Demenza nella malattia di Alzheimer - Trattamento

Ad oggi, la FDA ha approvato quattro inibitori dell'acetilcolinesterasi (tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina) per la malattia di Alzheimer da lieve a moderata, e l'antagonista del recettore del glutammato NMDA memantina per la demenza grave.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

La tacrina (9-ammino-1,2,3,4-tetraidroacridina) è stata il primo inibitore della colinesterasi approvato per l'uso nella malattia di Alzheimer. È un inibitore dell'acetilcolinesterasi ad azione centrale, non competitivo e reversibile. Sebbene il farmaco sia stato sintetizzato nel 1945, la sua capacità di inibire l'acetilcolinesterasi non è stata riconosciuta fino al 1953. La tacrina rallenta la progressione dei sintomi in alcuni pazienti con malattia di Alzheimer, ma sono necessari diversi mesi di titolazione per raggiungere una dose terapeutica. L'uso della tacrina nella malattia di Alzheimer è limitato dalla necessità di somministrazioni giornaliere quadruple e di un frequente monitoraggio dei livelli sierici del farmaco, nonché dal rischio di epatotossicità ed effetti collaterali gastrointestinali.

Farmacocinetica

La tacrina è ben assorbita dall'intestino, ma la sua biodisponibilità può diminuire del 30-40% se assunta con il cibo. La concentrazione plasmatica del farmaco raggiunge il picco 1-2 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni allo stato stazionario vengono raggiunte 24-36 ore dopo l'inizio della somministrazione regolare. Il volume di distribuzione della tacrina è di 300 L/kg e l'emivita è compresa tra 2 e 3 ore. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato dagli isoenzimi CYP1A2 HCYP2D6. Subisce idrossilazione e coniugazione per formare 1-idrossitacrina. Poiché solo una quantità molto piccola di tacrina viene escreta dai reni, non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Farmacodinamica

Sulla base dell'azione farmacologica della tacrina, si può supporre che il suo effetto terapeutico sia associato a un aumento della concentrazione di acetilcolina nel cervello. La relazione tra la concentrazione plasmatica di tacrina e la dose assunta del farmaco non è lineare. Le concentrazioni plasmatiche di tacrina sono due volte superiori nelle donne rispetto agli uomini, probabilmente a causa della minore attività del CYP1A2. Poiché i componenti del fumo di tabacco inducono il CYP1A2, il livello sierico di tacrina nei fumatori è inferiore di un terzo rispetto ai non fumatori. La clearance della tacrina non è influenzata dall'età.

Sperimentazioni cliniche

Da notare la significativa variabilità nella validità metodologica dei vari studi clinici che hanno valutato l'efficacia della tacrina nella malattia di Alzheimer. I primi studi hanno mostrato risultati promettenti, ma non erano controllati. I risultati degli studi successivi degli anni '80 sono stati contrastanti, a causa di difetti metodologici, tra cui dosi inadeguate o durata insufficiente del trattamento. Solo dopo che due studi ben progettati, della durata di 12 e 30 settimane, hanno dimostrato l'efficacia della tacrina, il farmaco è stato approvato per l'uso.

Problemi associati all'uso del farmaco

Per ottenere un effetto terapeutico, la dose giornaliera di tacrina deve essere di almeno 80 mg e solitamente superiore a 120 mg. Il periodo minimo di titolazione necessario per raggiungere una dose di 120 mg/die deve essere di almeno 12 settimane. In caso di effetti collaterali gastrointestinali o aumento dell'attività delle transaminasi, il periodo di titolazione può essere prolungato. La somministrazione di tacrina deve essere interrotta se l'attività delle transaminasi epatiche supera di 5 volte il limite superiore della norma. Tuttavia, il farmaco può essere ripreso dopo la normalizzazione dei livelli di transaminasi, poiché in questo caso un numero significativo di pazienti può raggiungere una dose superiore a quella iniziale con una titolazione più lenta. Non sono stati osservati esiti fatali dovuti a epatite durante gli studi clinici. La tacrina deve essere usata con cautela nelle aritmie cardiache sopraventricolari e nell'ulcera gastrica, poiché il farmaco potenzia l'attività parasimpatica.

Effetti collaterali

Nella maggior parte dei casi, la tacrina causa effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale. Questi includono dispepsia, nausea, vomito, diarrea, anoressia e dolore addominale. Durante l'assunzione del farmaco, è necessario monitorare regolarmente l'attività delle transaminasi per la diagnosi tempestiva di patologie epatiche, ma spesso rimane asintomatica. Sebbene la frequenza di molti effetti collaterali nei pazienti trattati con tacrina fosse simile a quella del gruppo di controllo che assumeva placebo, l'abbandono dello studio è stato osservato significativamente più frequentemente nel gruppo che riceveva il farmaco sperimentale.

