Diagnosi del lupus eritematoso sistemico

La diagnosi di lupus eritematoso sistemico viene effettuata sulla base di una combinazione di segni clinici, strumentali, di laboratorio e morfologici presenti nel paziente, che richiedono un esame completo.

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Diagnostica di laboratorio del lupus eritematoso sistemico

Esame clinico del sangue. La fase attiva del lupus eritematoso sistemico è caratterizzata da un aumento della VES, dallo sviluppo di leucopenia con linfopenia e, meno frequentemente, da anemia emolitica con reazione di Coombs positiva. L'anemia ipocromica può essere conseguenza di un processo infiammatorio cronico e di intossicazione, emorragia occulta, ecc.

La trombocitopenia (solitamente moderata) viene solitamente diagnosticata nei pazienti con APS secondaria. In alcuni casi, si sviluppa una trombocitopenia autoimmune, causata dalla comparsa di anticorpi antipiastrine.

Analisi generale delle urine. Si rilevano proteinuria, ematuria, leucocituria e cilindruria di diversa gravità, correlate al tipo e all'attività della nefrite lupica.

Esame del sangue biochimico. Le alterazioni dei parametri biochimici non sono specifiche; il loro studio viene effettuato per valutare la funzionalità di vari organi e apparati. Un aumento del livello di proteina C-reattiva non è tipico del lupus eritematoso sistemico, ma si nota solitamente in caso di infezione secondaria.

Diagnosi immunologica del lupus eritematoso sistemico

Gli anticorpi antinucleari ( ANF ) sono un gruppo eterogeneo di anticorpi che reagiscono con vari componenti del nucleo. La sensibilità di questo test è molto significativa (95% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico), ma la specificità è bassa (viene spesso riscontrato in pazienti con altre malattie reumatiche e non reumatiche).

Gli anticorpi contro il DNA a doppio filamento sono presenti nel 20-70% dei pazienti con lupus eritematoso sistemico. Sono altamente specifici per il lupus eritematoso sistemico e il loro livello è solitamente correlato all'attività della malattia, soprattutto in presenza di nefrite lupica.

Gli anticorpi anti-istone sono più caratteristici della sindrome lupus-simile indotta da farmaci; nel lupus eritematoso sistemico sono associati allo sviluppo di artrite.

Gli anticorpi contro l'antigene Sm sono altamente specifici per il lupus eritematoso sistemico, ma vengono rilevati solo nel 20-30% dei pazienti.

I bassi titoli di AT per le piccole ribonucleoproteine nucleari registrati nel lupus eritematoso sistemico sono solitamente associati alla sindrome di Raynaud e alla leucopenia; i loro alti titoli si riscontrano nei pazienti con malattia mista del tessuto connettivo.

Gli anticorpi contro l'antigene SS-A/Ro e SS-B/La sono meno caratteristici del lupus eritematoso sistemico, associati a linfopenia, trombocitopenia, fotodermatite e fibrosi polmonare. Sono rilevati nel 60-80% dei pazienti con sindrome di Sjögren; questi antigeni sono anche caratteristici del lupus cutaneo subacuto e del lupus indotto da farmaci.

Gli anticorpi anti-cardiolipina (ACL), gli anticorpi anti-S2 glicoproteina 1 e anticoagulante lupico vengono rilevati in media nel 60% dei bambini con lupus eritematoso sistemico. Questi sono marcatori di APS secondaria.

Il fattore reumatoide (autoanticorpi di classe IgM che reagiscono con il frammento Fc dell'IgG) viene spesso osservato nei bambini affetti da lupus eritematoso sistemico che presentano una grave sindrome articolare.

Le cellule LE sono neutrofili polimorfonucleati (meno frequentemente eosinofili o basofili) con un nucleo cellulare fagocitato o singoli frammenti di esso, formati in presenza di anticorpi diretti contro il complesso DNA-istone. Queste cellule si trovano in media nel 70% dei bambini con lupus eritematoso sistemico.

Una diminuzione dell'attività emolitica totale del complemento (CH50) e dei suoi componenti (C3, C4) è solitamente correlata all'attività della nefrite lupica e in alcuni casi può essere una conseguenza di una carenza geneticamente determinata.

