Demenza nella malattia di Alzheimer: trattamento

Ci sono attualmente FDA ha approvato l'uso di lieve e moderata di Alzheimer quattro inibitori dell'acetilcolinesterasi - tacrina, donepezil, rivastigmina e galantamina, con grave demenza - NMDA-antagonisti memantina sottotipo di recettori del glutammato.

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Takraw

Tacrina (9-ammino-1,2,3,4-tetraidroacridina) è stato il primo inibitore della colinesterasi ad essere approvato per l'uso nella malattia di Alzheimer. È un inibitore reversibile non-concorrente ad azione centrale dell'acetilcolinesterasi. Anche se il farmaco è stato sintetizzato nel 1945, la sua capacità di inibire l'acetilcolinesterasi è stata rilevata solo nel 1953. Tacrina rallenta l'aumento dei sintomi in alcuni pazienti con Alzheimer, ma per raggiungere una dose terapeutica sono necessari diversi mesi di titolazione. L'uso della tacrina nella malattia di Alzheimer è limitato dalla necessità di quattro volte al giorno e dal frequente monitoraggio della concentrazione del farmaco nel siero, nonché dal rischio di effetti epatotossici e degli effetti collaterali del tratto gastrointestinale.

Farmacocinetica

La tacrina è ben assorbita a livello intestinale, ma la sua biodisponibilità può essere ridotta del 30-40% se assunta con il cibo. La concentrazione del farmaco nel plasma raggiunge un picco 1-2 ore dopo l'ingestione. La concentrazione costante viene raggiunta 24-36 ore dopo l'inizio della presa regolare. Il volume di distribuzione di tacrina è di 300 l / kg e il periodo di semieliminazione è da 2 a 3 ore. Il farmaco viene metabolizzato nel fegato dagli isoenzimi del CYP1A2 HCYP2D6. Subisce idrossilazione e coniugazione con la formazione di 1-idrossi-tacrina. Poiché solo una piccolissima quantità di tacrina viene escreta dai reni, la correzione della dose non è richiesta nei pazienti con funzionalità renale compromessa.

Farmacodinamica

Sulla base dell'azione farmacologica della tacrina, si può ipotizzare che il suo effetto terapeutico sia associato ad un aumento della concentrazione di acetilcolina nel cervello. Il rapporto tra la concentrazione di tacrina nel plasma e la dose assunta internamente è non lineare. La concentrazione di tacrina nel plasma nelle donne è due volte più alta di quella degli uomini, probabilmente a causa della minore attività del CYP1A2. Poiché i componenti del fumo di tabacco inducono CYP1A2, i fumatori hanno un livello di tacrina sierica inferiore di un terzo rispetto ai non fumatori. L'autorizzazione di Tacrine è indipendente dall'età.

Prove cliniche

Si richiama l'attenzione sulla considerevole variabilità della correttezza metodologica di vari studi clinici che valutano l'efficacia della tacrina nella malattia di Alzheimer. Quindi, i primi studi diedero risultati promettenti, ma non furono controllati. I risultati degli studi successivi negli anni '80 erano ambigui, il che era spiegato da errori di calcolo metodologici, compreso l'uso di dosi inadeguate o durata insufficiente del trattamento. E solo dopo due studi di 12 e 30 settimane ben pianificati che dimostrano l'efficacia della tacrina, il farmaco è stato approvato per l'uso.

Problemi associati all'uso del farmaco

Per ottenere un effetto terapeutico, la dose giornaliera di tacrina deve essere di almeno 80 mg e, di regola, più di 120 mg. In questo caso, il periodo minimo di titolazione richiesto per raggiungere una dose di 120 mg / die deve essere di almeno 12 settimane. Se ci sono effetti collaterali dal tratto gastrointestinale o un aumento dell'attività delle transaminasi, il periodo di titolazione può essere aumentato. L'assunzione di tacrina deve essere interrotta se l'attività delle transaminasi epatiche supera il livello superiore della norma di un fattore 5. Tuttavia, la somministrazione del farmaco può essere ripresa dopo la normalizzazione del livello delle transaminasi, poiché in questo caso è possibile ottenere una dose superiore a una linea di base in un numero significativo, a condizione che la titolazione sia più lenta. Durante gli studi clinici non ci sono stati esiti letali causati dall'epatite. Tacrine deve essere usato con cautela quando aritmie cardiache sopraventricolari e ulcera gastrica, perché il farmaco aumenta l'attività del parasimpatico.

