cardiovascolari fatali e non fatali.

Pertanto, gli antagonisti del calcio sono considerati farmaci preferibili rispetto ai diuretici e ai beta-bloccanti, per il loro effetto neutro sui livelli di glucosio e sulla sensibilità all'insulina.

Nella prescrizione di beta-bloccanti, si dovrebbe dare la preferenza al carvedilolo per il suo effetto favorevole sul metabolismo glucidico e lipidico. I vantaggi di diversi farmaci (atenololo, bisoprololo, carvedilolo) sono stati dimostrati in pazienti con diabete mellito di tipo 2 in presenza di coronaropatia e scompenso cardiaco congestizio dopo infarto miocardico.

Utilizzo della terapia ipolipemizzante e ipoglicemizzante nei pazienti con ipertensione in associazione al diabete mellito di tipo 2

Le statine svolgono un ruolo fondamentale nel ridurre gli eventi cardiovascolari e la mortalità nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari. L'inizio della terapia con statine non dipende dal livello iniziale di colesterolo LDL e il livello target al momento della prescrizione è inferiore a 1,8-2,0 mmol/l. Per correggere l'ipertrigliceridemia, si raccomanda di aumentare la dose di statine o di associarle a fibrati o a forme prolungate di acido nicotinico.

Recentemente, sono stati ottenuti dati sulla capacità del fenofibrato di ridurre il rischio di complicanze sia macrovascolari che microvascolari nei pazienti con diabete di tipo 2, in particolare nella prevenzione della progressione della retinopatia. I benefici del fenofibrato sono stati più pronunciati nei pazienti con diabete di tipo 2 con dislipidemia mista, con elevati livelli di trigliceridi e bassi livelli di colesterolo HDL.

Per ridurre il rischio cardiovascolare da farmaci antiaggreganti piastrinici nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, si deve prescrivere acido acetilsalicilico alla dose di 75-162 mg al giorno per la prevenzione sia secondaria che primaria delle complicanze cardiovascolari e, in caso di intolleranza, si deve usare clopidogrel alla dose di 75 mg al giorno o la loro combinazione dopo eventi ischemici.

La fattibilità della somministrazione di acido acetilsalicilico due volte al giorno rispetto alla somministrazione una volta al giorno nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 ad alto rischio è attualmente in fase di studio. I dati ottenuti indicano un vantaggio della prescrizione di acido acetilsalicilico alla dose di 100 mg due volte al giorno nel ridurre la reattività cellulare persistente rispetto a una dose singola di 100 mg al giorno.

L'elevata incidenza di eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari concomitanti, nonostante l'uso di farmaci antitrombotici, può essere associata a una reattività piastrinica più pronunciata in questi pazienti, il che rende necessaria la ricerca di nuovi agenti antipiastrinici.

Una meta-analisi degli studi ACCORD, ADVANCE, VADT e UKPDS ha dimostrato che un controllo glicemico intensivo nei pazienti con diabete di tipo 2 non si accompagna a un aumento del rischio di eventi cardiovascolari e fornisce una riduzione affidabile del rischio di infarto del miocardio. Il fattore di rischio più significativo per la mortalità complessiva e gli eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 è stato lo sviluppo di ipoglicemia, piuttosto che il grado di raggiungimento degli indicatori di controllo glicemico.

Sono stati rilevati diversi effetti di diversi ipoglicemizzanti orali sul rischio cardiovascolare in pazienti con diabete mellito di tipo 2. La metformina è un farmaco preferibile per il trattamento di pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattie cardiovascolari, in quanto riduce significativamente il rischio di infarto del miocardio. Particolare attenzione è stata recentemente rivolta alla possibilità di utilizzare la metformina in pazienti con diabete mellito di tipo 2 con varie manifestazioni di aterotrombosi. Sono stati ottenuti dati su una riduzione della mortalità tra i pazienti con diabete mellito di tipo 2 e una storia di aterotrombosi sotto l'influenza di metformina, che può essere considerata un agente di prevenzione secondaria.

L'influenza di vari farmaci sulfonilurei sul rischio di sviluppare eventi cardiovascolari nei pazienti con diabete di tipo 2 rimane controversa. Per i pazienti con diabete di tipo 2 ad alto rischio cardiovascolare, la glimepiride è un farmaco preferibile in questo gruppo, mentre nello sviluppo di infarto miocardico, solo gliclazide e metformina possono essere farmaci di scelta.

Il problema dell'aderenza al trattamento nei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2

Attualmente, un grave problema nella riduzione della frequenza di eventi cardiovascolari e decessi nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2 è la scarsa aderenza alle raccomandazioni e l'inadeguato controllo degli indicatori target. La necessità di correggere la pressione arteriosa e gli indicatori del metabolismo lipidico e glucidico è considerata la direzione principale per ridurre il rischio cardiovascolare nei pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2.

Secondo numerosi studi, l'aderenza alla terapia con farmaci ipoglicemizzanti tra i pazienti con diabete mellito di tipo 2 varia dal 67 all'85%, mentre quella ai farmaci antipertensivi dal 30 al 90%. Il problema è garantire l'uso a lungo termine delle statine.

L'implementazione efficace delle linee guida per la riduzione del rischio cardiovascolare dipende dalla valutazione dei fattori di rischio rilevanti da parte dei medici, dalla predisposizione di interventi e dall'educazione del paziente. Tuttavia, sebbene la maggior parte dei medici di medicina generale sostenga il concetto di intervento cardiovascolare preventivo, la trasposizione delle conoscenze basate sull'evidenza nella pratica clinica è scarsa.

Anche quando la prescrizione è corretta, i pazienti non sempre aderiscono ai farmaci prescritti. Molti pazienti commettono errori involontari dovuti a dimenticanze; tuttavia, la mancata aderenza intenzionale rappresenta un problema significativo, soprattutto tra coloro che necessitano di un trattamento a lungo termine. Le ragioni della mancata aderenza intenzionale includono la complessità del regime farmacologico, il numero di farmaci (soprattutto tra i pazienti più anziani), la preoccupazione per i potenziali effetti collaterali e la percezione di una scarsa efficacia (in assenza di evidenza fisica di un effetto terapeutico). Inoltre, giocano un ruolo anche altri fattori, come la scarsa comprensione da parte del paziente della natura e della gravità della sua patologia e l'errata comprensione delle istruzioni del medico.

Il problema è ulteriormente complicato dalla sottovalutazione, da parte dei medici, della scarsa aderenza terapeutica del paziente. Quando si inizia un trattamento o si monitora l'efficacia della terapia, i medici dovrebbero sempre prestare attenzione alla scarsa aderenza terapeutica del paziente e cercare di migliorarla. Quest'ultimo obiettivo può essere raggiunto coinvolgendo i pazienti nel dialogo e nella discussione sulla necessità del trattamento, in particolare sul loro regime terapeutico specifico, e adattando il regime alle caratteristiche individuali e allo stile di vita del paziente.

Negli ultimi anni, quindi, si è registrato un aumento della prevalenza dell'associazione di ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2, caratterizzata da una prognosi sfavorevole in termini di sviluppo di complicanze macro e microvascolari, mortalità generale e cardiovascolare. Nella gestione dei pazienti con ipertensione arteriosa e diabete mellito di tipo 2, il requisito principale è un approccio individualizzato sia nella scelta dei farmaci antipertensivi che in quella degli agenti ipolipemizzanti e ipoglicemizzanti, con l'obbligo di ricorrere a interventi non farmacologici, ottenibili solo con un'intensa attività sia del medico che del paziente.

Prof. AN Korzh // Rivista medica internazionale - N. 4 - 2012