Interazioni farmacologiche

Quando la tacrina viene somministrata in associazione a teofillina o cimetidina, la concentrazione sierica di entrambi i farmaci aumenta perché vengono metabolizzati dall'enzima CYP1A2. La tacrina inibisce l'attività della butilcolinesterasi, un enzima che assicura la degradazione della succinilcolina, prolungando così l'effetto dei miorilassanti.

[ 4 ]

Dosaggio

La tacrina deve essere prescritta solo dopo un esame obiettivo approfondito e la determinazione dell'attività delle transaminasi epatiche. Il trattamento inizia con una dose di 10 mg 4 volte al giorno, che viene poi aumentata di 10 mg ogni 6 settimane fino a raggiungere una dose di 40 mg 4 volte al giorno. La titolazione può essere limitata da effetti collaterali gastrointestinali, livelli elevati di transaminasi o altri eventi avversi. La tollerabilità può essere migliorata assumendo il farmaco con il cibo, ma la biodisponibilità si riduce del 30-40%. In caso di aumento dei livelli di transaminasi, la dose non deve essere aumentata ulteriormente e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Se la tacrina viene interrotta per più di 4 settimane, il trattamento viene ripreso con una dose di 10 mg 4 volte al giorno.

Monitoraggio epatico e risomministrazione

Se il paziente tollera bene la tacrina, senza un aumento significativo dei livelli di transaminasi epatiche (i livelli di alanina aminotransferasi (ALT) non superano il limite superiore della norma di oltre 2 volte), si raccomanda di determinare l'attività dell'ALT una volta ogni 2 settimane per 16 settimane, poi una volta al mese per 2 mesi e infine una volta ogni 3 mesi. Se il livello di ALT supera il limite superiore della norma di 2-3 volte, si raccomanda di eseguire questo studio settimanalmente. Se il livello di ALT supera il limite superiore della norma di 3-5 volte, la dose di tacrina deve essere ridotta a 40 mg al giorno e l'attività enzimatica deve essere monitorata settimanalmente. Quando il livello di ALT si normalizza, è possibile riprendere la titolazione della dose, mentre l'attività delle transaminasi deve essere determinata una volta ogni 2 settimane. Se il livello di ALT supera il limite superiore della norma di 5 volte, il farmaco deve essere interrotto e si deve continuare il monitoraggio per possibili segni di epatite tossica. In caso di comparsa di ittero (con livelli di bilirubina totale solitamente superiori a 3 mg/dL) o sintomi di ipersensibilità (ad es. febbre), il trattamento con tacrina deve essere interrotto definitivamente senza ulteriore ripresa. Negli studi sull'effetto epatotossico della tacrina, l'88% dei pazienti è stato in grado di riprendere il trattamento con il farmaco e nel 72% dei casi è stata raggiunta una dose superiore a quella alla quale il farmaco ha dovuto essere interrotto.

Alla ripresa della terapia con tacrina, i livelli sierici degli enzimi devono essere misurati settimanalmente. Una volta che l'attività delle transaminasi è tornata alla normalità, la tacrina viene ripresa alla dose di 10 mg 4 volte al giorno. Dopo 6 settimane, la dose può essere aumentata in assenza di effetti collaterali gravi e se i livelli delle transaminasi non superano di tre o più volte il limite superiore della norma. Una volta che i livelli delle transaminasi sono tornati alla normalità, il trattamento può essere ripreso anche se i livelli di ALT sono fino a 10 volte il limite superiore della norma. Tuttavia, in caso di ipersensibilità alla tacrina, manifestata da eosinofilia o epatite granulomatosa, la risomministrazione del farmaco non è consentita.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Azione terapeutica della tacrina