Effetti collaterali

Molto spesso, la tacrina causa effetti collaterali dal tratto gastrointestinale. Questi includono dispepsia, nausea, vomito, diarrea, anoressia, dolore addominale. Quando si assume il farmaco, è necessario monitorare regolarmente l'attività delle transaminasi per il rilevamento tempestivo della patologia epatica, ma spesso rimane asintomatico. Sebbene la frequenza di molti effetti indesiderati nei pazienti che assumevano tacrina fosse simile alla loro frequenza nel gruppo di controllo trattato con placebo, l'uscita dallo studio era molto più comune nel gruppo trattato con il farmaco in esame.

Interazioni farmacologiche

Nell'associazione di tacrina con teofillina o cimetidina, le concentrazioni sieriche di entrambi i farmaci sono aumentate, poiché sono metabolizzate dall'enzima CYP1A2. La tacrina inibisce l'attività della butilcolinesterasi, un enzima che garantisce la degradazione della succinilcolina, che può prolungare l'effetto dei rilassanti muscolari.

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Dosaggio

Takrin può essere prescritto solo dopo un attento esame fisico e la determinazione dell'attività delle transaminasi epatiche. Il trattamento inizia con una dose di 10 mg 4 volte al giorno, quindi aumenta ogni 6 settimane di 10 mg per raggiungere una dose di 40 mg 4 volte al giorno. La titolazione può essere limitata da effetti collaterali dal tratto gastrointestinale, aumento dei livelli di transaminasi o altri effetti collaterali. La tolleranza del farmaco può essere migliorata se assunta con il cibo, ma la biodisponibilità è ridotta del 30-40%. Con un aumento del livello delle transaminasi, non viene effettuato un ulteriore aumento della dose e talvolta è necessaria una riduzione della dose. Se l'assunzione di tacrina viene interrotta per più di 4 settimane, il trattamento riprende con una dose di 10 mg 4 volte al giorno.

Monitoraggio del fegato e riassegnazione

Se il paziente tollera la tacrina reception, senza un significativo aumento dei livelli di transaminasi epatiche (il livello di alanina aminotransferasi (ALT) non supera il limite superiore del valore normale in più di 2 volte) è consigliato per determinare l'ALT 1 ogni 2 settimane per 16 settimane, poi 1 volta al mese per 2 mesi, e poi - una volta in 3 mesi. Se il livello ALT supera il limite superiore della norma di 2-3 volte, si consiglia di condurre questo studio settimanalmente. Se i livelli di ALT sopra del limite superiore del valore normale 3-5 volte, è necessario ridurre la dose di tacrina a 40 mg al giorno e settimanali per monitorare l'attività degli enzimi. Quando il livello ALT viene normalizzato, la titolazione della dose può essere ripresa e l'attività delle transaminasi deve essere determinata una volta ogni 2 settimane. Se il livello ALT è 5 volte superiore al limite superiore della norma, interrompa l'assunzione del farmaco e continua a monitorare i possibili segni di epatite tossica. Con lo sviluppo di ittero (bilirubina totale così generalmente superiore a 3 mg / dl) o sintomi ipersensibili (ad esempio, febbre) trattamento deve tacrina scomparire completamente senza ulteriore rigenerazione. Negli studi di epatotossicità dell'effetto tacrina nel 88% dei pazienti in grado di riprendere l'assunzione del farmaco, e nel 72% dei casi aveva raggiunto una dose superiore a quella in cui è stato interrotto il farmaco.

Con la ripresa dell'assunzione di takarin, il livello di enzimi nel sangue deve essere determinato settimanalmente. Dopo la normalizzazione dell'attività delle transaminasi, l'assunzione di tacrina si rinnova alla dose di 10 mg 4 volte al giorno. Dopo 6 settimane, la dose può essere aumentata, se non ci sono effetti collaterali gravi, e il livello di transaminasi non supera il triplo e il limite superiore della norma. Dopo la normalizzazione del livello delle transaminasi, la ripresa del trattamento è consentita anche nei casi in cui il livello ALT supera il limite superiore della norma fino a 10 volte. Tuttavia, quando l'ipersensibilità alla tacrina, manifestata da eosinofilia o epatite granulomatosa, non è consentita la ri-somministrazione del farmaco.

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Effetto terapeutico della tacrina

Tacrina può prolungare l'aspettativa di vita dei pazienti con malattia di Alzheimer e ridurre la necessità di collocare il paziente in strutture di cura. Due anni di osservazione del 90% dei 663 pazienti che hanno partecipato a 30 settimane di prova clinica di tacrina, ha mostrato che coloro che hanno preso 80 mg di tacrina al giorno probabilità di morte o di collocamento in un istituto é stato più basso rispetto ai pazienti , che ha assunto dosi più basse del rapporto droga - odds> 2.7. Sebbene l'assenza di un gruppo di controllo renda difficile generalizzare i risultati, la dipendenza dell'effetto sulla dose li rende promettenti.

