Cause del lupus eritematoso sistemico

Le cause dello sviluppo del lupus eritematoso sistemico rimangono tutt'oggi poco chiare, il che rende difficile la diagnosi e il trattamento. Si presume che diversi fattori endogeni ed esogeni influenzino lo sviluppo della malattia.

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Predisposizione genetica e lupus eritematoso sistemico

Il ruolo dell'ereditarietà è evidenziato da:

• elevata incidenza di lupus eritematoso sistemico nelle famiglie dei pazienti (7-12% dei casi nei parenti di 1° e 2° grado);
• concordanza più elevata (frequenza di affetto di entrambi i partner di una coppia di gemelli) tra i gemelli monozigoti (69%) rispetto ai gemelli dizigoti (2%);
• rilevamento di anticorpi antinucleari, ipergammaglobulinemia, reazione di Wasserman falso positiva, ecc. nei parenti clinicamente asintomatici dei pazienti.

La predisposizione genetica allo sviluppo del lupus eritematoso sistemico è probabilmente dovuta all'ereditarietà di geni predisponenti, ognuno dei quali determina un aspetto della risposta immunitaria, l'eliminazione del complesso immunitario, l'apoptosi, la regolazione dell'infiammazione, ecc. Diverse combinazioni di questi geni difettosi che segregano indipendentemente causano vari disturbi della risposta immunitaria, portando a processi patologici e alla comparsa di determinati segni clinici della malattia.

I pazienti con lupus eritematoso sistemico presentano un'elevata frequenza di marcatori genetici specifici. Essere portatori indipendenti di HLA-DR2 o HLA-DR3 aumenta il rischio di sviluppare lupus eritematoso sistemico di 2-3 volte, mentre la presenza dell'aplotipo Al, B8, DR3 determina un aumento di rischio di 10 volte nei rappresentanti della razza caucasica. Nei pazienti con lupus eritematoso sistemico, sono state riscontrate associazioni di alcuni alleli dei geni del locus DQ con la presenza di anticorpi specifici, in particolare anticorpi anti-DNA, anticorpi anti-AT anti-Sm, anticorpi anti-Ro e antigeni La, ecc.

È stata osservata una correlazione tra lo sviluppo del lupus eritematoso sistemico e la carenza geneticamente determinata di vari componenti del complemento (Clq, C2, C4), associata a una ridotta clearance del complesso immunitario. La presenza dell'"allele nullo C4A" è associata nella maggior parte dei casi alla delezione di un segmento della regione HLA di classe III, inclusi i geni C4A e CYP21A. La completa assenza di C4 (risultante dall'omozigosi in entrambi i loci) determina un aumento di 17 volte del rischio di sviluppare lupus eritematoso sistemico.

È stata notata un'associazione tra il lupus eritematoso sistemico e il polimorfismo dei geni delle citochine, in particolare del TNF-a, del gene IL-1Ra (antagonista del recettore IL-1), del gene promotore dell'IL-10, ecc.

È stato dimostrato che determinati alleli dei geni del recettore FcyRIIa e FcyIIIA che legano le sottoclassi di IgG sono associati a una clearance alterata e allo sviluppo di manifestazioni del lupus eritematoso sistemico mediate da immunocomplessi, in particolare della nefrite lupica.

Sono state scoperte mutazioni puntiformi nella struttura di un gene che influenza la concentrazione sierica di una lectina necessaria per un'efficace attivazione del complemento.

È probabile che le caratteristiche metaboliche svolgano un certo ruolo; in particolare, è stata riscontrata un'associazione tra il lupus eritematoso sistemico e gli "alleli nulli" del gene dell'enzima glutatione-S-transferasi.

Fattori ormonali nello sviluppo del lupus eritematoso sistemico

Il ruolo degli ormoni sessuali nell'eziologia del lupus eritematoso sistemico è dovuto al loro effetto sulla risposta immunitaria: gli estrogeni promuovono l'iperreattività immunologica dovuta all'attivazione policlonale delle cellule B e all'aumento della sintesi di AT, mentre gli androgeni, al contrario, hanno un effetto immunosoppressivo, riducendo la formazione di anticorpi e sopprimendo le reazioni cellulari. Ciò è associato alla predominanza delle donne tra i pazienti con lupus eritematoso sistemico, alla relazione tra l'insorgenza della malattia e la comparsa del menarca nelle ragazze adolescenti e a un aumento dell'attività della malattia durante la gravidanza e dopo il parto.

Nelle donne in età riproduttiva affette da lupus eritematoso sistemico si osservano bassi livelli di testosterone, progesterone e alti livelli di estrogeni; nei pazienti di entrambi i sessi si osservano livelli elevati di prolattina e bassi livelli di deidroepiandrosterone.

Fattori ambientali

Di primaria importanza è l'insolazione, il cui impatto spesso provoca l'insorgenza e le successive esacerbazioni del lupus eritematoso sistemico. I raggi UV portano alla degradazione del DNA nelle cellule cutanee, che inizia a mostrare una maggiore determinazione antigenica, stimolano l'apoptosi dei cheratinociti, accompagnata dall'espressione di ribonucleoproteine sulla loro superficie, interrompono il metabolismo dei fosfolipidi della membrana cellulare, stimolando le cellule B e causando reazioni autoimmuni negli individui predisposti. I raggi UV aumentano il rilascio di IL-1, IL-3, IL-6 e TNF-alfa, contribuendo allo sviluppo di infiammazione locale e aumentando anche il livello complessivo della risposta immunitaria.

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Infezione

I pazienti presentano spesso titoli elevati di anticorpi contro il virus di Epstein-Barr, retrovirus e altri, tra cui l'AT contro regioni proteiche omologhe agli antigeni HLA umani, in assenza di infezione conclamata, suggerendo il loro possibile ruolo come fattori scatenanti del lupus eritematoso sistemico. Molto probabilmente, titoli elevati di anticorpi contro i virus sono il risultato dell'attivazione policlonale delle cellule B, piuttosto che la prova del loro ruolo specifico nella genesi della malattia.

Le prove indirette del ruolo dell'infezione batterica includono la capacità del DNA di alcuni batteri di stimolare la sintesi di autoanticorpi antinucleari, il frequente sviluppo di esacerbazioni del lupus eritematoso sistemico dopo un'infezione batterica, ecc.