La tacrina può prolungare la sopravvivenza nei pazienti con malattia di Alzheimer e ridurre la necessità di istituzionalizzazione. Un follow-up biennale condotto sul 90% di 663 pazienti in uno studio clinico di 30 settimane sulla tacrina ha dimostrato che coloro che assumevano più di 80 mg di tacrina al giorno avevano una minore probabilità di morire o di essere istituzionalizzati rispetto a coloro che assumevano dosi inferiori del farmaco (odds ratio > 2,7). Sebbene la mancanza di un gruppo di controllo renda difficile generalizzare i risultati, la relazione dose-risposta li rende promettenti.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Il donepezil cloridrato (2,3-diidro-5,6-demetossi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-indene-1-monocloridrato) è il secondo inibitore dell'acetilcolinesterasi approvato negli Stati Uniti per l'uso nel morbo di Alzheimer. I suoi vantaggi rispetto alla tacrina includono la possibilità di essere somministrato una volta al giorno, l'assenza di epatotossicità significativa e la necessità di un monitoraggio regolare dell'attività enzimatica sierica. Inoltre, non è necessaria una lunga titolazione della dose e il trattamento può essere iniziato immediatamente a una dose terapeutica. In vitro, il donepezil è relativamente selettivo nel bloccare l'acetilcolinesterasi e ha un effetto minore sulla butilcolinesterasi.

Farmacocinetica

Assunto per via orale, il donepezil ha una biodisponibilità del 100%, che non è influenzata dall'assunzione di cibo. La concentrazione plasmatica del farmaco raggiunge il picco 3-4 ore dopo la somministrazione orale, con un volume di distribuzione allo stato stazionario di 12 L/kg. Il donepezil si lega per il 96% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (75%) e all'alfa-1-glicoproteina acida (21%). I livelli plasmatici allo stato stazionario si raggiungono dopo 15 giorni, con un possibile aumento delle concentrazioni di donepezil di 4-7 volte. Il periodo di semieliminazione è di 70 ore. Il donepezil viene metabolizzato nel fegato dagli enzimi CYP3D4 e CYP2D6 e subisce glucuronidazione. Di conseguenza, si formano due metaboliti attivi, due metaboliti inattivi e numerosi metaboliti minori, tutti escreti nelle urine. Secondo il produttore, nelle malattie epatiche (ad esempio, cirrosi alcolica non progressiva), la clearance epatica del farmaco è ridotta del 20% rispetto ai soggetti sani. Nelle malattie renali, la clearance del donepezil non cambia.

Farmacodinamica

Il donepezil è un inibitore non competitivo e reversibile dell'idrolisi dell'acetilcolina. Pertanto, aumenta principalmente la concentrazione sinaptica di questo neurotrasmettitore nel cervello. Il donepezil è un inibitore dell'acetilcolinesterasi più attivo della tacrina e 1250 volte più efficace nel bloccare l'acetilcolinesterasi rispetto alla butilcolinesterasi. Esiste una correlazione lineare tra la dose orale (1-10 mg/die) e la concentrazione plasmatica del farmaco.

Sperimentazioni cliniche

L'efficacia nel rallentare la progressione dei sintomi dell'AD è stata dimostrata in diversi studi clinici. In uno studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto su pazienti con una diagnosi probabile di malattia di Alzheimer, donepezil 5 mg/die ha determinato un miglioramento significativo dell'ADAS-Cog (Alzheimer's Disease Assessment Scale/Cognitive subscale) rispetto al placebo. Non è stato osservato alcun effetto significativo con dosaggi inferiori (1 mg e 3 mg al giorno). In un altro studio di 12 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, donepezil 5 mg e 10 mg ha determinato un miglioramento significativo dell'ADAS-Cog rispetto al placebo. Le differenze tra i gruppi trattati con 5 mg e 10 mg non sono risultate statisticamente significative. Al controllo di follow-up, dopo un periodo di washout di 3 settimane, non è stato rilevato alcun effetto terapeutico del donepezil. Entro la fine della 12a settimana, i pazienti che assumevano donepezil hanno mostrato anche un miglioramento statisticamente significativo (rispetto al gruppo placebo) nella scala CIВIC-Plus, che consente di valutare l'impressione clinica del medico sulla base dei risultati di una conversazione con il paziente e chi si prende cura di lui.

L'efficacia del donepezil è stata dimostrata anche in uno studio di 30 settimane che ha valutato le condizioni dei pazienti utilizzando le scale ADAS e CIВIC-Plus. Le prime 24 settimane dello studio includevano il trattamento attivo e sono state organizzate secondo il principio del doppio cieco controllato con placebo; le ultime 6 settimane hanno rappresentato un periodo di washout organizzato secondo il principio del cieco controllato con placebo. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a tre gruppi, uno dei quali ha ricevuto donepezil alla dose di 5 mg/die, un altro - 10 mg/die (dopo una settimana di assunzione di 5 mg/die) e il terzo - placebo. Entro la fine delle 24 settimane, è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo (rispetto al placebo) secondo le scale ADAS-Cog e CIВIC-Plus in entrambi i gruppi di pazienti trattati con donepezil. Non sono state osservate differenze significative tra i pazienti che assumevano 5 mg e 10 mg di donepezil. Tuttavia, al termine del periodo di washout in cieco di 6 settimane, non si sono osservate differenze significative nell'ADAS-Cog tra i pazienti trattati con donepezil e quelli trattati con placebo. Ciò indica che il donepezil non influenza il decorso della malattia. Non sono stati condotti studi comparativi diretti tra tacrina e donepezil, ma il massimo grado di miglioramento dell'ADAS-Cog con donepezil è stato inferiore rispetto a quello ottenuto con tacrina.