Metodi strumentali di diagnosi del lupus eritematoso

Sistema muscoloscheletrico: radiografia delle ossa e delle articolazioni, ecografia delle articolazioni e dei tessuti molli, risonanza magnetica (se indicata), densitometria.

Apparato respiratorio: radiografia del torace (almeno una volta all'anno), TC del torace (se indicato), ecocardiografia (per rilevare l'ipertensione polmonare).

Sistema cardiovascolare: ECG, ecocardiografia, monitoraggio ECG Holter (se indicato).

Tratto gastrointestinale: ecografia degli organi addominali, esofagogastroduodenoscopia, TC e RM (se indicata).

Sistema nervoso: se indicato - elettroencefalografia, TC, RM.

I criteri di classificazione dell'American Rheumatology Association sono quelli più ampiamente utilizzati per stabilire la diagnosi di lupus eritematoso sistemico.

Criteri dell'American Rheumatology Association per la diagnosi di lupus eritematoso sistemico (1997)

Criteri	Definizione
Eruzioni cutanee nella regione zigomatica	Eritema fisso, piano o rilevato, sulle arcate zigomatiche con tendenza ad estendersi alle pieghe naso-labiali
Eruzione cutanea discoide	Placche eritematose in rilievo con lesioni cheratosiche e tappi follicolari; le lesioni più vecchie possono presentare cicatrici atrofiche
Fotosensibilizzazione	Eruzioni cutanee come risultato di una reazione insolita all'esposizione al sole, basata sulla storia medica o sulle osservazioni
Ulcere orali	Ulcere nella bocca o nella zona nasofaringea, solitamente indolori, osservate da un medico
Artrite	Artrite non erosiva di 2 o più articolazioni periferiche caratterizzata da dolore, gonfiore o versamento
Sierosite	A) Pleurite (anamnesi di dolore pleurico, sfregamento pleurico all'auscultazione, versamento pleurico); B) pericardite (sfregamento pericardico, versamento pericardico, segni ECG)
Danni renali	A) Proteinuria persistente >0,5 g/die; B) cilindrouria (eritrociti, emoglobina, granulare, cilindri misti)
Disturbi neurologici	Convulsioni o psicosi non correlate a farmaci o disturbi metabolici dovuti a uremia, chetoacidosi, squilibrio elettrolitico
Disturbi ematologici	A) Anemia emolitica con reticolocitosi; B) leucopenia (<4x10 9 /l) con 2 o più determinazioni; B) linfopenia (<1,5x10 9 /l) in 2 o più studi; D) trombocitopenia (<100x10 9 /l) non associata all'assunzione di farmaci
Disturbi immunitari	A) Anticorpi al DNA nativo in titoli elevati; B) la presenza di anticorpi contro l'antigene Sm; B) la presenza di AFA: Titolo elevato di anticoagulante lupico (IgM o IgG); rilevazione di anticoagulante lupico con metodo standard; reazione di Wasserman falsamente positiva per almeno 6 mesi in assenza di sifilide, confermata dalla reazione di immobilizzazione del treponema pallido o nel test di assorbimento degli anticorpi antitreponemici fluorescenti
ANF (anticorpi antinucleari)	Aumento del titolo ANF in un test di immunofluorescenza o altro test simile, non associato all'assunzione di farmaci che possono causare lupus indotto da farmaci

Se il paziente presenta 4 o più segni in qualsiasi combinazione, la diagnosi è considerata affidabile; se sono presenti 3 segni, la diagnosi è considerata probabile.

La sensibilità di questi criteri è del 78-96% e la specificità è dell'89-96%.

Fasi di attività del lupus eritematoso sistemico

L'attività del lupus eritematoso sistemico viene determinata in base alla gravità delle condizioni del paziente, tenendo conto della totalità e del grado di gravità dei segni clinici e di laboratorio esistenti della malattia.

Esistono 3 gradi di attività del lupus eritematoso sistemico:

Ad alta attività (grado III), si osservano febbre alta, marcati cambiamenti negli organi interni (nefrite con sindrome nefrosica, endomiocardite, pericardite con versamento e/o pleurite essudativa), gravi danni al sistema nervoso centrale, alla pelle (dermatite), all'apparato muscolo-scheletrico (poliartrite acuta e/o polimiosite) e altri, accompagnati da marcati cambiamenti nei parametri di laboratorio, tra cui un aumento significativo della VES (più di 45 mm/h) e dei parametri immunologici (aumento dei titoli di ANF e di anticorpi contro il DNA, una diminuzione significativa dell'attività emolitica totale del complemento e dei suoi componenti C3, C4).

