Colestasi - Trattamento

Trattamento farmacologico della colestasi

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Trattamento del prurito

Drenaggio delle vie biliari. Il prurito nei pazienti con ostruzione biliare scompare o si riduce significativamente 24-48 ore dopo il drenaggio esterno o interno delle vie biliari.

Colestiramina. Quando questa resina a scambio ionico viene utilizzata in pazienti con ostruzione biliare parziale, il prurito scompare dopo 4-5 giorni. Si presume che la colestiramina riduca il prurito legando i sali biliari nel lume intestinale ed eliminandoli con le feci, ma questo meccanismo d'azione è solo ipotetico, poiché la causa del prurito nella colestasi rimane poco chiara. Assumendo colestiramina alla dose di 4 g (1 bustina) prima e dopo colazione, la comparsa del farmaco nel duodeno coincide con le contrazioni della cistifellea. Se necessario, è possibile un ulteriore aumento della dose (4 g prima di pranzo e cena). La dose di mantenimento è solitamente di 12 g/die. Il farmaco può causare nausea e avversione. L'uso del farmaco è particolarmente efficace nel combattere il prurito nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, colangite sclerosante primitiva, atresia e stenosi dei dotti biliari. Si nota una diminuzione del livello degli acidi biliari e del colesterolo nel siero, una diminuzione o scomparsa degli xantomi.

La colestiramina aumenta il contenuto di grassi nelle feci anche nelle persone sane. È necessario utilizzare il farmaco in dosi minime efficaci. L'ipoprotrombinemia può svilupparsi a causa del deterioramento dell'assorbimento della vitamina K, che rappresenta un'indicazione alla sua somministrazione intramuscolare.

La colestiramina può legare il calcio, altre vitamine liposolubili e farmaci coinvolti nella circolazione enteroepatica, in particolare la digitossina. La colestiramina e gli altri farmaci devono essere assunti separatamente.

L'acido ursodesossicolico (13-15 mg/kg al giorno) può ridurre il prurito nei pazienti con cirrosi biliare primitiva grazie al suo effetto coleretico o alla ridotta formazione di acidi biliari tossici. L'uso di acido ursodesossicolico è associato a un miglioramento dei parametri biochimici nella colestasi farmaco-indotta, ma l'effetto antipruriginoso del farmaco in diverse condizioni colestatiche non è stato dimostrato.

Trattamento farmacologico del prurito

Tradizionale	Colestiramina
L'effetto non è permanente.	Antistaminici; acido ursodesossicolico; fenobarbitale
Richiede cautela	Rifampicina
L'efficienza è in fase di studio	Naloxone, nalmefene; ondansetron;

S-adenosilmetionina; propofol

Gli antistaminici vengono utilizzati solo per il loro effetto sedativo.

Il fenobarbitale può ridurre il prurito nei pazienti resistenti ad altri trattamenti.

L'antagonista degli oppiacei naloxone ha dimostrato di ridurre il prurito in uno studio clinico randomizzato controllato quando somministrato per via endovenosa, ma non è adatto all'uso a lungo termine. L'antagonista degli oppiacei orali nalmefene ha mostrato risultati incoraggianti. Sono attesi i risultati di ulteriori studi clinici controllati; attualmente non è disponibile alcuna formulazione commerciale.

L'antagonista del recettore della 5-idrossitriptamina di tipo 3, ondansetron, ha ridotto il prurito in uno studio randomizzato. Gli effetti collaterali includono stitichezza e alterazioni dei test di funzionalità epatica. Sono necessari ulteriori studi su questo farmaco.

Il propofol, un ipnotico somministrato per via endovenosa, ha ridotto il prurito nell'80% dei pazienti. L'effetto è stato studiato solo con un uso a breve termine.

La S-adenosil-L-metionina, che migliora la fluidità della membrana e ha effetti antiossidanti e molti altri, viene utilizzata per trattare la colestasi. I risultati del trattamento sono contraddittori e l'uso del farmaco attualmente non va oltre gli studi sperimentali.

La rifampicina (300-450 mg/die) riduce il prurito per 5-7 giorni, probabilmente a causa dell'induzione enzimatica o dell'inibizione dell'assorbimento degli acidi biliari. Tra i possibili effetti collaterali figurano la formazione di calcoli biliari, la riduzione dei livelli di 25-OH-colecalciferolo, effetti sul metabolismo dei farmaci e la comparsa di microflora antibiotico-resistente. La sicurezza dell'uso a lungo termine della rifampicina non è ancora stata stabilita, pertanto è necessario un'attenta selezione e un attento monitoraggio dei pazienti in caso di trattamento con questo farmaco.

Steroidi: i glucocorticoidi riducono il prurito, ma peggiorano anche significativamente il tessuto osseo, soprattutto nelle donne in postmenopausa.