Problemi associati all'uso del farmaco

Il donepezil non ha effetti epatotossici. Poiché il donepezil potenzia l'attività del sistema parasimpatico, si raccomanda cautela nel prescrivere il farmaco a pazienti con aritmie cardiache sopraventricolari, inclusa la sindrome del nodo del seno. A causa dell'effetto parasimpaticomimetico, il donepezil può causare disfunzioni gastrointestinali e aumentare l'acidità del succo gastrico. Durante il trattamento con donepezil, i pazienti che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e con una storia di ulcera peptica devono essere attentamente monitorati a causa del rischio di emorragia gastrointestinale. Con l'assunzione di 10 mg al giorno, nausea, diarrea e vomito si osservano più frequentemente rispetto all'assunzione di 5 mg al giorno.

Effetti collaterali

Gli effetti avversi più comuni del donepezil includono diarrea, nausea, insonnia, vomito, crampi, affaticamento e anoressia (Tabella 9.6). Sono generalmente lievi e si risolvono con la prosecuzione del trattamento. Gli effetti avversi sono più comuni nelle donne e negli anziani. Nausea, diarrea e vomito sono gli effetti avversi più comuni del donepezil che portano all'interruzione del trattamento. In uno degli studi citati, i pazienti che assumevano 10 mg al giorno (dopo una settimana di assunzione di 5 mg al giorno) avevano maggiori probabilità di interrompere il trattamento rispetto a quelli che assumevano 5 mg al giorno. Nella fase in aperto dello studio, quando la dose è stata aumentata a 10 mg al giorno dopo 6 settimane, questi effetti avversi sono stati meno comuni rispetto a una titolazione più rapida; la loro incidenza è stata la stessa dei pazienti che assumevano 5 mg al giorno.

Interazioni farmacologiche

Studi in vitro dimostrano che una porzione significativa del farmaco assunto si lega alle proteine plasmatiche e può spiazzare altri farmaci (furosemide, warfarin, digossina) dal loro legame proteico. Tuttavia, non è ancora chiaro se questo fenomeno abbia un significato clinico. Questa domanda è molto importante, poiché molti pazienti con malattia di Alzheimer assumono diversi farmaci contemporaneamente. Sebbene il produttore riferisca che il legame del donepezil all'albumina non sia influenzato da furosemide, warfarin o digossina, non è chiaro come l'effetto del donepezil vari nei pazienti con deficit nutrizionale o cachessia. Il produttore riferisce inoltre che il donepezil non ha un effetto farmacocinetico significativo sull'azione di warfarin, teofillina, cimetidina e digossina, sebbene non siano forniti dati a conferma di ciò. A causa del blocco della butilcolinesterasi, l'effetto della succinilcolina può essere potenziato. I farmaci che inibiscono il CYP2D6 o il CYP3A4 possono inibire il metabolismo del donepezil, con conseguente aumento dei livelli sierici di entrambi i composti. Al contrario, gli induttori del CYP2D6 o del CYP3A4 possono aumentarne l'eliminazione.

Dosaggio e somministrazione

Il donepezil è disponibile in compresse contenenti 5 mg e 10 mg di donepezil cloridrato. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 5 mg una volta al giorno. Per ridurre al minimo gli effetti avversi che si verificano durante le concentrazioni plasmatiche massime del farmaco, il farmaco viene solitamente somministrato la sera, con concentrazioni plasmatiche massime che si verificano durante il sonno. I risultati degli studi clinici non consentono di dare una risposta definitiva sull'opportunità di aumentare la dose di donepezil da 5 a 10 mg al giorno. Sebbene non siano state riscontrate differenze statisticamente significative nell'efficacia di queste due dosi, è stata osservata una tendenza verso una maggiore efficacia della dose da 10 mg/die rispetto a quella da 5 mg/die. Il paziente e il medico devono decidere congiuntamente se sia appropriato aumentare la dose a 10 mg/die. L'emivita è di 70 ore, ma questo indicatore è stato determinato nei giovani e non sono stati condotti studi simili negli anziani. Poiché le alterazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche nei pazienti anziani possono portare a un aumento del periodo di semieliminazione del farmaco, è preferibile utilizzare una dose di 5 mg/die nei pazienti di questa fascia d'età. L'esperienza dimostra che un aumento della dose da 5 mg a 10 mg al giorno deve essere effettuato non prima di 4-6 settimane, monitorando attentamente gli effetti terapeutici e i possibili effetti collaterali.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamina

