Classi di immunoglobuline e loro dinamica legata all'età

Le immunoglobuline umane sono piuttosto eterogenee e sono rappresentate da 5 classi e diverse sottoclassi. Vengono rilevate nel sangue in diverse fasce d'età e raggiungono concentrazioni tipiche degli adulti in momenti diversi.

È comunemente riconosciuta la distinzione di 5 classi di immunoglobuline: A, M, G, E, D. Ogni classe di immunoglobuline presenta differenze sia nel peso molecolare, nel coefficiente di sedimentazione e nella partecipazione alle reazioni immunitarie. Il contenuto di immunoglobuline è uno degli indicatori più importanti del legame umorale dell'immunità.

Caratteristiche principali delle immunoglobuline di diverse classi

Indicatore	IgG	IgA	IgM	IgD	IgE
Forma molecolare	Monomero	Monomero e dimero	Pentamero	Monomero	Monomero
Numero di sottoclassi	4	2	2	-	-
Peso molecolare, dalton	150.000	160.000 - monomero	950.000	175.000	190.000
Percentuale di tutti gli Id del siero	75-85	7-15	5-10	0,3	0,003
Emivita, giorni	23	6	5	3	2
Valenza dell'anticorpo	2	2	5 o 10	2	2
Passaggio transplacentare	+	-	-	-	-
Partecipazione all'opsonizzazione	+	+	+	-	-
Fissazione del complemento	+	+	+	-	-

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Immunoglobulina G

L'immunoglobulina G contiene anticorpi che svolgono un ruolo fondamentale nella protezione contro numerose infezioni virali (morbillo, vaiolo, rabbia, ecc.) e batteriche causate principalmente da microrganismi Gram-positivi, nonché contro tetano e malaria, emolisine anti-Rhesus, antitossine (difterite, stafilococco, ecc.). Gli anticorpi IgG hanno un effetto distruttivo attraverso l'azione del complemento, l'opsonizzazione, l'attivazione della fagocitosi e possiedono proprietà di neutralizzazione virale. Le sottofrazioni di immunoglobulina G e i loro rapporti possono essere determinati non solo dalla specificità dello stimolo antigenico (infezione), ma anche da una prova di competenza immunologica incompleta. Pertanto, una carenza di immunoglobulina G2 può essere associata a una carenza di immunoglobulina A, e un aumento della concentrazione di immunoglobulina G4 in molti bambini riflette la probabilità di una predisposizione atopica o atopia, ma di tipo diverso da quella classica, basata sulla produzione e sulle reazioni dell'immunoglobulina E.

Immunoglobulina M

L'immunoglobulina M svolge un ruolo importante nella protezione dell'organismo dalle infezioni. Contiene anticorpi contro batteri Gram-negativi (shigella, febbre tifoide, ecc.), virus, nonché emolisine del sistema AB0, fattore reumatoide e anticorpi anti-organo. Gli anticorpi appartenenti alla classe delle immunoglobuline M hanno un'elevata attività agglutinante e sono in grado di attivare il complemento attraverso la via classica.

Immunoglobulina A

Il ruolo e il significato dell'immunoglobulina A sierica non sono ancora stati sufficientemente studiati. Essa non partecipa all'attivazione del complemento, né alla lisi di batteri e cellule (ad esempio, eritrociti). Allo stesso tempo, è ragionevole supporre che l'immunoglobulina A sierica sia la fonte principale per la sintesi dell'immunoglobulina A secretoria. Quest'ultima è prodotta dalle cellule linfoidi delle mucose dell'apparato digerente e respiratorio e, quindi, partecipa al sistema immunitario locale, prevenendo l'invasione di agenti patogeni (virus, batteri, ecc.) nell'organismo. Questa è la cosiddetta prima linea di difesa dell'organismo dalle infezioni.