Il metiltestosterone 25 mg/die per via sublinguale riduce il prurito per 7 giorni ed è utilizzato negli uomini. Gli steroidi anabolizzanti come lo stanazololo (5 mg/die) hanno un effetto meno virilizzante a parità di efficacia. Questi farmaci aumentano l'ittero e possono causare colestasi intraepatica nelle persone sane. Non influenzano la funzionalità epatica, ma dovrebbero essere usati solo in caso di prurito refrattario e alle dosi minime efficaci.

La plasmaferesi viene utilizzata per il prurito refrattario associato a ipercolesterolemia e neuropatia xantomatosa. La procedura offre un effetto temporaneo, ma è costosa e richiede molto lavoro.

Fototerapia: l'irradiazione UV per 9-12 minuti al giorno può ridurre il prurito e la pigmentazione.

Per alcuni pazienti affetti da prurito refrattario, il trapianto di fegato può essere l'unica terapia.

Decompressione biliare

Le indicazioni per il trattamento chirurgico o conservativo sono determinate dalla causa dell'ostruzione e dalle condizioni del paziente. In caso di coledocolitiasi, si utilizzano la papillosfinterotomia endoscopica e la rimozione dei calcoli. In caso di ostruzione biliare da tumore maligno in pazienti operabili, si valuta la sua resecabilità. Se il trattamento chirurgico e la rimozione del tumore sono impossibili, i dotti biliari vengono drenati utilizzando un'endoprotesi installata per via endoscopica o, in caso di insuccesso, per via percutanea. Un'alternativa è l'imposizione di anastomosi biliodigestive. La scelta del metodo di trattamento dipende dalle condizioni del paziente e dalle sue capacità tecniche.

La preparazione del paziente a uno qualsiasi di questi trattamenti è importante per prevenire complicanze, tra cui l'insufficienza renale, che si verifica nel 5-10% dei pazienti, e la sepsi. I disturbi della coagulazione del sangue vengono corretti con vitamina K per via parenterale. Per prevenire la disidratazione e l'ipotensione arteriosa, che possono portare a necrosi tubulare acuta, vengono somministrati liquidi per via endovenosa (solitamente soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%) e viene monitorato il bilancio idrico. Il mannitolo viene utilizzato per mantenere la funzionalità renale, ma il paziente non deve essere disidratato prima del suo utilizzo. Studi recenti hanno messo in dubbio l'efficacia del mannitolo. La disfunzione renale postoperatoria può essere in parte dovuta all'endotossina circolante, che viene assorbita intensamente dall'intestino. Per ridurre l'assorbimento dell'endotossina, vengono somministrati per via orale acido desossicolico o lattulosio, che apparentemente prevengono il danno renale nel periodo postoperatorio. Questi farmaci sono inefficaci nei casi in cui l'insufficienza renale era presente prima dell'intervento chirurgico.

Per ridurre il rischio di complicanze settiche dopo interventi chirurgici, trattamenti e manipolazioni diagnostiche, gli antibiotici vengono prescritti in anticipo. La durata del trattamento dopo le manipolazioni dipende dalla gravità dei segni di complicanze settiche e dall'efficacia della decompressione biliare.

Fattori importanti che determinano elevati tassi di mortalità e complicanze postoperatorie includono un ematocrito basale pari o inferiore al 30%, livelli di bilirubina superiori a 200 μmol/L (12 mg%) e ostruzione biliare da tumore maligno. L'ittero preoperatorio grave può essere ridotto mediante drenaggio biliare esterno percutaneo o endoprotesi endoscopiche, ma l'efficacia di queste procedure non è stata confermata da studi clinici randomizzati controllati.

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Dieta per la colestasi

Un problema a parte è la carenza di sali biliari nel lume intestinale. Le raccomandazioni dietetiche includono un adeguato apporto proteico e il mantenimento del giusto apporto calorico. In presenza di steatorrea, l'assunzione di grassi neutri, scarsamente tollerati, insufficientemente assorbiti e che compromettono l'assorbimento del calcio, è limitata a 40 g/die. Un'ulteriore fonte di grassi può essere rappresentata dai trigliceridi a catena media (MCT) sotto forma di emulsione (ad esempio, un frullato). Gli MCT vengono digeriti e assorbiti come acidi grassi liberi anche in assenza di acidi biliari nel lume intestinale. Una quantità significativa di MCT è contenuta nel farmaco "Liquigen" (Scientific Hospital Supplies Ltd, Regno Unito) e nell'olio di cocco per friggere e insalate. È inoltre necessario un apporto supplementare di calcio.

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Trattamento della colestasi cronica

• Grassi alimentari (se è presente steatorrea)
• Limitazione dei grassi neutri (40 g/giorno)
• Assunzione aggiuntiva di MCT (fino a 40 g/giorno)
• Vitamine liposolubili*
  • per via orale: K (10 mg/giorno), A (25.000 UI/giorno), D (400-4000 UI/giorno).
  • per via intramuscolare: K (10 mg una volta al mese), A (100.000 UI 3 volte al mese), D (100.000 UI una volta al mese).
• Calcio: latte scremato, calcio assunto per via orale.

