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Demenza nella malattia di Alzheimer - Cosa succede?
Ultima recensione: 07.07.2025

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Le alterazioni macroscopiche nella malattia di Alzheimer includono un'atrofia cerebrale diffusa con una riduzione del volume delle circonvoluzioni e un allargamento dei solchi. L'esame istopatologico dei pazienti con malattia di Alzheimer rivela placche senili, grovigli neurofibrillari e una diminuzione del numero di neuroni. Alterazioni simili sono possibili durante il normale invecchiamento cerebrale, ma la malattia di Alzheimer è caratterizzata dalla loro espressione quantitativa e dalla loro localizzazione, che hanno un significato diagnostico.
Sistemi colinergici
Nella malattia di Alzheimer, il funzionamento dei sistemi colinergici nel cervello è compromesso. È stata riscontrata una correlazione negativa tra l'attività post-mortem dell'acetilcolina transferasi (un enzima responsabile della sintesi di acetilcolina) e la gravità della demenza, determinata utilizzando apposite scale poco prima della morte. Nella malattia di Alzheimer è stata osservata la morte selettiva dei neuroni colinergici. Un effetto negativo dei farmaci anticolinergici sull'efficacia dei test di memoria è stato riscontrato sia negli animali da laboratorio che negli esseri umani. Allo stesso tempo, la somministrazione di farmaci che potenziano l'attività colinergica ha portato a un miglioramento delle prestazioni nei test negli animali da laboratorio e negli esseri umani con alterazioni strutturali del cervello o esposti a farmaci anticolinergici. Il ruolo dell'indebolimento dell'attività del sistema colinergico nella patogenesi della malattia di Alzheimer è confermato anche dai risultati positivi degli studi clinici sugli inibitori della colinesterasi, un enzima che assicura la degradazione metabolica dell'acetilcolina.
Sistemi adrenergici
Le alterazioni neurochimiche nella malattia di Alzheimer sono complesse. Le alterazioni dell'attività colinergica possono essere potenziate dalla disfunzione di altri sistemi neurotrasmettitoriali. La clonidina, essendo un agonista dei recettori alfa2-adrenergici presinaptici, può compromettere la funzione della corteccia frontale. Gli antagonisti dei recettori alfa2-adrenergici (ad esempio, l'idazoxan) aumentano il rilascio di noradrenalina bloccando i recettori presinaptici. Studi sugli animali hanno dimostrato che gli inibitori della colinesterasi migliorano la capacità di apprendimento e il blocco dei recettori alfa2-adrenergici presinaptici può potenziare questo effetto. Pertanto, è stato osservato un aumento della capacità di apprendimento in animali da laboratorio a cui è stata somministrata una dose sottosoglia di inibitori dell'acetilcolinesterasi in combinazione con antagonisti dei recettori alfa2-adrenergici. Sono attualmente in corso studi clinici su questa combinazione di farmaci.
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Meccanismi di morte neuronale
Aminoacidi eccitatori
Gli amminoacidi eccitatori (EAA) possono svolgere un ruolo importante nella patogenesi del morbo di Alzheimer. È stato dimostrato che l'apoptosi (morte cellulare programmata) può derivare da un'aumentata attività dei sistemi glutammatergici del cervello. Alte concentrazioni di glutammato e aspartato sono state rilevate nelle proiezioni dell'ippocampo, cortico-corticali e cortico-striatali. L'attivazione dei recettori del glutammato porta a un potenziamento a lungo termine, che potrebbe essere alla base della formazione di tracce mnestiche. L'iperstimolazione di questi recettori può causare un effetto neurotossico. Sono stati identificati tre tipi di recettori ionotropici degli EAA: NMDA, AMPA e icainato. I recettori NMDA, che svolgono un ruolo importante nei processi di memoria e apprendimento, possono essere stimolati dal glutammato e dall'aspartato, mentre l'NMDA stesso è un analogo chimico dell'acido glutammico. L'effetto della stimolazione del recettore NMDA da parte del glutammato è modulato allostericamente da siti recettoriali che interagiscono con poliammine e glicina. Il canale del calcio associato al recettore NMDA è bloccato dagli ioni magnesio in modo voltaggio-dipendente. Gli antagonisti del recettore NMDA, che agiscono solo dopo l'attivazione del recettore, presentano anch'essi un sito di legame all'interno del canale ionico. Le proprietà neuroprotettive degli antagonisti del recettore NMDA e AMPA sono state dimostrate in animali da laboratorio.
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Stress ossidativo
L'ossidazione con formazione di radicali liberi potrebbe essere responsabile, almeno in parte, del danno neuronale nella malattia di Alzheimer e in altre malattie neurodegenerative. Si suggerisce che l'effetto tossico del beta-amiloide nella malattia di Alzheimer sia mediato dai radicali liberi. Gli spazzini dei radicali liberi e altri farmaci che inibiscono il danno ossidativo ai neuroni (ad esempio, immunosoppressori che inibiscono la trascrizione di fattori coinvolti nel processo neurodegenerativo) potrebbero svolgere un ruolo nel trattamento della malattia di Alzheimer in futuro.