Immunoglobulina D

Si sa poco sulla funzione degli anticorpi correlati all'immunoglobulina D. L'immunoglobulina D è presente nel tessuto delle tonsille e delle adenoidi, il che suggerisce il suo ruolo nell'immunità locale. L'immunoglobulina D si trova sulla superficie dei linfociti B (insieme alle IgM monomeriche) sotto forma di mIg, controllandone l'attivazione e la soppressione. È stato inoltre accertato che l'immunoglobulina D attiva il complemento alternativo e possiede attività antivirale. Negli ultimi anni, l'interesse per l'immunoglobulina D è aumentato a seguito della descrizione di una malattia febbrile acuta di tipo reumatico (linfonodi ingrossati, polisierosite, artralgia e mialgia) in combinazione con iperimmunoglobulinemia D.

Immunoglobulina E

L'immunoglobulina E, o reagine, è associata al concetto di reazioni allergiche di tipo immediato. Il metodo principale per riconoscere la sensibilizzazione specifica a una varietà di allergeni è lo studio dell'immunoglobulina E totale nel siero sanguigno, nonché dei titoli degli anticorpi anti-immunoglobulina E verso specifici allergeni domestici, sostanze alimentari, polline di piante, ecc. L'immunoglobulina E attiva anche macrofagi ed eosinofili, che possono aumentare la fagocitosi o l'attività dei microfagi (neutrofili).

Nel periodo postnatale, si osserva una dinamica significativa nel contenuto di immunoglobuline di diverse classi nel sangue dei bambini. Ciò è dovuto al fatto che durante i primi mesi di vita continua il decadimento e l'eliminazione delle immunoglobuline di classe B trasferite per via transplacentare dalla madre. Allo stesso tempo, si verifica un aumento della concentrazione di immunoglobuline di tutte le classi di loro produzione. Durante i primi 4-6 mesi, le immunoglobuline materne vengono completamente distrutte e inizia la sintesi delle proprie immunoglobuline. È interessante notare che i linfociti B sintetizzano principalmente immunoglobuline M, il cui contenuto raggiunge gli indicatori caratteristici degli adulti più rapidamente rispetto ad altre classi di immunoglobuline. La sintesi delle proprie immunoglobuline B avviene più lentamente.

Come già detto, alla nascita il bambino non presenta immunoglobuline secretorie. Le loro tracce iniziano a essere rilevate a partire dalla fine della prima settimana di vita. La loro concentrazione aumenta gradualmente e il contenuto di immunoglobulina A secretoria raggiunge i suoi valori massimi solo intorno ai 10-12 anni.

Immunoglobulina E nel siero del sangue, kU/l

Età dei bambini	Bambini sani		Negli adulti con malattie
	Minimo	Massimo	Malattie	Minimo	Massimo
Neonati	0	2	Rinite allergica	120	1000
3-6 mesi	3	10	Asma atopico	120	1200
12 »	8	20	Dermatite atopica	80	14.000
5 anni	10	50	Aspergillosi broncopolmonare:
10 »	15	60	Remissione	80	1000
Adulti	20	100	Esacerbazione	1000	8000
			Sindrome da iper-IgE	1000	14.000
			Mieloma IgE	Più di 15.000	-

Immunoglobuline sieriche nei bambini, g/l

Età	Immunoglobulina G		Immunoglobulina A		Immunoglobulina M
	Minimo	Massimo	Minimo	Massimo	Minimo	Massimo
0-2 settimane	5.0	17.0	0,01	0,08	0,05	0,20
2-6 »	3.9	13.0	0,02	0,15	0,08	0,40
6-12 »	2.1	7.7	0,05	0,40	0,15	0,70
3-6 mesi	2.4	8.8	0,10	0,50	0,20	1,00
6-9 »	3.0	9.0	0,15	0,70	0,40	1.60
9-12 »	3.0	10.9	0,20	0,70	0,60	2.10
1-2 anni	3.1	13.8	0,30	1.20	0,50	2.20
2-3 »	3.7	15.8	0,30	1.30	0,50	2.20
3-6 anni	4.9	16.1	0,40	2.00	0,50	2.00
6-9 »	5.4	16.1	0,50	2.40	0,50	1,80
9-12 »	5.4	16.1	0,70	2.50	0,50	1,80
12-15 »	5.4	16.1	0,80	2.80	0,50	1,80
15-45 »	5.4	16.1	0,80	2.80	0,50	1,80