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Donenezil

Donepezil cloridrato (2,3-diidro-5,6-demetossi-2 [[1- (fenilmetilico) -4-piperidina] metil] -1H-inden-1-monocloridrato), è diventato il secondo inibitore dell'acetilcolinesterasi consentito negli Stati Uniti per uso con il morbo di Alzheimer. Il suo vantaggio rispetto tacrina è la possibilità di una singola dose al giorno, senza significativi effetti epatotossici e la necessità di monitorare regolarmente l'attività degli enzimi nel siero. Inoltre, non è necessario un dosaggio prolungato della dose e il trattamento può essere iniziato immediatamente con una dose terapeutica. Il donepezil in vitro blocca in maniera relativamente selettiva l'acetilcolinesterasi e agisce meno sulla butilcolinesterasi.

Farmacocinetica

Quando somministrato, la biodisponibilità di donepezil raggiunge il 100% e l'assunzione di cibo non lo influenza. La concentrazione del farmaco nel plasma raggiunge un picco 3-4 ore dopo l'ingestione con un volume stabile di distribuzione di 12 l / kg. Donepezil è legato per il 96% alle proteine plasmatiche, principalmente con albumina (75%) e a1-glicoproteina acida (21%). Un livello stabile nel plasma viene raggiunto dopo 15 giorni, con un possibile aumento di 4-7 volte della concentrazione di donepezil. Il periodo di semieliminazione è di 70 ore.Donepezil è metabolizzato nel fegato dagli enzimi CYP3D4 e CYP2D6 ed è sottoposto a glucuronizzazione. Di conseguenza, si formano due metaboliti attivi, due metaboliti inattivi e molti piccoli metaboliti, tutti escreti nelle urine. Secondo il produttore, l'epatopatia (per esempio la cirrosi alcolica non progressiva) la clearance epatica del farmaco è ridotta del 20% rispetto ai soggetti sani. Con le malattie renali, la clearance di donepezil non cambia.

Farmacodinamica

Donepezil è un inibitore reversibile non competitivo dell'idrolisi dell'acetilcolina. Quindi, aumenta sostanzialmente la concentrazione sinaptica di questo neurotrasmettitore nel cervello. Donepezil inibisce più attivamente l'acetilcolinesterasi rispetto alla tacrina e 1250 volte più efficacemente blocca l'acetilcolinesterasi rispetto alla butilcolinesterasi. Esiste una correlazione lineare tra la dose assunta all'interno (1-10 mg / die) e la concentrazione del farmaco nel plasma.

Prove cliniche

Efficienza di progressione dei sintomi di asma è dimostrata in diversi studi clinici in 12 settimane in doppio cieco controllato con placebo in pazienti con probabile diagnosi di Alzheimer donepezil alla dose di 5 mg / die ha indotto un significativo miglioramento della ADAS-Cog (Disease Assessment Scale di Alzheimer / Cognitive sottoscala - valutazione scala malattia / cognitiva sottoscala di Alzheimer), rispetto al placebo. Quando si usano dosi più basse (1 mg e 3 mg al giorno), non è stato osservato alcun effetto significativo. In un altro 12 settimane in doppio cieco controllato con placebo di donepezil in dosi di 5 mg e 10 mg causato un significativo miglioramento della ADAS-Cog rispetto al placebo. Le differenze tra i gruppi che assumevano 5 mg e 10 mg del farmaco non erano statisticamente significative. Quando il riesame dopo 3 settimane di periodo di washout, l'effetto terapeutico di donepezil non viene rilevato. Entro la fine di 12 settimane nei pazienti trattati con donepezil, è stato anche statisticamente significativo (se confrontato con il gruppo placebo) scala miglioramento CIVIC-Plus, che permette al medico di valutare l'impressione clinica a seguito del colloquio con il paziente e il caregiver affrontarli.