La crisi del lupus viene diagnosticata nei pazienti in condizioni critiche, caratterizzate dallo sviluppo di insufficienza funzionale di qualsiasi organo sullo sfondo di un'attività eccessivamente elevata del processo patologico.

Ad attività moderata (grado II)La febbre è solitamente subfebbrile, i segni di danno a vari organi sono moderatamente evidenti. I pazienti possono presentare poliartralgia o poliartrite, dermatite, moderata reazione delle sierose, nefrite senza sindrome nefrosica e disfunzione renale, miocardite, ecc. La VES aumenta di 25-45 mm/h, si osserva un aumento dei titoli di ANF, degli anticorpi anti-DNA e degli immunocomplessi circolanti.

A bassa attività (I grado)Le condizioni generali dei pazienti di solito non sono alterate, i parametri di laboratorio sono leggermente alterati e i segni di danni agli organi interni sono rilevabili solo tramite un esame strumentale complesso. Clinicamente, si notano lievi segni di sindromi cutanee e articolari.

La valutazione del grado di attività del processo patologico è di fondamentale importanza per determinare le strategie terapeutiche del paziente in ogni fase della malattia.

Lo stato di remissione viene determinato in assenza di segni clinici e di laboratorio di attività del processo nel paziente.

Per una valutazione più accurata delle condizioni del paziente durante l'osservazione dinamica, vengono utilizzati vari indici di punteggio.

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Valutazione dell'attività del lupus eritematoso sistemico secondo la scala ECLAM (European Consensus Lupus Activity Measurement)

1. Sintomi generali (uno qualsiasi dei seguenti x 0,5 punti)

Febbre	Temperatura mattutina superiore a 37,5 °C, non associata a infezione
Fatica	Sensazione soggettiva di aumentata stanchezza

2. Sintomi di danno articolare (uno qualsiasi dei seguenti x 0,5 punti)

Artrite	Artrite non erosiva che coinvolge 2 o più articolazioni periferiche (polso, articolazioni interfalangee distali o prossimali, articolazioni metacarpofalangee)
Artralgia	Dolore localizzato senza sintomi oggettivi di infiammazione di 2 o più articolazioni periferiche)

Per. Sintomi di lesioni attive della pelle e delle mucose

Eruzione eritematosa nella regione malare	Eritema fisso, piano o rilevato, nella regione malare con tendenza a diffondersi alla regione naso-labiale
Eruzione cutanea generalizzata	Un'eruzione cutanea maculopapulare non associata a farmaci. Può presentarsi in qualsiasi parte del corpo, indipendentemente dall'esposizione al sole.
Eruzione cutanea discoide	Placca rilevata eritematosa o depigmentata con squama cheratica aderente o tappo follicolare
Vasculite cutanea	Inclusi ulcere digitali, porpora, orticaria, eruzioni bollose
Ulcere orali	Ulcere nella bocca o nel rinofaringe, solitamente indolori, che possono essere rilevate da un medico