Nei bambini del primo anno di vita, bassi livelli di immunoglobulina A secretoria si riscontrano nelle secrezioni dell'intestino tenue e crasso, nonché nelle feci. Nei lavaggi nasali dei bambini del primo mese di vita, l'immunoglobulina A secretoria è assente e aumenta molto lentamente nei mesi successivi (fino a 2 anni). Questo spiega la minore incidenza di infezioni respiratorie nei bambini piccoli.

L'immunoglobulina D nel siero sanguigno dei neonati ha una concentrazione di 0,001 g/l. Aumenta dopo la sesta settimana di vita e raggiunge i valori tipici degli adulti entro i 5-10 anni.

Tali dinamiche complesse creano alterazioni nei rapporti quantitativi nel siero sanguigno, che non possono essere ignorate nella valutazione dei risultati degli studi diagnostici del sistema immunitario, nonché nell'interpretazione delle caratteristiche di morbilità e costituzione immunologica nelle diverse fasi dell'età. Bassi livelli di immunoglobuline durante il primo anno di vita spiegano la facile suscettibilità dei bambini a varie malattie (apparato respiratorio, digerente, lesioni cutanee pustolose). Con l'aumento dei contatti tra bambini nel secondo anno di vita, sullo sfondo di un livello relativamente basso di immunoglobuline durante questo periodo, si osserva una morbilità particolarmente elevata rispetto ai bambini di altre fasi dell'infanzia.

Il siero del sangue contiene una quantità molto piccola di immunoglobulina E. La sua concentrazione aumenta con l'età, il che è in gran parte correlato all'insorgenza di malattie allergiche e, molto meno frequentemente, di altre malattie (elmintiasi, parassitosi).

L'eterogeneità delle immunoglobuline di classe M viene rilevata entro il 3° mese di vita, per poi aumentare il loro contenuto, ma in modo più evidente a 2-2 anni e mezzo. Nei neonati, il contenuto di antitossina stafilococcica è uguale a quello di un adulto, per poi diminuire. Di nuovo, un aumento affidabile si osserva a 24-30 mesi di vita. La dinamica della concentrazione di antitossina stafilococcica nel sangue del bambino suggerisce che il suo livello inizialmente elevato sia dovuto al trasferimento transplacentare dalla madre. La sua sintesi avviene più tardi, il che spiega l'elevata frequenza di lesioni cutanee pustolose (piodermite) nei bambini piccoli. In caso di infezioni intestinali (salmonellosi, colienterite, dissenteria), gli anticorpi contro i loro patogeni vengono raramente rilevati nei bambini nei primi 6 mesi di vita, tra i 6 e i 12 mesi solo in 1/3 dei pazienti e nei bambini nel secondo anno di vita in quasi il 60%.

In caso di infezioni respiratorie acute (adenovirus, parainfluenza), la sieroconversione nei bambini di un anno di vita si riscontra solo in 1/3 di coloro che le hanno avute, e nel secondo anno di vita già nel 60%. Ciò conferma ancora una volta le peculiarità della formazione del legame umorale dell'immunità nei bambini piccoli. Non è un caso che in molti manuali di pediatria e immunologia, la sindrome o il fenomeno clinico e immunologico descritto riceva il diritto di una forma nosologica e venga designato come "ipoisoglobulinemia transitoria fisiologica dei bambini piccoli".