L'efficacia di donepezil è stata dimostrata in uno studio di 30 settimane che ha valutato lo stato dei pazienti sulle scale ADAS e CIVIC-Plus. Nelle prime 24 settimane, lo studio prevedeva un trattamento attivo ed era amministrato da un principio in doppio cieco, controllato con placebo, mentre le ultime 6 settimane erano un periodo di wash-off organizzato secondo un principio cieco controllato con placebo. I pazienti sono stati assegnati in modo casuale a tre gruppi, in uno dei quali hanno assunto donepezil alla dose di 5 mg / die, in un altro - 10 mg / giorno (dopo un'assunzione settimanale di 5 mg / die), nel terzo - placebo. Entro la fine delle 24 settimane, c'è stato un miglioramento statisticamente significativo (rispetto al placebo) nelle scale ADAS-Cog e CIVIC-Plus in entrambi i gruppi di pazienti trattati con donepezil. Non ci sono state differenze significative tra i pazienti che assumono 5 mg e 10 mg di donepezil. Tuttavia, entro la fine del periodo di wash-out cieco di 6 settimane, non sono state osservate differenze significative tra i pazienti trattati con donepezil e placebo secondo ADAS-Cog. Questo ha indicato che donepezil non influisce sul decorso della malattia. Non sono stati condotti studi comparativi diretti su tacrina e donepezil, ma il più alto grado di miglioramento di ADAS-Cog con donepezil è stato inferiore a quello della tacrina.

Problemi associati all'uso del farmaco

Donepezil non ha un effetto epatotossico. Poiché donepezil aumenta l'attività del sistema parasimpatico, si deve prestare attenzione quando si prescrive il farmaco a pazienti con disturbi del ritmo cardiaco sopraventricolare, inclusa la sindrome da debolezza del nodo sinusale. A causa dell'effetto parasimpaticomimetico, donepezil è in grado di causare disfunzioni del tratto gastrointestinale e aumentare l'acidità del succo gastrico. Sullo sfondo del trattamento, donepezil deve monitorare attentamente i pazienti che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e che hanno una storia di ulcera peptica, in considerazione del rischio di sanguinamento gastrointestinale. Assumendo 10 mg al giorno, nausea, diarrea e vomito si osservano più spesso rispetto all'assunzione di 5 mg al giorno.

Effetti collaterali

Gli effetti indesiderati più comuni di donepezil sono diarrea, nausea, insonnia, vomito, crampi, affaticamento e anoressia (Tabella 9.6). Di solito sono facili e vanno con la continuazione del trattamento. Gli effetti collaterali sono più comuni nelle donne e nei pazienti anziani. Nausea, diarrea e vomito sono gli effetti collaterali più comuni di donepezil, che sono la causa della cessazione del trattamento. In uno degli studi sopra menzionati, i pazienti che assumevano 10 mg al giorno (prima assumevano 5 mg / die per una settimana) avevano maggiori probabilità di rifiutare il trattamento rispetto ai pazienti che assumevano 5 mg al giorno. Nella fase aperta dello studio, quando la dose è stata aumentata a 10 mg / die dopo 6 settimane, gli effetti indesiderati descritti sono stati osservati meno frequentemente che con una titolazione più rapida: la loro frequenza era uguale a quella dei pazienti che assumevano 5 mg / die.

Interazioni farmacologiche

Studi in vitro dimostrano che una parte significativa del farmaco ricevuto si lega alle proteine plasmatiche e può spostare altri farmaci (furosemide, warfarin, digossina) dalla loro associazione con le proteine. Tuttavia, non è chiaro se questo fenomeno abbia un significato clinico. Questo problema è molto significativo, dal momento che molti pazienti con malattia di Alzheimer assumono contemporaneamente diversi farmaci. Anche se il produttore dice che il legame con l'albumina donepezil non influiscono furosemide, warfarin o digossina, non è chiaro come la dopenezila azione nei pazienti con carenze nutrizionali o cachessia. Società di produzione anche i rapporti che dopenezil non ha alcun effetto significativo sulla farmacocinetica effetto del warfarin, teofillina, cimetidina, digossina, pur confermando questi dati di posizione non è previsto. A causa del blocco della butilcolinesterasi, è possibile l'azione della succinilcolina. Farmaci che inibiscono il CYP2D6 e CYP3A4, possono inibire il metabolismo di donepezil, che porta ad un aumento dei livelli sierici di entrambi i composti. Al contrario, gli induttori CYP2D6 o CYP3A4 possono aumentare l'eliminazione di donepezil.

