Cause del lupus eritematoso sistemico

Le cause dello sviluppo del lupus eritematoso sistemico rimangono tutt'oggi poco chiare, il che rende difficile la diagnosi e il trattamento. Si presume che diversi fattori endogeni ed esogeni influenzino lo sviluppo della malattia.

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Il lupus eritematoso sistemico (LES) è una malattia infiammatoria cronica di origine autoimmune, caratterizzata da danni al tessuto connettivo e a diversi apparati. L'eziopatogenesi del LES è ancora oggetto di ricerca attiva, ma i dati accumulati consentono di affermare che la malattia ha una natura polieziologica, ovvero il suo sviluppo è causato dall'interazione di molti fattori: genetici, epigenetici, immunologici, ormonali e ambientali.

I. Predisposizione genetica

La base genetica del LES è supportata da un elevato grado di aggregazione familiare, da un aumentato rischio di malattia nei gemelli monozigoti e dall'individuazione di specifici marcatori genetici. Tra i fattori genetici più significativi, vanno evidenziati i seguenti:

1. Geni del complesso maggiore di istocompatibilità (HLA)
   Di particolare importanza sono gli alleli HLA di classe II, in particolare HLA-DR2 e HLA-DR3, che sono associati a una presentazione alterata degli autoantigeni e a una ridotta tolleranza ad essi.

2. Geni del sistema del complemento
   Le mutazioni o le carenze di C1q, C2 e C4 compromettono l'eliminazione efficiente delle cellule apoptotiche, favorendo l'accumulo di materiale intracellulare e lo sviluppo di una risposta autoimmune.

3. Geni delle molecole di segnalazione e fattori di trascrizione
   I polimorfismi in IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, così come le mutazioni nei recettori TLR (in particolare TLR7 e TLR9) potenziano l'attivazione dell'immunità innata, la produzione di interferoni e contribuiscono allo sviluppo dell'autoaggressione.

La predisposizione ereditaria non è una causa obbligatoria del LES, ma crea una base biologica sulla quale si realizzano meccanismi patologici sotto l'influenza di altri fattori.

II. Meccanismi epigenetici

Negli ultimi anni, i disturbi epigenetici sono stati considerati fattori chiave nell'attivazione delle reazioni autoimmuni nel LES, soprattutto in assenza di mutazioni ereditarie. I principali meccanismi epigenetici includono:

1. Ipometilazione del DNA.
   È stato dimostrato che i linfociti T CD4⁺ dei pazienti con LES presentano una ridotta metilazione dei geni che controllano l'espressione di recettori di superficie e citochine, come CD11a, CD70 e CD40L. Ciò porta a un'attivazione e proliferazione anomala di cellule autoaggressive.

2. Interruzioni nella modificazione degli istoni.
   L'acetilazione e la metilazione degli istoni regolano l'accesso al materiale genetico. Alterazioni in questi processi alterano l'espressione di geni immunitari chiave, compresi quelli che regolano la produzione di interferoni e altre molecole pro-infiammatorie.

3. MicroRNA (miRNA)
   Gli squilibri tra i diversi miRNA possono influenzare la stabilità e la traduzione degli mRNA coinvolti nella regolazione della risposta immunitaria. Particolarmente importanti sono miR-146a, miR-155 e miR-21, coinvolti nella regolazione della segnalazione dei TLR e nell'attivazione dei linfociti B.

Le modifiche epigenetiche sono in larga parte indotte da fattori esterni, il che le rende un elemento chiave nell'implementazione di fattori scatenanti ambientali su terreni geneticamente predisposti.

III. Violazione della tolleranza immunologica

L'elemento centrale nello sviluppo del LES è la perdita di tolleranza immunitaria ai propri antigeni cellulari. Questa perdita si realizza nelle seguenti direzioni:

1. Attivazione dei linfociti T autoaggressivi

In condizioni di ridotta funzionalità delle cellule T regolatrici (Treg), le cellule CD4⁺ autoattive riconoscono gli autoantigeni e inducono una risposta delle cellule B.

2. Iperattivazione dei linfociti B e formazione di autoanticorpi

I linfociti B, dopo aver ricevuto un segnale dai linfociti T e dalle cellule dendritiche, si differenziano in plasmacellule e iniziano a produrre autoanticorpi contro il DNA, gli istoni, le ribonucleoproteine e altri componenti del nucleo.

3. Attivazione dell'immunità innata attraverso gli interferoni

Le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC), attivate da complessi immunitari contenenti DNA e RNA, producono interferoni di tipo I, che potenziano la cascata infiammatoria e supportano l'attivazione delle cellule T e B autoimmuni.

IV. Influenze ormonali e di genere

L'elevata prevalenza del LES tra le donne (rapporto fino a 9:1) indica un ruolo importante dei fattori ormonali nella patogenesi. Osservazioni chiave:

• Gli estrogeni potenziano la risposta immunitaria aumentando la produzione di anticorpi e attivando i T-helper.
• Le fluttuazioni ormonali durante la pubertà, il ciclo mestruale, la gravidanza o la terapia ormonale possono scatenare la manifestazione o l'esacerbazione della malattia.
• Negli uomini la malattia è più grave, il che si spiega con una iperreazione compensatoria in assenza di una regolazione protettiva degli estrogeni.

V. Fattori ambientali

Nonostante la predisposizione genetica, la malattia è spesso scatenata da fattori esterni. Tra questi:

• Radiazioni ultraviolette: inducono danni ai cheratinociti, apoptosi e rilascio di antigeni nucleari.
• Le infezioni virali (virus di Epstein-Barr, citomegalovirus, virus dell'herpes di tipo 6) attivano l'immunità innata e possono promuovere il mimetismo molecolare.
• Farmaci come idralazina, procainamide, isoniazide, clorpromazina, ecc. possono causare lupus indotto da farmaci.
• Inquinamento atmosferico: l'inalazione cronica di particolato fine (PM2.5, NO₂) è associata a un rischio aumentato di LES a causa dell'aumento dello stress ossidativo e delle mutazioni epigenetiche.
• Lo stress psicoemotivo può modulare la regolazione neuroendocrina del sistema immunitario e agire da catalizzatore per la manifestazione clinica.

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Conclusione

Pertanto, il lupus eritematoso sistemico è il risultato dell'interazione di molteplici fattori causali. La predisposizione genetica è alla base della compromissione della regolazione immunitaria, ma l'implementazione clinica della malattia nella maggior parte dei casi richiede l'esposizione a fattori scatenanti esterni che causano modificazioni epigenetiche, attivazione dell'immunità innata e produzione di autoanticorpi. La comprensione di queste cause apre prospettive per la diagnosi precoce, la prognosi e un approccio personalizzato al trattamento del LES.