Il passaggio di una quantità limitata di materiale antigenico dagli alimenti attraverso la barriera intestinale non è di per sé un fenomeno patologico. Nei bambini sani di qualsiasi età, così come negli adulti, tracce di proteine alimentari possono entrare nel sangue, causando la formazione di anticorpi specifici. Quasi tutti i bambini nutriti con latte vaccino sviluppano anticorpi precipitanti. L'alimentazione con latte vaccino porta a un aumento della concentrazione di anticorpi contro le proteine del latte già 5 giorni dopo l'introduzione del latte artificiale. La risposta immunitaria è particolarmente pronunciata nei bambini che hanno assunto latte vaccino fin dal periodo neonatale. L'allattamento al seno precedente determina una riduzione del contenuto anticorpale e un suo lento aumento. Con l'età, soprattutto dopo 1-3 anni, si determina una diminuzione della concentrazione di anticorpi contro le proteine alimentari parallelamente a una diminuzione della permeabilità della parete intestinale. La possibilità di antigenemia alimentare nei bambini sani è stata dimostrata dall'isolamento diretto di antigeni alimentari presenti nel sangue in forma libera o come parte di un immunocomplesso.

La formazione di una relativa impermeabilità per le macromolecole, il cosiddetto blocco intestinale, nell'uomo inizia nell'utero e avviene molto gradualmente. Più piccolo è il bambino, maggiore è la permeabilità del suo intestino agli antigeni alimentari.

Una forma specifica di protezione contro gli effetti nocivi degli antigeni alimentari è il sistema immunitario del tratto gastrointestinale, costituito da componenti cellulari e secretorie. Il principale carico funzionale è svolto dall'immunoglobulina A dimerica (SIgA). Il contenuto di questa immunoglobulina nella saliva e nelle secrezioni digestive è molto più elevato rispetto al siero. Dal 50 al 96% di essa viene sintetizzata localmente. Le principali funzioni relative agli antigeni alimentari sono la prevenzione dell'assorbimento di macromolecole dal tratto gastrointestinale (immunoesclusione) e la regolazione della penetrazione delle proteine alimentari attraverso l'epitelio della mucosa nell'ambiente interno del corpo. Molecole antigeniche relativamente piccole che penetrano la superficie epiteliale stimolano la sintesi locale di SIgA, che impedisce la successiva introduzione di antigeni formando un complesso sulla membrana. Tuttavia, il tratto gastrointestinale di un neonato è privo di questa specifica forma di protezione e tutto ciò può essere pienamente realizzato molto presto, con la completa maturazione del sistema di sintesi di SIgA. In un bambino allattato al seno, il periodo di maturazione minimamente sufficiente può variare da 6 mesi a 1,5 anni o più. Questo sarà il periodo di formazione del "blocco intestinale". Prima di questo periodo, il sistema di protezione secretoria locale e di blocco degli antigeni alimentari può essere fornito solo ed esclusivamente dal colostro e dal latte materno. La maturazione definitiva dell'immunità secretoria può avvenire dopo 10-12 anni.

Il significato biologico del significativo aumento del contenuto di immunoglobuline A nel colostro immediatamente prima della nascita risiede nella sua funzione specializzata di esclusione immunitaria degli antigeni (infettivi e alimentari) sulle mucose.

Il contenuto di SIgA nel colostro è molto elevato e raggiunge i 16-22,7 mg/l. Con il passaggio dal latte colostrale al latte maturo, la concentrazione di immunoglobuline secretorie diminuisce significativamente. L'attuazione delle funzioni protettive di SIgA è facilitata dalla sua pronunciata resistenza all'azione proteolitica degli enzimi, grazie alla quale SIgA mantiene la sua attività in tutte le parti del tratto gastrointestinale e, in un bambino allattato al seno, viene quasi completamente escreta immodificata con le feci.

La partecipazione delle SIgA presenti nel latte umano ai processi immunitari associati agli antigeni alimentari è stata dimostrata mediante il rilevamento nel latte umano di anticorpi anti-immunoglobulina A contro diverse proteine alimentari: α-caseina, β-caseina, β-lattoglobulina del latte vaccino.