Dosaggio e applicazione

Donepezil è disponibile in compresse contenenti 5 mg e 10 mg di dopenesil cloridrato. Si raccomanda di iniziare il trattamento con una dose di 5 mg una volta al giorno. Per minimizzare gli effetti collaterali che si verificano sullo sfondo della concentrazione massima del farmaco, di solito viene prescritto la sera, mentre la concentrazione massima nel plasma cade al momento del sonno. I risultati degli studi clinici non consentono di risolvere inequivocabilmente la domanda se sia opportuno aumentare la dose di donepezil da 5 a 10 mg al giorno. Sebbene non siano state osservate differenze statisticamente significative nell'efficacia di queste due dosi, è stata osservata una tendenza verso una maggiore efficienza della dose di 10 mg / die rispetto a una dose di 5 mg / die. Il paziente e il medico devono decidere congiuntamente se sia sensato aumentare la dose del farmaco a 10 mg / die. Il periodo di semieliminazione è di 70 ore, ma questo indicatore è stato determinato nei giovani e studi analoghi non sono stati effettuati negli anziani. Dal momento che le farmacocinetiche e farmacodinamiche cambiamenti negli anziani può portare a un aumento di eliminazione periodo del farmaco, i pazienti in questa fascia di età è preferibile utilizzare una dose di 5 mg / die. L'esperienza mostra che l'aumento della dose da 5 mg a 10 mg al giorno deve essere fatto non prima di 4-6 settimane, osservando attentamente gli effetti collaterali terapeutici e possibili.

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Galantamina

Inibitore reversibile competitivo dell'acetilcolinesterasi, che non influenza la butirrilcolinesterasi. Inoltre, grazie all'effetto allosterico, è in grado di aumentare la sensibilità dei recettori colinergici nicotinici. In studi multicentrici negli Stati Uniti e in Europa, è stato dimostrato che il farmaco a dosi di 16 mg / die e 24 mg / giorno migliora la scala di ADAS, riflettendo lo stato della parola, la memoria e le funzioni motorie. Gli effetti collaterali sono stati osservati nel 13% dei pazienti che assumevano 16 mg / die e nel 17% dei pazienti che assumevano 24 mg / die. Attualmente, l'uso del farmaco nella malattia di Alzheimer è approvato dalla FDA.

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Rivastigmina

Inibitore di carbammato "pseudo-invertibile" della colinesterasi con azione selettiva nella regione dell'ippocampo e nella corteccia cerebrale. In uno studio di 26 settimane, in doppio cieco, controllato con placebo, il farmaco era più efficace del placebo, avendo un effetto benefico sulla memoria e su altre funzioni cognitive, nonché sulle attività quotidiane del paziente. Dosi più elevate (6-12 mg / die) hanno avuto un effetto più significativo rispetto alle dosi più basse (1-4 mg). L'ultimo di uno degli studi sull'efficacia non differiva dal placebo. Il trattamento di solito inizia con una dose di 1,5 mg 2 volte al giorno, quindi può essere successivamente aumentato a 3 mg 2 volte al giorno, 4,5 mg 2 volte al giorno, 6 mg 2 volte al giorno, tenendo conto dell'effetto. L'intervallo tra gli aumenti delle dosi dovrebbe essere di almeno 2-4 settimane. Gli effetti collaterali (compresa la perdita di peso) sono osservati in circa la metà dei pazienti che assumono alte dosi del farmaco e nel 25% dei casi è necessario annullarlo.

Memantina è un derivato di amantadina, un antagonista del recettore NMDA non competitivo a bassa affinità e un modulatore di trasferimento glutammatergico. In doppio cieco, controllati con placebo hanno dimostrato che i pazienti di Alzheimer da moderata a grave demenza nei pazienti trattati con memantina è notata rallentare la progressione del difetto cognitivo, aumentare la motivazione, l'attività motoria, l'indipendenza delle famiglie dei pazienti e di ridurre l'onere per gli accompagnatori per loro. La dose iniziale di memantina è 5 mg / die, dopo una settimana è aumentata a 10 mg / die, dopo 2-3 settimane, con effetto insufficiente - fino a 20 mg / die. Nella dose successiva, se necessario, può essere aumentato a 30 mg / die.

Approcci farmacologici sperimentali al trattamento del morbo di Alzheimer

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Inibitori delle colinesterasi

La fisostigmina è un inibitore della colinesterasi reversibile di breve durata, che richiede una somministrazione frequente . Il suo uso è limitato a frequenti effetti colinergici periferici, come nausea e vomito. È stata sviluppata una forma a lungo effetto di fisostigmina per somministrazione orale, la cui efficacia è stata dimostrata negli studi clinici di Fase III, ma a causa dei frequenti effetti collaterali non è attualmente utilizzata.

L'eptastigmina è una forma di fisostigmina a lunga durata d'azione (epittiliphiostigmina), che ha avuto un effetto positivo nella malattia di Alzheimer, sebbene la curva dose-risposta avesse una forma a U rovesciata. A causa dei frequenti effetti collaterali dal tratto gastrointestinale, così come il rapporto del caso di agranulocitosi, il farmaco non è raccomandato per l'uso nella malattia di Alzheimer.