Un inibitore competitivo reversibile dell'acetilcolinesterasi che non influenza la butirrilcolinesterasi. Inoltre, grazie all'effetto allosterico, è in grado di aumentare la sensibilità dei recettori colinergici nicotinici. Studi multicentrici condotti negli Stati Uniti e in Europa hanno dimostrato che il farmaco, a dosi di 16 mg/die e 24 mg/die, migliora i punteggi ADAS, che riflettono lo stato di linguaggio, memoria e funzioni motorie. Sono stati osservati effetti collaterali nel 13% dei pazienti che assumevano 16 mg/die e nel 17% dei pazienti che assumevano 24 mg/die. Attualmente, l'uso del farmaco nella malattia di Alzheimer è approvato dalla FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmina

Un inibitore "pseudo-irreversibile" della colinesterasi carbammata con azione selettiva nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale. In uno studio di 26 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, il farmaco si è dimostrato più efficace del placebo, esercitando un effetto benefico sulla memoria e su altre funzioni cognitive, nonché sulle attività quotidiane del paziente. Dosi più elevate (6-12 mg/die) hanno avuto un effetto più significativo rispetto a dosi inferiori (1-4 mg). Queste ultime non hanno mostrato differenze di efficacia rispetto al placebo in uno studio. Il trattamento viene solitamente iniziato con una dose di 1,5 mg due volte al giorno, che può poi essere aumentata gradualmente a 3 mg due volte al giorno, 4,5 mg due volte al giorno e 6 mg due volte al giorno. L'intervallo tra gli aumenti di dose dovrebbe essere di almeno 2-4 settimane. Gli effetti collaterali (inclusa la perdita di peso) si verificano in circa la metà dei pazienti che assumono dosi elevate del farmaco e nel 25% dei casi ne richiedono l'interruzione.

La memantina è un derivato dell'amantadina, un antagonista non competitivo del recettore NMDA a bassa affinità e un modulatore della trasmissione glutammatergica. Studi in doppio cieco controllati con placebo hanno dimostrato che nei pazienti con malattia di Alzheimer con demenza da moderata a grave, il trattamento con memantina rallenta la progressione del deterioramento cognitivo, aumenta la motivazione, l'attività motoria e l'indipendenza nella vita quotidiana e riduce il carico di lavoro per i caregiver. La dose iniziale di memantina è di 5 mg/die, che viene aumentata a 10 mg/die dopo una settimana e a 20 mg/die dopo 2-3 settimane se l'effetto non è sufficiente. Successivamente, la dose può essere aumentata a 30 mg/die se necessario.

Approcci farmacologici sperimentali per il trattamento della malattia di Alzheimer

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inibitori della colinesterasi

La fisostigmina è un inibitore della colinesterasi a breve durata d'azione e reversibile che richiede dosi frequenti. Il suo utilizzo è limitato dai frequenti effetti colinergici periferici come nausea e vomito. È stata sviluppata una formulazione orale di fisostigmina a lunga durata d'azione, che si è dimostrata efficace negli studi clinici di fase III, ma non è più utilizzata a causa dei frequenti effetti collaterali.

L'eptastigmina è una forma di fisostigmina (eptilfisostigmina) a lunga durata d'azione che ha mostrato alcuni benefici nel morbo di Alzheimer, sebbene la curva dose-risposta fosse a forma di U rovesciata. A causa dei frequenti effetti collaterali gastrointestinali e di un caso segnalato di agranulocitosi, il farmaco non è raccomandato per l'uso nel morbo di Alzheimer.

Il metrifonato è un inibitore irreversibile dell'acetilcolinesterasi, la cui struttura chimica è simile a quella dei gas tossici. Il metrifonato blocca l'acetilcolinesterasi in misura molto maggiore rispetto alla butilcolinesterasi. È attualmente utilizzato per il trattamento della schistosomiasi. In vivo, il farmaco viene convertito in diclorvos, un inibitore organico della colinesterasi a lunga durata d'azione. Studi su animali e i primi studi clinici hanno mostrato risultati promettenti, ma a causa della tossicità, il farmaco non è attualmente approvato per l'uso nella malattia di Alzheimer.