Calcio
Il calcio è un messaggero chimico che svolge un ruolo fondamentale nella funzione neuronale. Inoltre, il danno neuronale può essere causato dall'alterazione dell'omeostasi del calcio. Studi condotti sia su animali da laboratorio che su esseri umani hanno dimostrato che la nimodipina (ma non altri calcio-antagonisti) migliora la memoria e l'apprendimento.
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Infiammazione
Il coinvolgimento dei meccanismi infiammatori nella patogenesi della malattia di Alzheimer è dimostrato da dati epidemiologici, dall'individuazione di fattori infiammatori in aree di neurodegenerazione, nonché da dati ottenuti in vitro e su animali da laboratorio. Pertanto, è stato stabilito che la malattia di Alzheimer è meno comune nei pazienti che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) da lungo tempo, così come in quelli trattati per l'artrite reumatoide. Uno studio prospettico condotto a Baltimora (USA) ha rivelato un rischio inferiore di sviluppare la malattia di Alzheimer nei soggetti che assumono FANS da più di 2 anni rispetto a un gruppo di controllo di pari età, e più a lungo assumono FANS, minore è il rischio di malattia. Inoltre, in coppie di gemelli discordanti a rischio di malattia di Alzheimer, l'uso di FANS ha ridotto il rischio di sviluppare la malattia e ne ha ritardato la manifestazione.
Tra i marcatori del processo infiammatorio nelle aree di neurodegenerazione nella malattia di Alzheimer, vengono rilevate le interleuchine IL-1 e IL-6, la microglia attivata, Clq (un componente precoce della cascata del complemento) e i reagenti di fase acuta. Studi su colture tissutali in vitro e su animali da laboratorio confermano il concetto che i fattori infiammatori possono partecipare alla patogenesi dell'AD. Ad esempio, in un modello murino transgenico, è stato dimostrato che un aumento della produzione di IL-6 è associato allo sviluppo di neurodegenerazione e che la tossicità della β-amiloide è potenziata da Clq, che interagisce con essa e ne promuove l'aggregazione. In varie colture cellulari, l'IL-2 aumenta la produzione della proteina precursore dell'amiloide e potenzia l'effetto tossico della β-amiloide 1-42.
Metabolismo delle proteine amiloidi
Secondo l'ipotesi della cascata amiloide proposta da Selkoe, la formazione di amiloide è la fase iniziale nella patogenesi del morbo di Alzheimer. Placche neuritiche contenenti amiloide sono presenti nel morbo di Alzheimer nelle aree cerebrali coinvolte nei processi di memoria e la densità di queste placche è proporzionale alla gravità del deterioramento cognitivo. Inoltre, le mutazioni genetiche alla base del morbo di Alzheimer sono associate a un aumento della produzione e del deposito di amiloide. Inoltre, i pazienti con sindrome di Down che sviluppano il morbo di Alzheimer entro i 50 anni presentano depositi di amiloide nel cervello in età precoce, molto prima dello sviluppo di altre alterazioni patomorfologiche caratteristiche del morbo di Alzheimer. In vitro, la beta-amiloide danneggia i neuroni, attiva la microglia e i processi infiammatori, e il blocco della formazione di β-amiloide ne previene l'effetto tossico. Topi transgenici a cui è stato somministrato un gene umano mutante per la proteina precursore dell'amiloide sviluppano molte delle caratteristiche patologiche del morbo di Alzheimer. Da una prospettiva farmacologica, la fase iniziale della cascata amiloide rappresenta un potenziale bersaglio per l'intervento terapeutico nella malattia di Alzheimer.
Metabolismo della proteina tau
Gli ammassi neurofibrillari sono un altro marcatore istopatologico caratteristico della malattia di Alzheimer, ma sono presenti anche in numerose altre malattie neurodegenerative. Gli ammassi sono costituiti da filamenti appaiati che si formano a seguito dell'aggregazione patologica della proteina tau. Si trovano prevalentemente negli assoni. La fosforilazione patologica della proteina tau può compromettere la stabilità del sistema dei microtubuli e partecipare alla formazione degli ammassi. La proteina tau fosforilata è presente nell'ippocampo, nella corteccia parietale e frontale, ovvero in quelle aree colpite dalla malattia di Alzheimer. I farmaci che influenzano il metabolismo della proteina tau possono proteggere i neuroni dalla distruzione associata alla formazione degli ammassi.
Genetica e biologia molecolare
Alcuni casi di malattia di Alzheimer sono associati a mutazioni nei geni che codificano per la presenilina-1, la presenilina-2 e la proteina precursore dell'amiloide. Altri genotipi, come APOE-e4, sono associati a un aumentato rischio di sviluppare la malattia di Alzheimer. Esistono tre alleli del gene dell'apolipoproteina E (APOE), situato sul cromosoma 19: APOE-e2, APOE-e3 e APOE-e4. L'allele APOE-e4 è presente con maggiore frequenza negli anziani ricoverati in case di cura. In alcuni studi, la presenza dell'allele APOE-e4 tra i pazienti con malattia di Alzheimer a esordio tardivo è stata associata a un aumentato rischio di sviluppare la malattia, a un'età di morte più precoce e a un decorso più grave della malattia, ma questi dati non sono stati confermati da altri ricercatori.