Metrionate è un inibitore irreversibile dell'acetilcolinesterasi, simile nella struttura chimica al gas tossico. Metrionate blocca l'acetilcolinesterasi in misura molto maggiore rispetto alla butilcolinesterasi. Attualmente, è usato per trattare la schistosomiasi. In vivo il farmaco viene convertito in dichlorvos - un inibitore a lunga durata d'azione di colinesterasi organica. Studi su animali da laboratorio e primi studi clinici hanno prodotto risultati promettenti, ma a causa della tossicità, il farmaco non è attualmente approvato per l'uso nella malattia di Alzheimer.

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Agonisti dei recettori muscarinici

Ad oggi sono stati identificati cinque tipi di recettori muscarinici (M1-M5), coinvolti nel controllo delle funzioni cognitive e posturali. Questi recettori sono coniugati con la proteina G e si trovano nel cervello e nel sistema nervoso autonomo. I recettori M1 sono più comuni in quelle parti del cervello che sono responsabili della memoria e dell'apprendimento e non sono influenzati nella progressione della malattia di Alzheimer. I recettori M4 sono di particolare interesse, poiché aumenta la loro densità nella corteccia cerebrale nella malattia di Alzheimer. Con la somministrazione sistemica, gli agonisti del recettore muscarinico non sono in grado di simulare la normale stimolazione del polso dei recettori, che è probabilmente la ragione della diminuzione della loro sensibilità (desensibilizzazione). Tuttavia, secondo alcune fonti, la stimolazione tonica dei recettori può essere importante nei processi di attenzione e veglia. Gli studi clinici sugli agonisti dei recettori muscarinici hanno dimostrato che possono avere un effetto positivo. È possibile che questi farmaci possano essere più utili in uno stadio avanzato della malattia, quando il numero di neuroni colinergici presinaptici è significativamente ridotto, o in combinazione con inibitori della colinesterasi.

Milameline. Recettori muscarinici ad agonisti parziali non specifici, che migliorano la funzione cognitiva sul modello di laboratorio. Il farmaco è ben tollerato dal morbo di Alzheimer sia sano che malato. Milameline Anche se la dose richiesta per la stimolazione dei sistemi colinergici centrali, dosi più basse di fornire l'attivazione del sistema colinergico periferico, quando si utilizzano i farmaci possibili effetti collaterali quali nausea, vomito, crampi addominali dolorosi. È attualmente in corso uno studio multicentrico sulla milamelin nella malattia di Alzheimer.

Xanomeline. Un agonista parziale dei recettori M1 e M4. Gli studi hanno mostrato una tollerabilità generalmente soddisfacente del farmaco, ma in un certo numero di casi, a causa degli effetti collaterali del tratto gastrointestinale e dell'ipotensione arteriosa, il farmaco ha dovuto essere annullato. Nello studio di fase III, è stato mostrato un certo effetto positivo di xanomelina sui sintomi "non cognitivi". È stato anche studiato il modulo per la somministrazione transdermica del preparato.

Nicotina

Anche i recettori colinergici nicotinici svolgono un ruolo importante nelle funzioni cognitive. Collegandosi ai recettori presinaptici, la nicotina facilita il rilascio di acetilcolina e altri neurotrasmettitori coinvolti nei processi di apprendimento e memoria. Sulla base di ciò, si può ipotizzare che gli agonisti dei recettori nicotinici possano essere efficaci nella malattia di Alzheimer.

Con l'aiuto di studi patomorfologici e neuroimaging funzionale in pazienti con malattia di Alzheimer, il numero di recettori nicotinici è diminuito. Con la nomina di pazienti con malattia di Alzheimer alla nicotina, riducono il numero di errori intrusivi. Nel trattamento della nicotina, è stato notato il suo effetto collaterale sullo stato affettivo. La nicotina può essere somministrata per via transdermica o endovenosa. Si può presumere che con il progredire della malattia, l'efficacia della nicotina diminuirà, parallelamente a una diminuzione del numero e della sensibilità dei recettori nicotinici.

Meccanismi di morte neuronale. Le prospettive per il trattamento della malattia di Alzheimer associato con lo sviluppo di farmaci che potrebbero influenzare i meccanismi di danno e morte neuronale.

Altri mezzi che influenzano

Come già accennato, il potenziamento della trasmissione glutammatergica può favorire lo sviluppo dell'apoptosi e della morte cellulare. Per questo motivo, con la malattia di Alzheimer, aniracetam e ampakines possono essere utili.