[ 27 ], [ 28 ]

Agonisti dei recettori muscarinici

Ad oggi, sono stati identificati cinque tipi di recettori muscarinici (M1–M5) coinvolti nel controllo delle funzioni cognitive e posturali. Questi recettori sono accoppiati a proteine G e si trovano nel cervello e nel sistema nervoso autonomo. I recettori M1 sono più comuni nelle aree cerebrali responsabili della memoria e dell'apprendimento e non sono influenzati dalla progressione della malattia di Alzheimer. I recettori M4 sono di particolare interesse perché la loro densità nella corteccia cerebrale aumenta nella malattia di Alzheimer. Quando somministrati per via sistemica, gli agonisti dei recettori muscarinici non sono in grado di imitare la normale stimolazione pulsatile dei recettori, il che è probabilmente la ragione della loro ridotta sensibilità (desensibilizzazione). Tuttavia, secondo alcuni dati, la stimolazione tonica dei recettori potrebbe essere importante nei processi di attenzione e mantenimento dello stato di veglia. Studi clinici sugli agonisti dei recettori muscarinici hanno dimostrato che possono avere un effetto positivo. È possibile che questi farmaci possano essere più utili nella fase avanzata della malattia, quando il numero di neuroni colinergici presinaptici è significativamente ridotto, oppure in combinazione con gli inibitori della colinesterasi.

Milamelina. Un agonista parziale non specifico dei recettori muscarinici che migliora le funzioni cognitive in un modello di laboratorio. Il farmaco è ben tollerato sia da persone sane che da pazienti con malattia di Alzheimer. Sebbene la dose di milamelina necessaria per stimolare i sistemi colinergici centrali sia inferiore a quella che garantisce l'attivazione del sistema colinergico periferico, sono possibili effetti collaterali come nausea, vomito e crampi addominali dolorosi durante l'uso del farmaco. È attualmente in corso uno studio multicentrico sulla milamelina nella malattia di Alzheimer.

Xanomelina. Agonista parziale dei recettori M1 e M4. Gli studi hanno dimostrato una tollerabilità generalmente soddisfacente del farmaco, ma in alcuni casi è stato necessario interromperne la somministrazione a causa di effetti collaterali a carico del tratto gastrointestinale e di ipotensione arteriosa. Uno studio di fase III ha mostrato un effetto positivo della xanomelina sui sintomi "non cognitivi". È stata studiata anche una formulazione transdermica del farmaco.

Nicotina

I recettori nicotinici dell'acetilcolina svolgono anche un ruolo importante nelle funzioni cognitive. Legandosi ai recettori presinaptici, la nicotina facilita il rilascio di acetilcolina e di altri neurotrasmettitori coinvolti nell'apprendimento e nella memoria. Sulla base di ciò, si può supporre che gli agonisti dei recettori nicotinici possano essere efficaci nella malattia di Alzheimer.

Studi patomorfologici e neuroimaging funzionale hanno rivelato una diminuzione del numero di recettori nicotinici nei pazienti con malattia di Alzheimer. Quando la nicotina viene prescritta a pazienti con malattia di Alzheimer, il numero di errori di intrusione diminuisce. Quando si tratta con nicotina, si osservano i suoi effetti collaterali sullo stato affettivo. La nicotina può essere somministrata per via transdermica o endovenosa. Si può presumere che con il progredire della malattia, l'efficacia della nicotina diminuisca, parallelamente alla diminuzione del numero e della sensibilità dei recettori nicotinici.

Meccanismi di morte neuronale. Le prospettive per il trattamento del morbo di Alzheimer sono legate allo sviluppo di farmaci in grado di influenzare i meccanismi di danno e morte dei neuroni.

Altri agenti che influenzano la trasmissione del glutammato

Come accennato, l'aumento della trasmissione glutammatergica può promuovere l'apoptosi e la morte cellulare. Per questo motivo, aniracetam e ampachine possono essere utili nella malattia di Alzheimer.

L'aniracetam è un derivato pirrolidinico che agisce sui recettori del glutammato metabotropici e AMPA-sensibili. La modulazione positiva di questi recettori può facilitare la trasmissione colinergica. Negli animali da laboratorio e negli esseri umani con deterioramento cognitivo indotto sperimentalmente, l'aniracetam ha migliorato le prestazioni nei test. La capacità dell'aniracetam di influenzare positivamente le funzioni cognitive è stata dimostrata anche in alcuni studi clinici, ma questi risultati non sono stati confermati da altri autori. Sono stati osservati confusione, affaticamento, ansia, irrequietezza, insonnia e alcuni altri effetti collaterali durante l'assunzione del farmaco, ma non ne hanno richiesto l'interruzione. Il farmaco non ha avuto un effetto significativo sulla funzionalità epatica.

