Colestasi - Patogenesi

La patogenesi della colestasi nell'ostruzione meccanica causata da un calcolo o da una stenosi duttale è ovvia. Farmaci, ormoni e sepsi causano danni al citoscheletro e alla membrana dell'epatocita.

Come è noto, il processo di formazione della bile comprende i seguenti processi di trasporto dipendenti dall'energia:

• cattura dei componenti biliari (acidi biliari, ioni organici e inorganici) da parte degli epatociti;
• il loro trasferimento attraverso la membrana sinusoidale negli epatociti;
• escrezione attraverso la membrana canalicolare nel capillare biliare.

Il trasporto dei componenti biliari dipende dal normale funzionamento di speciali proteine trasportatrici delle membrane sinusoidali e canalicolari.

Lo sviluppo della colestasi intraepatica si basa su disturbi nei meccanismi di trasporto:

• interruzione della sintesi delle proteine di trasporto o della loro funzione sotto l'influenza di fattori eziologici;
• alterata permeabilità delle membrane degli epatociti e dei dotti biliari;
• violazione dell'integrità dei tubuli.

Nella colestasi extraepatica, il ruolo principale spetta all'interruzione del deflusso biliare e all'aumento della pressione nei dotti biliari.

Come risultato di questi processi si verifica la colestasi e i componenti della bile riescono a entrare nel sangue in eccesso.

Alterazioni della fluidità di membrana e dell'attività della Na ⁺, K ⁺ -ATPasica possono essere accompagnate dallo sviluppo di colestasi. L'etinilestradiolo riduce la fluidità delle membrane plasmatiche sinusoidali. In un esperimento sui ratti, l'effetto dell'etinilestradiolo può essere prevenuto dall'introduzione di S-adenosilmetionina, un donatore di gruppi metilici che influenza la fluidità di membrana. L'endotossina di Escherichia coli inibisce l'attività della Na⁺, K ⁺ -ATPasica, agendo apparentemente in modo simile all'etinilestradiolo.

L'integrità della membrana canalicolare può essere compromessa da danni ai microfilamenti (responsabili del tono e della contrazione dei canalicoli) o alle giunzioni strette. La colestasi sotto l'influenza della falloidina è causata dalla depolimerizzazione dei microfilamenti di actina. Anche la clorpromazina influenza la polimerizzazione dell'actina. La citocalasina B e gli androgeni hanno un effetto dannoso sui microfilamenti, riducendo la contrattilità dei canalicoli. La rottura delle giunzioni strette (sotto l'influenza di estrogeni e falloidina) porta alla scomparsa della barriera di separazione tra gli epatociti e all'ingresso diretto di molecole di grandi dimensioni dal flusso sanguigno nei canalicoli, con conseguente rigurgito di sostanze biliari disciolte nel sangue. È opportuno notare che lo stesso agente può influenzare diversi meccanismi di formazione della bile.

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Possibili meccanismi cellulari della colestasi

Composizione lipidica/fluidità della membrana	Stanno cambiando
Na +, K + -ATPasi/altre proteine di trasporto	Inibito
Citoscheletro	Sta crollando
Integrità dei tubuli (membrane, giunzioni strette)	E' violato

Il trasporto vescicolare dipende dai microtubuli, la cui integrità può essere compromessa da colchicina e clorpromazina. Un'escrezione inadeguata di acidi biliari nei tubuli o la fuoriuscita di liquido dai tubuli interrompono il flusso biliare dipendente dagli acidi biliari. Questo è facilitato anche dall'interruzione della circolazione enteroepatica degli acidi biliari. La ciclosporina A inibisce la proteina di trasporto ATP-dipendente per gli acidi biliari nella membrana canalicolare.

Alterazioni del flusso biliare si osservano in caso di danno duttale causato da infiammazione e distruzione dell'epitelio, ma queste alterazioni sono secondarie piuttosto che primarie. Il ruolo delle alterazioni del regolatore della conduttività transmembrana delle cellule epiteliali duttali nella fibrosi cistica richiede ulteriori studi. Nella colangite sclerosante primitiva, le mutazioni genetiche non si osservano più frequentemente rispetto al gruppo di controllo.

Alcuni acidi biliari che si accumulano nella colestasi possono danneggiare le cellule e aumentare la colestasi. La somministrazione di acidi biliari meno tossici (acido tauroursodesossicolico) ha un effetto protettivo. Quando gli epatociti di ratto vengono esposti ad acidi biliari idrofobici (acido taurochenodesossicolico), si osserva la formazione di radicali liberi dell'ossigeno nei mitocondri. Il danno agli epatociti viene ridotto dallo spostamento delle proteine di trasporto canalicolari per gli acidi biliari verso la membrana basolaterale, modificando così la polarità dell'epatocita e la direzione del trasporto degli acidi biliari, prevenendone l'accumulo nel citoplasma.

Patomorfologia della colestasi

Alcune alterazioni sono causate direttamente dalla colestasi e dipendono dalla sua durata. Le alterazioni morfologiche che caratterizzano alcune patologie accompagnate da colestasi sono illustrate nei capitoli corrispondenti.