3b. Sviluppo di sintomi di danno alla pelle e alle mucose (x 1 punto se i segni sopra menzionati si ripresentano; +1 punto se si nota un aumento della gravità dei segni dopo l'ultima osservazione)
4. Miosite (x 2 punti se confermata da livelli elevati di CPK e/o EMG o esame istologico)
5. Pericardite (x 1 punto se confermata da ECG o EchoCG o ascoltando lo sfregamento pericardico durante l'auscultazione)
6. Segni di lesioni intestinali (uno qualsiasi dei seguenti x 2 punti)
vasculite intestinale	Segni evidenti di vasculite intestinale acuta
Peritonite asettica	Versamento addominale in assenza di infezione
7. Sintomi di disturbi polmonari (uno qualsiasi dei seguenti x 1 punto)
Pleurite	Adesiva o essudativa, confermata dall'auscultazione o dalla radiografia)
Polmonite	Opacità singole o multiple sulle radiografie che riflettono l'attività della malattia e non sono associate a infezione
Dispnea progressiva	-
8. Sintomi di disturbi psiconeurologici (uno qualsiasi dei seguenti x 2 punti)
Mal di testa/emicrania	Di recente insorgenza, persistente o recalcitrante, difficile da trattare con analgesici e facilmente trattabile con corticosteroidi
Epilessia	Crisi convulsive minori o maggiori e sindrome coreocinetica che non si sviluppano a causa di effetti avversi dei farmaci o disturbi metabolici
Colpo	-
Encefalopatia	Diminuzione della memoria, dell'orientamento, della percezione e delle capacità di calcolo
Psicosi	Se i farmaci non funzionano
9a. Sintomi di danno renale (uno qualsiasi dei seguenti x 0,5 punti)
Proteinuria	Proteinuria giornaliera >0,5 g/giorno
Sedimento urinario	Eritrocituria, cilindrouria
Ematuria	Macroscopico o microscopico
Livelli di creatinina aumentati o clearance della creatinina ridotta	"
9b. Sviluppo di sintomi di danno renale (x 2 punti se uno qualsiasi dei segni di danno renale sopra menzionati viene notato di nuovo o se si osserva un peggioramento rispetto all'ultima osservazione)
10. Segni di disturbi ematologici (uno qualsiasi dei seguenti x 1 punto)
Anemia non emolitica	Anemia ipocromica o normocromica Coombs-negativa senza reticolocitosi)
Anemia emolitica	Anemia emolitica Coombs-positiva con reticolocitosi
Leucopenia	<3500 o linfopenia <1500/µl
Trombocitopenia	<100.000 vmkl
11. VES	<25 mm/h in assenza di altre cause
12. Ipocomplementemia (una qualsiasi delle seguenti x 1 punto)
SZ	Diffusione radiale o nefelometria
CH50	Metodo emolitico standard
12b. Sviluppo di ipocomplementemia (x 1 punto con una diminuzione significativa del livello del complemento (C4) rispetto all'ultima osservazione

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Punteggio finale

Se miosite, sintomi di disturbi psiconeurologici e danno renale sono gli unici presenti tra i punti da 1 a 10, aggiungere 2 punti. Se il calcolo non restituisce un numero intero, arrotondare per difetto se il valore è inferiore a 6 e per eccesso se il valore è superiore a 6. Se il punteggio finale è superiore a 10, arrotondare per eccesso a 10.

Valutazione dell'attività del lupus eritematoso sistemico utilizzando la scala SLEDAI-2K