Ampachine. La riduzione del numero di recettori AMPA del glutammato presenti nel cervello dei pazienti con malattia di Alzheimer può portare a un'alterazione dell'omeostasi del calcio e a danni neuronali. Le ampachine possono aumentare l'attività dei recettori AMPA e facilitare i processi di apprendimento e memoria migliorando la potenzializzazione a lungo termine. Studi clinici di fase II controllati con placebo condotti su uomini adulti sani hanno rivelato la capacità dei farmaci di migliorare la capacità di ricordare immediatamente. Attualmente, la sicurezza e l'efficacia dell'ampakina CX-516 sono in fase di studio.

Agenti che riducono lo stress ossidativo

L'ossidazione dei radicali liberi potrebbe essere la causa del danno neuronale nell'AD e in altre malattie neurodegenerative. Inoltre, i radicali liberi potrebbero mediare l'effetto tossico della beta-amiloide nella malattia di Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Di conseguenza, i farmaci antiossidanti potrebbero essere efficaci nell'AD.

Vitamina E e selegilina. La vitamina E e la selegilina hanno effetti antiossidanti. Uno studio biennale, in doppio cieco, controllato con placebo, ha dimostrato che in pazienti con malattia di Alzheimer da moderata a grave (secondo la Clinical Dementia Rating Scale), la vitamina E (2000 UI/die) e la selegilina (10 mg/die), da sole e in combinazione, hanno ritardato alcuni degli eventi che sono serviti da parametri di riferimento per la valutazione dell'efficacia: decesso, ricovero in una casa di cura e perdita delle funzioni di autocura. Tuttavia, non è stato osservato alcun potenziamento dell'effetto con la combinazione di selegilina e vitamina E. Né il farmaco né la combinazione hanno migliorato la funzione cognitiva rispetto al basale o al placebo.

Idebenone. L'idebenone è chimicamente simile all'ubichinone, un prodotto intermedio della fosforilazione ossidativa. In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, l'idebenone a dosi fino a 360 mg/die ha avuto un effetto positivo nei pazienti con malattia di Alzheimer. I pazienti che assumevano idebenone hanno mostrato punteggi ADAS più favorevoli (inclusa la sottoscala cognitiva ADAS-Cog) e un punteggio più alto nella scala Clinical Global Impression dopo 6 e 12 mesi di trattamento rispetto ai pazienti che assumevano placebo. Studi clinici di fase III sull'idebenone sono attualmente in corso negli Stati Uniti.

Estratti della pianta Ginkgo biloba, che potrebbero possedere attività antiossidante e anticolesterasica, sono stati ampiamente testati nella malattia di Alzheimer. Diversi studi hanno dimostrato che possono avere un moderato effetto positivo su alcune funzioni cognitive, ma hanno un effetto relativamente scarso sulle condizioni generali. Sono necessari ulteriori studi sull'efficacia di questi farmaci. Calcio-antagonisti. Poiché l'alterazione dell'omeostasi del calcio può essere uno dei meccanismi di danno e morte dei neuroni, sono stati condotti studi clinici sui calcio-antagonisti nella malattia di Alzheimer.

Nimodipina. È stato riportato che la nimodipina migliora l'apprendimento e la memoria negli esseri umani e negli animali da laboratorio, sebbene questi risultati non siano stati confermati da altri autori. È possibile che i neuroni siano selettivamente sensibili a una determinata dose di nimodipina, a seconda del livello ottimale di calcio nelle cellule. Pertanto, in uno studio su pazienti con malattia di Alzheimer, le prestazioni mnemoniche (ma non altre funzioni cognitive) sono migliorate con l'assunzione di nimodipina a una dose relativamente bassa (90 mg/die), mentre a una dose più elevata (180 mg/die) l'effetto del farmaco non è stato diverso dall'effetto del placebo.