L'aniracetam è un derivato della pirrolidina che agisce sui recettori del glutammato metabotropici e AMPA-sensibili. La modulazione positiva di questi recettori può facilitare la trasmissione colinergica. Negli animali da laboratorio e nelle persone con compromissione cognitiva indotta sperimentalmente, l'aniracetam ha migliorato le prestazioni dei test. La capacità di aniracetam di influenzare positivamente la funzione cognitiva è anche mostrata in alcuni studi clinici, ma questi risultati non sono stati confermati da altri autori. Durante l'assunzione del farmaco sono stati rilevati confusione, affaticamento, ansia, ansia, insonnia e alcuni altri effetti collaterali, ma non è stato necessario interrompere il trattamento. Il farmaco non ha avuto effetti significativi sulla funzionalità epatica.

Ampakines. Identificato nel cervello in pazienti con malattia di Alzheimer, una diminuzione del numero di recettori AMPA del glugammato può portare a una violazione dell'omeostasi del calcio e danni ai neuroni. Le ampakine sono in grado di aumentare l'attività dei recettori AMPA e facilitare i processi di apprendimento e memoria migliorando il potenziamento a lungo termine. Gli studi clinici controllati con placebo di Phase II, condotti con la partecipazione di uomini adulti sani, hanno rivelato la capacità dei farmaci di migliorare la riproduzione immediata. Allo stato attuale, la sicurezza e l'efficacia di ampakin CX-516 continua ad essere studiata.

Mezzi che riducono lo stress ossidativo

L'ossidazione dei radicali liberi può causare danni ai neuroni nella BA e in altre malattie neurodegenerative. Inoltre, i radicali liberi possono mediare l'effetto tossico della beta-amiloide nella malattia di Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). Di conseguenza, i farmaci antiossidanti possono essere efficaci nell'asma.

Vitamina E e selegilina. La vitamina E e la selegilina hanno un effetto antiossidante. In due anni, in doppio cieco, controllato con placebo ha mostrato che nei pazienti con moderata a grave malattia di Alzheimer (secondo il Clinical Scala Dementia Rating - Clinical Dementia Rating Scale), vitamina E (2000 UI / die) e selegelin (10 mg / die) individualmente e in combinazione, separare alcuni eventi, la cui offensiva è servita come parametro per valutare l'efficacia: morte, collocamento in una struttura di cura, perdita di funzioni self-service. Ciò non aumentare l'effetto osservato con una combinazione selegelina e vitamina E. Nessuno dei farmaci o la loro combinazione non ha migliorato le funzioni cognitive come basale o indici di rispetto nei pazienti trattati con placebo.

Idebenone. L'Idebenone nella struttura chimica è vicino all'ubichinone, un prodotto intermedio della fosforilazione ossidativa. In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, l'idebenone in dosi fino a 360 mg / die ha avuto un effetto positivo nei pazienti con malattia di Alzheimer. Nei pazienti trattati con idebenone, dopo 6 e 12 mesi di trattamento, segnata da una valutazione più favorevole della scala ADAS (compresi sottoscala cognitiva ADAS-Cog), e un punteggio più alto sul Clinical Global Impression rispetto ai pazienti trattati con placebo. Al momento, negli Stati Uniti sono in corso studi clinici sulla fase III di Idibenone.

Estratti della pianta Il ginkgo biloba, possibilmente con azione antiossidante e anticolinesterasica, è stato ampiamente testato nella malattia di Alzheimer. Numerosi studi hanno dimostrato che possono avere un moderato effetto positivo su alcune funzioni cognitive, ma hanno relativamente poco effetto sulla condizione generale. Sono necessarie ulteriori ricerche sull'efficacia di questi farmaci. Bloccanti dei canali del calcio Poiché la violazione dell'omeostasi del calcio può essere uno dei meccanismi di danno e morte dei neuroni, studi clinici sui calcioantagonisti (calcio antagonisti) sono stati effettuati nella malattia di Alzheimer.

Nimodipine. Secondo alcuni studi, la nimodipina è in grado di migliorare i processi di apprendimento e memoria negli esseri umani e negli animali da laboratorio, sebbene questi risultati non siano stati confermati da altri autori. È possibile che esista una sensibilità selettiva dei neuroni a una certa dose di nimodipina, a seconda del livello ottimale di calcio nelle cellule. Pertanto, in uno studio nei pazienti con indici di Alzheimer memoria (ma non altre funzioni cognitive) migliorate sulla ricezione nimodipina in una dose relativamente bassa (90 mg / die), mentre una dose più alta (180 mg / d) Effetto del farmaco non è differiva dall'effetto placebo.