Macroscopicamente, il fegato affetto da colestasi è ingrossato, di colore verde, con margine arrotondato. Negli stadi avanzati, sono visibili noduli superficiali.

La microscopia ottica rivela una marcata stasi di bilirubina negli epatociti, nelle cellule di Kupffer e nei tubuli della zona 3. Si può osservare una distrofia "piumosa" degli epatociti (apparentemente causata dall'accumulo di acidi biliari): cellule schiumose circondate da gruppi di cellule mononucleate. La necrosi e la rigenerazione degli epatociti e l'iperplasia nodulare sono minimamente espresse.

Nei tratti portali della zona 1, si osserva la proliferazione dei dotti biliari dovuta all'effetto mitogenico degli acidi biliari. Gli epatociti si trasformano in cellule duttali biliari e formano una membrana basale. Il riassorbimento dei componenti biliari da parte delle cellule duttali può essere accompagnato dalla formazione di microliti.

In caso di ostruzione dei dotti biliari, le alterazioni degli epatociti si sviluppano molto rapidamente. I segni di colestasi vengono rilevati dopo 36 ore. Inizialmente si osserva una proliferazione dei dotti biliari, successivamente si sviluppa fibrosi delle vie portali. Dopo circa 2 settimane, l'entità delle alterazioni epatiche non dipende più dalla durata della colestasi. I laghi biliari corrispondono alla rottura dei dotti biliari interlobulari.

Nella colangite batterica ascendente, si riscontrano gruppi di leucociti polimorfonucleati nei dotti biliari e nei sinusoidi.

La fibrosi si sviluppa nella zona 1. Quando la colestasi si risolve, la fibrosi subisce uno sviluppo inverso. Quando la fibrosi nella zona 1 si espande e le aree di fibrosi nelle zone adiacenti si fondono, la zona 3 si trova in un anello di tessuto connettivo. Il rapporto tra la vena epatica e la vena porta non viene modificato nelle fasi iniziali della malattia, ma viene interrotto nella cirrosi biliare. La fibrosi periduttale persistente può portare alla scomparsa irreversibile dei dotti biliari.

L'edema e l'infiammazione della zona 1 sono associati al reflusso biliare-linfatico e alla formazione di leucotrieni. Anche in questa zona possono formarsi corpi di Mallory. La proteina legante il rame viene rilevata negli epatociti periportali colorati con orceina.

Gli antigeni HLA di classe I sono normalmente espressi sugli epatociti. I dati sull'espressione degli antigeni HLA di classe II sugli epatociti sono contraddittori. Questi antigeni sono assenti sulla superficie degli epatociti nei bambini sani, ma sono rilevati in alcuni pazienti con colangite sclerosante primitiva e malattia epatica autoimmune.

In caso di colestasi prolungata, si sviluppa cirrosi biliare. I campi di tessuto fibroso nelle zone portali si fondono, determinando una riduzione delle dimensioni dei lobuli. La fibrosi a ponte collega i tratti portali e le aree centrali, e si sviluppa una rigenerazione nodulare degli epatociti. In caso di ostruzione biliare, raramente si sviluppa una vera cirrosi. In caso di compressione completa del dotto biliare comune da parte di un tumore canceroso della testa del pancreas, i pazienti muoiono prima che si sviluppi la rigenerazione nodulare. La cirrosi biliare associata a ostruzione biliare parziale si sviluppa con stenosi dei dotti biliari e colangite sclerosante primitiva.

Nella cirrosi biliare, il fegato è più grande e di colore verde più intenso rispetto ad altri tipi di cirrosi. I noduli sulla superficie epatica sono chiaramente definiti (non tarlati). Con la risoluzione della colestasi, la fibrosi portale e gli accumuli biliari scompaiono lentamente.

Le alterazioni osservate al microscopio elettronico nei dotti biliari sono aspecifiche e includono dilatazione, edema, ispessimento e tortuosità, nonché perdita di microvilli. Si osservano vacuolizzazione dell'apparato di Golgi, ipertrofia del reticolo endoplasmatico e proliferazione di lisosomi contenenti rame in combinazione con proteine. Le vescicole attorno ai canalicoli contenenti bile conferiscono agli epatociti un aspetto "piumoso" al microscopio ottico.

Tutte le alterazioni sopra descritte sono aspecifiche e non dipendono dall'eziologia della colestasi.

Cambiamenti in altri organi nella colestasi

La milza è ingrossata e indurita a causa dell'iperplasia del sistema reticoloendoteliale e dell'aumento del numero di cellule mononucleate. L'ipertensione portale si sviluppa nella fase avanzata della cirrosi epatica.

Il contenuto intestinale è voluminoso e ha un aspetto grasso. In caso di ostruzione totale dei dotti biliari, si osserva una decolorazione delle feci.

I reni sono edematosi e biliari. Nei tubuli distali e nei dotti collettori si riscontrano cilindri contenenti bilirubina. I cilindri possono essere abbondantemente infiltrati da cellule, mentre l'epitelio tubulare è distrutto. Sono evidenti edema e infiltrazione infiammatoria del tessuto connettivo. Non si osserva formazione di cicatrici.

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