* Le dosi iniziali e la via di somministrazione dipendono dalla gravità dell'ipovitaminosi, dalla gravità della colestasi, dalla presenza di disturbi; le dosi di mantenimento - dall'efficacia del trattamento.

Nella colestasi acuta, un aumento del tempo di protrombina può indicare la presenza di ipovitaminosi K. Si raccomanda la somministrazione parenterale di vitamina K alla dose di 10 mg/die per 2-3 giorni; il tempo di protrombina solitamente si normalizza entro 1-2 giorni.

Nella colestasi cronica, è necessario monitorare il tempo di protrombina e i livelli sierici di vitamina A e D. Se necessario, la terapia sostitutiva di vitamina A, D e K deve essere somministrata per via orale o parenterale, a seconda della gravità dell'ipovitaminosi, della presenza di ittero e steatorrea e dell'efficacia del trattamento. Se non è possibile determinare i livelli sierici di vitamina, la terapia sostitutiva viene somministrata empiricamente, soprattutto in presenza di ittero. La facilità alla formazione di ecchimosi suggerisce una carenza di protrombina e vitamina K.

La visione crepuscolare compromessa è meglio corretta con la somministrazione orale di vitamina A rispetto alla somministrazione intramuscolare. La vitamina E non viene assorbita, pertanto i bambini con colestasi cronica necessitano della somministrazione parenterale di tocoferolo acetato alla dose di 10 mg/die. In altri casi, è possibile la somministrazione orale alla dose di 200 mg/die.

Trattamento delle lesioni ossee nella colestasi

L'osteopenia nelle malattie colestatiche si manifesta principalmente con l'osteoporosi. Un assorbimento alterato di vitamina D con sviluppo di osteomalacia è meno tipico. Sono necessari il monitoraggio dei livelli sierici di 25-idrossivitamina D e la densitometria, per determinare il grado di osteopenia.

In caso di ipovitaminosi D, si prescrive una terapia sostitutiva con una dose di 50.000 UI di vitamina D per via orale 3 volte a settimana o 100.000 UI per via intramuscolare una volta al mese. Se il livello sierico di vitamina D non si normalizza con la somministrazione orale, è necessario un aumento della dose o la somministrazione parenterale della vitamina. In presenza di ittero o di una colestasi prolungata senza ittero, è consigliabile la somministrazione profilattica di vitamina D; se è impossibile determinare la concentrazione sierica della vitamina, il trattamento profilattico viene prescritto empiricamente. In condizioni in cui il livello sierico di vitamina D non è controllato, la via di somministrazione parenterale è preferibile a quella orale.

Nel trattamento dell'osteomalacia sintomatica, il trattamento di scelta è la somministrazione orale o parenterale di 1,25-diidrossivitamina D3 _, un metabolita biologicamente estremamente attivo della vitamina D con una breve emivita. Un'alternativa è la _1,25 -vitamina D3, ma la sua attività metabolica è evidente solo dopo 25-idrossilazione nel fegato.

Il problema della prevenzione dell'osteoporosi nella colestasi cronica è stato studiato in un numero limitato di studi. La dieta dovrebbe essere bilanciata con l'integrazione di calcio. La dose giornaliera di calcio dovrebbe essere di almeno 1,5 g sotto forma di calcio solubile o gluconato di calcio. Si raccomanda ai pazienti di bere latte scremato e di esporsi al sole o ai raggi UV in modo dosato. È necessario aumentare l'attività fisica, anche in caso di osteopenia grave (in questi casi, si raccomandano carichi moderati e programmi di allenamento specifici).

I corticosteroidi, che peggiorano l'osteoporosi, dovrebbero essere evitati. Nelle donne in postmenopausa, è consigliabile la terapia sostitutiva con estrogeni. In un piccolo gruppo di pazienti con cirrosi biliare primitiva, la terapia con estrogeni non ha aumentato la colestasi e si è osservata una tendenza a ridurre la perdita ossea.

Non vi è alcun beneficio comprovato dei bifosfonati e della calcitonina nel trattamento delle patologie ossee nei pazienti con colestasi. Nei pazienti con cirrosi biliare primitiva, un piccolo studio ha mostrato un aumento della densità ossea con il trattamento al fluoro, ma studi più ampi non hanno dimostrato una riduzione delle fratture nell'osteoporosi postmenopausale e l'efficacia di questi farmaci rimane controversa.

In caso di dolore osseo grave, la somministrazione endovenosa di calcio (15 mg/kg al giorno come gluconato di calcio in 500 ml di soluzione glucosata al 5% per 4 ore) al giorno per circa 7 giorni è efficace. Se necessario, il ciclo di trattamento viene ripetuto.

Dopo il trapianto di fegato il danno al tessuto osseo peggiora, per cui è necessario continuare il trattamento con preparati di calcio e vitamina D.

Attualmente non esiste un trattamento specifico per il dolore dovuto a reazione periostale. Gli analgesici sono comunemente utilizzati. La fisioterapia può essere efficace in caso di artropatia.