Fattore di crescita nervoso

Il fattore di crescita nervoso (NGF) è una sostanza necessaria per la sopravvivenza, la rigenerazione e il funzionamento dei neuroni colinergici. L'NGF viene trasportato dai neuroni in direzione retrograda e si lega ai recettori nella regione basale anteriore del cervello, nell'ippocampo e nella corteccia cerebrale. Questo porta ad un aumento della sintesi di acetilcolina aumentando la produzione di acetilcolina transferasi, un enzima che fornisce la sintesi di questo neurotrasmettitore. Le proprietà neuroprotettive di NGF sono state rivelate nei primati in un esperimento con danno neuronale. In uno degli studi clinici, in 3 pazienti, a cui è stata iniettata infusione endovenosa, si è verificato un aumento del flusso ematico cerebrale, un miglioramento della memoria verbale e un aumento della densità dei recettori nicotinici. Apparentemente, NGF regola lo stato dei recettori nicotinici ed è in grado di migliorare il metabolismo del glucosio nel cervello. Ma dal momento che non è in grado di penetrare la barriera emato-encefalica, la sua applicazione clinica è limitata. L'uso di sostanze che possono penetrare la barriera emato-encefalica e potenziare l'azione dell'NGF endogeno può essere efficace nell'Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative.

Estrogeni

Gli estrogeni possono prevenire la deposizione di amiloide nel cervello e contribuire alla sopravvivenza e alla crescita dei neuroni colinergici. In un piccolo studio controllato verso placebo, la somministrazione di 17-P-estradiolo per 5 settimane risulta in una migliore attenzione e memoria verbale. I dati epidemiologici confermano indirettamente che gli estrogeni possono ritardare l'insorgenza della malattia di Alzheimer. Quando studio prospettico di un folto gruppo di donne, il 12,5% dei quali hanno terapia sostitutiva con estrogeni dopo la menopausa, si rileva che le donne che assumono estrogeni, il morbo di Alzheimer sviluppato più tardi nella vita rispetto alle donne che non hanno preso ormoni. Il rischio relativo di sviluppare la malattia di Alzheimer nelle donne che non stavano assumendo estrogeni dopo la menopausa, è stato tre volte superiore nelle donne che assumono terapia sostitutiva estrogenica - anche dopo il controllo per l'etnia, l'istruzione e il genotipo ALOE. Un'ulteriore conferma degli effetti estrogeni positivo è stato ottenuto nelle indagini delle donne in pensione - ha osservato che le donne che assumono estrogeni, il rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer è stato inferiore a quello dei piaceri, che non hanno ricevuto la terapia ormonale sostitutiva. Il risultato positivo dipendeva dalla durata della somministrazione e dalla dose di estrogeni. Donne affette da morbo di Alzheimer, nei pazienti trattati con estrogeni assegnati riduzione della gravità di attività onda lenta nel EEG, aumento del flusso sanguigno cerebrale nella zona della corteccia motoria e parti basali della corteccia frontale dei dati SPECT. Nelle donne con malattia di Alzheimer, un aumento del punteggio MMSE (Mini-Mental State Examination) è stato notato 3 e 6 settimane dopo l'inizio della somministrazione di estrogeni. Tuttavia, due recenti studi in doppio cieco, controllati con placebo non hanno confermato la capacità degli estrogeni di rallentare la progressione della malattia di Alzheimer.

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Trattamento combinato

Poiché la patogenesi della malattia di Alzheimer sembra essere di natura multifattoriale, sembra logico utilizzare una combinazione di diversi farmaci per il suo trattamento. E 'possibile che in futuro nel trattamento della malattia di Alzheimer utilizzerà un approccio combinato (multimodale), simile a quello attualmente utilizzato nel trattamento di ipertensione, malattie cardiache, cancro e l'AIDS. Un'analisi retrospettiva dei risultati di un trial di tacrina della durata di 30 settimane ha mostrato che un miglioramento maggiore delle prestazioni funzionali e cognitive è stato notato in quelle donne che hanno assunto contemporaneamente estrogeni. Vi sono prove di un effetto positivo della combinazione di inibitori delle colinesterasi e memantina glutammatergica. Tuttavia, solo uno studio prospettico di combinazioni di inibitori della colinesterasi con estrogeni, memantina o altri farmaci stabilirà la loro efficacia e sarà raccomandato come terapia standard. La combinazione di due o più farmaci non sempre porta ad un effetto maggiore. Ad esempio, quando testato vitamina E e selegilina è stato dimostrato che ciascuna delle formulazioni era superiore al placebo su una serie di indicatori valutati "non cognitive", ma quando combinato questi farmaci effetto di amplificazione supplementare non è stata osservata. La terapia di combinazione della malattia di Alzheimer comporta non solo una combinazione di diversi farmaci, ma anche una terapia farmacologica combinazione con l'esposizione a fattori psicosociali, al fine di correggere i disturbi cognitivi e comportamentali che si verificano nella malattia di Alzheimer.

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