Fattore di crescita nervosa

Il fattore di crescita nervoso (NGF) è una sostanza necessaria per la sopravvivenza, la rigenerazione e il funzionamento dei neuroni colinergici. L'NGF viene trasportato dai neuroni in direzione retrograda e si lega ai recettori nella regione basale anteriore del cervello, nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale. Ciò porta a un aumento della sintesi di acetilcolina dovuto all'aumentata produzione di acetilcolina transferasi, un enzima che garantisce la sintesi di questo neurotrasmettitore. Le proprietà neuroprotettive dell'NGF sono state rivelate nei primati in un esperimento con danno neuronale. In uno degli studi clinici, sono stati osservati un aumento del flusso sanguigno cerebrale, un miglioramento della memoria verbale e un aumento della densità dei recettori nicotinici in 3 pazienti che hanno ricevuto NGF per via intraventricolare. Apparentemente, l'NGF regola lo stato dei recettori nicotinici ed è in grado di migliorare il metabolismo del glucosio nel cervello. Tuttavia, poiché non è in grado di penetrare la barriera emato-encefalica, il suo uso clinico è limitato. L'uso di sostanze in grado di penetrare la barriera emato-encefalica e potenziare l'azione dell'NGF endogeno può essere efficace nel trattamento del morbo di Alzheimer e di altre malattie neurodegenerative.

Estrogeni

Gli estrogeni possono prevenire la deposizione di amiloide nel cervello e promuovere la sopravvivenza e la crescita dei neuroni colinergici. Un piccolo studio controllato con placebo ha dimostrato che l'assunzione di 17-P-estradiolo per 5 settimane ha migliorato l'attenzione e la memoria verbale. I dati epidemiologici confermano indirettamente che gli estrogeni possono ritardare l'insorgenza del morbo di Alzheimer. In uno studio prospettico su un ampio gruppo di donne, il 12,5% delle quali assumeva estrogeni come terapia sostitutiva dopo la menopausa, è stato osservato che le donne che assumevano estrogeni sviluppavano il morbo di Alzheimer in età più avanzata rispetto alle donne che non assumevano ormoni. Il rischio relativo di sviluppare il morbo di Alzheimer nelle donne che non assumevano estrogeni dopo la menopausa era tre volte superiore rispetto alle donne che assumevano estrogeni come terapia sostitutiva, anche dopo aver tenuto conto di etnia, istruzione e genotipo ALOE. Un'ulteriore conferma dell'effetto positivo degli estrogeni è stata ottenuta in uno studio su donne in pensione: è stato osservato che le donne che assumevano estrogeni presentavano un rischio inferiore di sviluppare la malattia di Alzheimer rispetto a quelle che non ricevevano terapia ormonale sostitutiva. Il risultato positivo dipendeva dalla durata dell'uso e dalla dose di estrogeni. Nelle donne con malattia di Alzheimer, durante l'assunzione di estrogeni, sono stati osservati, secondo i dati SPECT, una diminuzione della gravità dell'attività a onde lente nell'EEG e un aumento del flusso ematico cerebrale nella corteccia motoria e nella corteccia frontale basale. Nelle donne con malattia di Alzheimer, i punteggi del Mini-Mental State Examination (MMSE) sono aumentati a 3 e 6 settimane dall'inizio della terapia con estrogeni. Tuttavia, due recenti studi in doppio cieco controllati con placebo non sono riusciti a confermare che gli estrogeni rallentino la progressione della malattia di Alzheimer.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Trattamento combinato

Poiché la patogenesi del morbo di Alzheimer è apparentemente multifattoriale, sembra logico utilizzare una combinazione di diversi farmaci per il suo trattamento. È possibile che in futuro venga utilizzato un approccio combinato (multimodale) per trattare il morbo di Alzheimer, simile a quello attualmente utilizzato nel trattamento dell'ipertensione arteriosa, delle malattie cardiache, del cancro e dell'AIDS. Un'analisi retrospettiva dei risultati di uno studio di 30 settimane sulla tacrina ha mostrato che un miglioramento più significativo degli indicatori funzionali e cognitivi è stato osservato nelle donne che assumevano contemporaneamente estrogeni. Vi sono prove di un effetto positivo di una combinazione di inibitori della colinesterasi e del farmaco glutamatergico memantina. Tuttavia, solo uno studio prospettico sulle combinazioni di inibitori della colinesterasi con estrogeni, memantina o altri farmaci ci permetterà di stabilirne l'efficacia e di raccomandarli come terapia standard. Una combinazione di due o più farmaci non sempre porta a un effetto maggiore. Ad esempio, uno studio su vitamina E e selegilina ha dimostrato che ciascun farmaco era superiore al placebo in diverse misure "non cognitive", ma non si è osservato alcun beneficio aggiuntivo quando i farmaci sono stati combinati. La terapia di combinazione per la malattia di Alzheimer non prevede solo l'associazione di diversi farmaci, ma anche l'associazione della terapia farmacologica con interventi psicosociali per correggere i disturbi cognitivi e comportamentali che si verificano nella malattia di Alzheimer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]