La cancerogenesi: teorie e fasi

È ormai accertato che il cancro, o neoplasia maligna, è una malattia dell'apparato genetico cellulare, caratterizzata da processi patologici cronici a lungo termine, o più semplicemente carcinogenesi, che si sviluppano nell'organismo nel corso di decenni. Idee obsolete sulla transitorietà del processo tumorale hanno ceduto il passo a teorie più moderne.

Il processo di trasformazione di una cellula normale in una cellula tumorale è causato dall'accumulo di mutazioni causate da danni al genoma. Questi danni si verificano a causa di cause endogene, come errori di replicazione, instabilità chimica delle basi del DNA e la loro modificazione sotto l'influenza dei radicali liberi, e sotto l'influenza di fattori causali esterni di natura chimica e fisica.

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Teorie della cancerogenesi

Lo studio dei meccanismi di trasformazione delle cellule tumorali ha una lunga storia. Ad oggi, sono stati proposti molti concetti per spiegare la carcinogenesi e i meccanismi attraverso i quali una cellula normale si trasforma in una cellula cancerosa. La maggior parte di queste teorie ha solo un interesse storico o fa parte della teoria universale della carcinogenesi attualmente accettata dalla maggior parte dei patologi: la teoria degli oncogeni. La teoria oncogenica della carcinogenesi ha permesso di avvicinarsi alla comprensione del perché diversi fattori eziologici causino essenzialmente una malattia. È stata la prima teoria unificata sull'origine del tumore che includeva risultati nel campo della carcinogenesi chimica, radiologica e virale.

I principi fondamentali della teoria degli oncogeni furono formulati nei primi anni '70 da R. Huebner e G. Todaro, i quali ipotizzarono che l'apparato genetico di ogni cellula normale contenga geni la cui attivazione o disfunzione prematura può far sì che una cellula normale diventi cancerosa.

Negli ultimi dieci anni, la teoria oncogenica della carcinogenesi e del cancro ha acquisito la sua forma moderna e può essere ridotta ad alcuni postulati fondamentali:

• oncogeni - geni che vengono attivati nei tumori, causando un aumento della proliferazione e della riproduzione e la soppressione della morte cellulare; gli oncogeni mostrano proprietà trasformanti negli esperimenti di trasfezione;
• gli oncogeni non mutati agiscono in fasi chiave dei processi di proliferazione, differenziazione e morte cellulare programmata, essendo sotto il controllo dei sistemi di segnalazione dell'organismo;
• il danno genetico (mutazioni) negli oncogeni porta al rilascio della cellula dalle influenze regolatrici esterne, che è alla base della sua divisione incontrollata;
• Una mutazione in un oncogene è quasi sempre compensata, quindi il processo di trasformazione maligna richiede alterazioni combinate in diversi oncogeni.

La carcinogenesi ha un altro aspetto del problema, che riguarda i meccanismi di inibizione della trasformazione maligna ed è associato alla funzione dei cosiddetti antioncogeni (geni soppressori), che normalmente hanno un effetto inattivante sulla proliferazione e favoriscono l'induzione dell'apoptosi. Gli antioncogeni sono in grado di causare una reversione del fenotipo maligno negli esperimenti di trasfezione. Quasi tutti i tumori contengono mutazioni negli antioncogeni sotto forma sia di delezioni che di micromutazioni, e il danno inattivante ai geni soppressori si verifica molto più spesso delle mutazioni attivanti negli oncogeni.

La carcinogenesi comporta cambiamenti genetici molecolari che comprendono i seguenti tre componenti principali: mutazioni attivanti negli oncogeni, mutazioni inattivanti negli anti-oncogeni e instabilità genetica.