La seconda immunoglobulina più concentrata è l'immunoglobulina G, e il contenuto relativamente elevato di immunoglobulina G4 è di particolare interesse. Il rapporto tra la concentrazione di immunoglobulina G4 nel colostro e il contenuto plasmatico supera di oltre 10 volte il rapporto tra la concentrazione di immunoglobulina G nel colostro e il contenuto plasmatico. Questo fatto, secondo i ricercatori, potrebbe indicare la produzione locale di immunoglobulina G4 o il suo trasporto selettivo dal sangue periferico alle ghiandole mammarie. Il ruolo dell'immunoglobulina G4 del colostro non è chiaro, ma la sua partecipazione ai processi di interazione con gli antigeni alimentari è confermata dal rilevamento di anticorpi specifici dell'immunoglobulina C4 contro β-lattoglobulina, albumina sierica bovina e α-gliadina sia nel plasma che nel colostro. È stato ipotizzato che l'immunoglobulina G4 migliori l'attivazione antigenica dei mastociti e dei basofili, determinando il rilascio di mediatori necessari per la chemiotassi e la fagocitosi.

Il contenuto di immunoglobulina E nel colostro raggiunge diverse centinaia di nanogrammi per 1 ml. Nel latte materno, il suo contenuto diminuisce rapidamente ed è rilevabile solo in presenza di concentrazioni elevate nel siero sanguigno materno. È stato scoperto che un fattore antigene-specifico che sopprime la produzione di immunoglobulina E nei neonati può essere trasmesso attraverso il latte materno.

Pertanto, lo stato di sintesi delle immunoglobuline non solo determina la predisposizione di un bambino piccolo alle infezioni, ma si rivela anche un meccanismo causale per la penetrazione di un ampio flusso di sostanze allergeniche attraverso la barriera intestinale e la barriera delle altre mucose. Insieme ad altre caratteristiche anatomiche e fisiologiche dei bambini piccoli, ciò costituisce una forma speciale e del tutto indipendente di "costituzione atopica transitoria, o diatesi dei bambini piccoli". Questa diatesi può presentare manifestazioni molto pronunciate, principalmente cutanee (eczema, dermatosi allergica) fino a 2-3 anni di età, con successiva rapida remissione delle alterazioni cutanee o completa guarigione negli anni successivi. In molti bambini con predisposizione ereditaria all'atopia, l'aumentata permeabilità delle mucose durante il periodo di diatesi atopica transitoria contribuisce all'implementazione della predisposizione ereditaria e alla formazione di una lunga catena di malattie allergiche già persistenti.

Pertanto, le caratteristiche fisiologiche dell'immunità legate all'età nei bambini piccoli determinano un aumento significativo della loro sensibilità sia ai fattori ambientali infettivi che all'esposizione agli allergeni. Ciò determina numerosi requisiti per l'assistenza all'infanzia e la prevenzione delle malattie. Tra questi, la necessità di un controllo specifico del rischio di contatto con le infezioni, la fattibilità di un'educazione individuale o di gruppo, il controllo della qualità dei prodotti alimentari e della loro tolleranza in base ai sintomi delle reazioni allergiche. Esiste anche una via d'uscita da questa situazione, sviluppata dall'evoluzione millenaria dei mammiferi: l'allattamento al seno completo dei bambini. Il colostro e il latte materno, contenenti un'elevata quantità di immunoglobuline A, macrofagi e linfociti, sembrano compensare l'immaturità dell'immunità generale e locale nei bambini dei primi mesi di vita, consentendo loro di superare in sicurezza l'età in cui il sistema immunitario è in uno stato critico o borderline.

L'aumento dei livelli di immunoglobuline sieriche e secretorie entro i 5 anni di età coincide con una diminuzione dell'incidenza di malattie infettive durante questo periodo dell'infanzia, nonché con un decorso più lieve e benigno di molte infezioni.