Punti	Account SLEDAI	Sintomi	Definizione
8	-	Crisi epilettica	Esordio recente. È necessario escludere cause metaboliche, infettive e farmacologiche.
8		Psicosi	Compromissione della capacità di svolgere normali attività a causa di marcati cambiamenti nella percezione della realtà, tra cui allucinazioni, pensiero irrequieto, capacità associative notevolmente ridotte, esaurimento dei processi di pensiero, marcata illogicità del pensiero, comportamento bizzarro, disorganizzato o catatonico. Dovrebbe essere distinta da condizioni simili causate da uremia o farmaci.
8		Sindromi cerebrali organiche	Compromissione del funzionamento mentale con disturbi dell'orientamento, della memoria o di altre capacità intellettive con esordio acuto e sintomi clinici variabili, tra cui annebbiamento della coscienza con ridotta capacità di concentrazione e incapacità di mantenere l'attenzione sull'ambiente circostante, più almeno due dei seguenti sintomi: percezione alterata, linguaggio incoerente, insonnia o sonnolenza diurna, riduzione o aumento dell'attività psicomotoria. Devono essere esclusi effetti metabolici, infettivi e farmacologici.
8		Disabilità visiva	Alterazioni retiniche (inclusi corpi cellulari, emorragie, essudati sierosi o emorragie nella coroide) o neurite ottica. Da distinguere dai disturbi causati da ipertensione, infezioni, effetti di farmaci.
8	-	Disfunzione dei nervi cranici	Neuropatia sensoriale o motoria di nuova insorgenza dei nervi cranici
8	-	Mal di testa	Mal di testa forte e persistente che non risponde agli analgesici narcotici
8	-	Disturbo circolatorio cerebrale	Un ictus cerebrale di recente insorgenza. Dovrebbe essere distinto dai disturbi che insorgono a seguito di aterosclerosi.
8		Vasculite	Ulcere, cancrena, noduli dolorosi sulle dita, infarti periungueali, emorragie o reperti bioptici o angiografici suggestivi di vasculite
4	-	Artrite	>2 articolazioni dolorose con segni di infiammazione (gonfiore o versamento)
4	~	Miosite	Dolore/debolezza muscolare prossimale associato a livelli elevati di CPK/aldolasi o risultati EMG o biopsia compatibili con miosite
4	-	Cilindruria	Cilindri granulari o di globuli rossi
4		Ematuria	>5 eritrociti nel campo visivo. L'ematuria causata da urolitiasi, infezioni e altre cause deve essere esclusa.
4	-	Proteinuria	>0,5 g/giorno
4	-	Leucocituria	>5 leucociti nel campo visivo. La possibilità di leucocituria dovuta a cause infettive deve essere esclusa.
2	-	Eruzioni cutanee	Eruzioni cutanee infiammatorie
2	-	Alopecia	Aumento della perdita di capelli focale o diffusa
2	-	Ulcere della mucosa	Ulcerazione della mucosa della bocca e del naso
2	-	Pleurite	Dolore toracico con sfregamento pleurico o versamento pleurico o versamento pleurico
2	-	Pericardite	Dolore pericardico con uno dei seguenti: sfregamento pericardico, conferma elettrocardiografica o ecografica
2	-	Basso complemento	Un calo del livello di CH50, C3 o C4 al di sotto del limite inferiore della norma (secondo il laboratorio di prova)
2	-	Livelli elevati di anti-DNA	>25% di legame Farr o superiore all'intervallo di riferimento del laboratorio di prova
1	-	Febbre	>38 C, si devono escludere cause infettive
1	-	Trombocitopenia	< 100x10 7 l, il fattore di esposizione al farmaco deve essere escluso
1	-	Leucopenia	<3x10 9 /l, l'esposizione al farmaco deve essere esclusa

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Punteggio totale SLEDAI

La colonna del punteggio SLEDAI viene inserita con punti se il sintomo è presente al momento dell'esame o si è manifestato nei 10 giorni precedenti l'esame. La scala SLEDAI-1K, a differenza della scala SLEDAT, tiene conto dell'attività persistente associata alla presenza di eruzioni cutanee, ulcere delle mucose, alopecia e proteinuria. La scala SLEDAI considera solo la recidiva o la comparsa primaria di segni quali eruzioni cutanee, alopecia, ulcere delle mucose e proteinuria, mentre la scala SLEDAI-2K considera qualsiasi variante di questi segni (nuova insorgenza, recidiva, attività persistente).

Diagnosi differenziale del lupus eritematoso

Nella maggior parte dei bambini (>80%), un quadro clinico polisindromico con segni di danno a vari organi e apparati si sviluppa solitamente entro poche settimane (meno spesso mesi) dall'insorgenza dei primi sintomi. Se un paziente è affetto da lupus "a farfalla", la diagnosi viene solitamente formulata precocemente, all'esordio della malattia. Le difficoltà nella diagnosi di lupus eritematoso sistemico sorgono in assenza delle caratteristiche eruzioni cutanee eritematose nel bambino. In questi casi, la diagnosi differenziale deve essere effettuata con malattie che presentano un quadro clinico polisindromico:

• forme reumatiche sistemiche di artrite reumatoide giovanile, dermatomiosite giovanile, febbre reumatica acuta, malattia di Henoch-Schonlein, sindrome da antifosfolipidi primaria, poliarterite nodosa, poliarterite microscopica, ecc.;
• malattie ematologiche: anemia emolitica, PTI;
• malattie linfoproliferative: linfogranulomatosi, linfoma;
• malattie infettive: borreliosi (malattia di Lyme), epatite B e C con manifestazioni extraepatiche, tubercolosi, sifilide, yersiniosi, infezione da HIV, ecc.;
• malattie infiammatorie intestinali: colite ulcerosa aspecifica con manifestazioni sistemiche, morbo di Crohn;
• malattie renali: glomerulonefrite, ecc.;
• endocardite infettiva;
• lupus indotto da farmaci e sindrome paraneoplastica simile al lupus.

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