In generale, la carcinogenesi è considerata a livello moderno come conseguenza dell'interruzione della normale omeostasi cellulare, espressa nella perdita del controllo sulla riproduzione e nel rafforzamento dei meccanismi di difesa cellulare contro l'azione dei segnali di apoptosi, ovvero la morte cellulare programmata. In seguito all'attivazione degli oncogeni e all'interruzione della funzione dei geni soppressori, la cellula tumorale acquisisce proprietà insolite, che si manifestano nell'immortalità e nella capacità di superare il cosiddetto invecchiamento replicativo. I disturbi mutazionali in una cellula tumorale riguardano gruppi di geni responsabili del controllo della proliferazione, dell'apoptosi, dell'angiogenesi, dell'adesione, dei segnali transmembrana, della riparazione del DNA e della stabilità del genoma.

Quali sono le fasi della cancerogenesi?

La cancerogenesi, cioè lo sviluppo del cancro, avviene in diverse fasi.

La carcinogenesi di stadio I - la fase di trasformazione (iniziazione) - è il processo di conversione di una cellula normale in una cellula tumorale (cancerosa). La trasformazione è il risultato dell'interazione di una cellula normale con un agente trasformante (cancerogeno). Durante la carcinogenesi di stadio I, si verificano alterazioni irreversibili del genotipo di una cellula normale, a seguito delle quali essa passa in uno stato predisposto alla trasformazione (cellula latente). Durante la fase di iniziazione, il cancerogeno o il suo metabolita attivo interagisce con acidi nucleici (DNA e RNA) e proteine. Il danno cellulare può essere di natura genetica o epigenetica. Per alterazioni genetiche si intendono tutte le modifiche nelle sequenze di DNA o nel numero di cromosomi. Queste includono il danneggiamento o la riorganizzazione della struttura primaria del DNA (ad esempio, mutazioni genetiche o aberrazioni cromosomiche), oppure alterazioni nel numero di copie geniche o nell'integrità dei cromosomi.

La carcinogenesi di stadio II è la fase di attivazione o promozione, la cui essenza è la proliferazione della cellula trasformata, la formazione di un clone di cellule cancerose e di un tumore. Questa fase della carcinogenesi, a differenza della fase di iniziazione, è reversibile, almeno nelle fasi iniziali del processo neoplastico. Durante la promozione, la cellula iniziata acquisisce le proprietà fenotipiche della cellula trasformata a seguito di un'alterazione dell'espressione genica (meccanismo epigenetico). La comparsa di una cellula cancerosa nell'organismo non porta inevitabilmente allo sviluppo di una malattia tumorale e alla morte dell'organismo. L'esposizione prolungata e relativamente continua al promotore è necessaria per l'induzione del tumore.

I promotori hanno una varietà di effetti sulle cellule. Influenzano lo stato delle membrane cellulari che presentano recettori specifici per i promotori; in particolare, attivano le proteine chinasi di membrana, influenzano la differenziazione cellulare e bloccano le connessioni intercellulari.

Un tumore in crescita non è una formazione congelata e stazionaria con proprietà immutabili. Nel processo di crescita, le sue proprietà cambiano costantemente: alcune caratteristiche si perdono, altre compaiono. Questa evoluzione delle proprietà tumorali è chiamata "progressione tumorale". La progressione è la terza fase della crescita tumorale. Infine, la quarta fase è il risultato del processo tumorale.

La carcinogenesi non solo causa cambiamenti persistenti nel genotipo cellulare, ma ha anche una varietà di effetti a livello di tessuti, organi e organismi, creando in alcuni casi condizioni che promuovono la sopravvivenza della cellula trasformata, nonché la successiva crescita e progressione delle neoplasie. Secondo alcuni scienziati, queste condizioni derivano da profonde disfunzioni del sistema neuroendocrino e immunitario. Alcune di queste alterazioni possono variare a seconda delle caratteristiche degli agenti cancerogeni, che possono essere dovute, in particolare, a differenze nelle loro proprietà farmacologiche. Le reazioni più comuni alla carcinogenesi, essenziali per l'insorgenza e lo sviluppo di un tumore, sono cambiamenti nel livello e nel rapporto delle ammine biogene nel sistema nervoso centrale, in particolare nell'ipotalamo, che influenzano, tra le altre cose, l'aumento ormonale mediato della proliferazione cellulare, nonché disturbi del metabolismo glucidico e lipidico e alterazioni nella funzionalità di varie parti del sistema immunitario.